乳幼児期の腸内細菌叢と環境は、発症の何年も前から若年性特発性関節炎と関連し、特に遺伝的に脆弱な子供において顕著である。

2023年6月18日 10:14

論文|93巻104654号2023年7月号
乳幼児期の腸内細菌叢と環境は、発症の何年も前から若年性特発性関節炎と関連し、特に遺伝的に脆弱な子供において顕著である。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00219-0/fulltext

エリック・キンドグレン
アンジェリカ・P・アーレンス（Angelica P. Ahrens
エリック・W・トリプレット
ジョニー・ルドヴィグソン

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オープンアクセス掲載日：2023年6月14日DOI:https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104654
概要
背景
若年性特発性関節炎（JIA）の病因は十分に解明されていません。本研究では、疾患リスクを評価するために、前向き出生コホートにおいて、遺伝的・環境的要因と乳児の腸内細菌叢を調査した。
方法
データは、All Babies in Southeast Sweden (ABIS) 人口ベースコホート（n = 17,055）から収集され、そのうち111人は後にJIAを発症した（ABISJIA）。10.4%について1歳時に便サンプルが採取された。疾患との関連を明らかにするため、交絡因子の調整の有無にかかわらず、16S rRNA遺伝子の配列が解析された。遺伝的および環境的リスクも評価された。
所見
ABISJIAでは、Acidaminococcales、Prevotella 9、Veillonella parvulaの存在量が高く、Coprococcus、Subdoligranulum、Phascolarctobacterium、Dialister spp、Bifidobacterium breve、Fusicatenibacter saccharivorans、Roseburia intestinalis、およびAckermansia muciniphilaは存在量が低値でした（q＜ 0.05）．Parabacteroides distasonisは、後にJIAに罹患する確率を大きく上昇させた（OR = 6.7; 1.81-24.84, p = 0.0045）。授乳期間が短く、抗生物質への曝露が増えると、特に遺伝的素因を持つ人において、用量依存的にリスクが増加した。
解釈
乳幼児期の微生物調節障害は、JIA発症の引き金となったり、加速させたりする可能性がある。環境リスク因子は、遺伝的素因のある子供により強い影響を与える。本研究は、多くの細菌分類がリスク因子と関連しており、このような幼少期のJIAにおける微生物調節不全を示唆した最初の研究である。これらの知見は、介入や早期スクリーニングの機会を提供し、JIAの病因に関する新たな知見を提供するものです。
資金提供
Barndiabetesfonden, Swedish Council for Working Life and Social Research, Swedish Research Council, Östgöta Brandstodsbolag, Medical Research Council of Southeast Sweden, JDRF-Wallenberg Foundation, Linköping.
キーワード
自己免疫
自己炎症性疾患
一般人口出生コホート
HLA
抗生物質
オリゴ関節炎
小児科
主要組織適合性複合体(MHC)
出生前
マイクロバイオーム
略語
JIA（Juvenile Idiopathic Arthritis）、CS（帝王切開）、JIA-nERA（非足炎関連関節炎）、SPA（脊椎関節炎）、ABIS（All Babies in Southeast Sweden）、HLA-DR（ヒト白血球抗原 -DR isotype）、 ABISJIA（2020年12月31日までにJIAと診断されたABIS研究の子ども）、ICD（国際疾病分類）、ASV（Amplicon sequencing variantsa）、OR（オッズ比）、PSM（Propensity score matching）、 PIME（Prevalence Interval for Microbiome Evaluation）、FC（Fold change）、PERMANOVA（Permutational multivariate analysis of variance）、log2FC（Logarithmic fold change）、NCA（Non-chronic arthritis）、FDR（Forse discovery rate）、 OOB（Out-of-bag）, BMI（Body mass index）, T1D（Type-1 diabetes）, RA（Rheumatoid arthritis）, ERA（Enthesitis-related arthritis）, TNFi（Tumor necrosis factor (TNF)-alpha inhibitor）, AS（Ankylosing spondylitis)
研究の背景
研究紹介
若年性特発性関節炎（JIA）は、衰弱性の自己免疫疾患である、
1
環境因子が大きく関与していると言われています。
2
帝王切開（CS）は、JIAを含む自己免疫機能障害と関連している。
3
母乳育児の期間が長いと予防効果があるようです。
4
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5
JIAのリスクは、感染症で調整した後でも、2歳以前の抗生物質への曝露によって用量依存的に増加する。
6
抗生物質による破壊が大きいほど、JIAのリスクが高くなることを示唆するエビデンスがある。
7
,
8
嫌気性菌を標的とする抗生物質では、その影響はより強く、微生物叢への影響がより長いためと考えられる。
7
食事もリスクを高める可能性がある。
9
これらの要因やその他の環境要因がマイクロバイオームに影響を与えます、
10
は、代謝と免疫のホメオスタシスに影響を与え、腸管粘膜の完全性を維持し、免疫系を訓練します。新生児の腸内細菌叢への短期的な影響であっても、免疫系の早期成熟により、長期的な影響を及ぼす可能性があります。
JIAの小児における腸粘膜の機能不全には、腸上皮バリアの漏出増加や粘膜免疫の変化の兆候、例えば、腸の炎症性病変、回腸リンパ節過形成、腸粘膜の異常部位におけるヒト白血球抗原（HLA）-DRアイソタイプ（HLA-DR）の発現があります。
11
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12
既存のすべての腸内細菌学的JIA研究において、便の採取が行われたことを考えると
13
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14
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15
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,
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18
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は、発症時または数年間の病気と治療の後、病気自体の影響と治療の影響を分けて考えることが問題です。
いくつかの横断研究で、JIA患児の腸内細菌叢に違いがあることが示されている。新規発症のJIA患児（平均年齢6.2歳）の研究では、JIAに特有のアクチノバクテリアとフソバクテリアの種とともに、ファーミキューテスのレベルが低く、バクテロイデーテスのレベルが高いことが示されている。
13
他の断面研究では、Ruminococcaceaeの増加が示されている、
15
バクテロイデス属、エンテロコッカス属、クレブシエラ属の増加が示されています、
14
プレボテラ属の減少
14
およびClostridiaceaeとPeptostreptococcaceaeが減少した。
15
また、非足関節炎関連関節炎（JIA-nERA）では、Ruminococcaceaeの増加、Faecalibacteriumの減少が観察された。
15
また、別の研究では、治療を受けていないERA患者においてFaecalibacterium prausnitziiが減少し、Bacteroides fragilisが増加し、ショットガン・メタゲノミクスによるブタン酸経路能力の減少が見られた。
18
罹病期間6ヶ月未満の治療歴のないJIA患者109名と地理的にマッチした健常児107名を対象とした研究では、JIA患者においてErysipelotrichaceaeとFaecalibacterium prausnitziiが増加しており、他の研究とは異なっていた。
17
これらの横断的な研究から、腸内細菌の違いが炎症反応の引き金となり、JIAの病態に関与している可能性があることが示唆されます。また、これらの腸内細菌の違いが免疫系の発達に影響を与える可能性もある。しかし、これらの研究はすべて発症後に行われたものであることに留意する必要があります。
診断に先立つ数年間の小児の腸内細菌叢に関する現存する研究はない。ここでは、新たな疑問が探求される。乳幼児期という早い時期に、将来的にJIAの疾患を発症する人において、腸内細菌叢は異なるのでしょうか？また、環境的および栄養的な危険因子の影響を、個別的および累積的に、そして小児を危険にさらすことが知られているHLAハプロタイプとの組み合わせで評価した。
研究方法
研究デザインおよび参加者
スウェーデン南東部で1997年10月1日から1999年10月1日に生まれたすべての子どもの親に、All Babies in Southeast Sweden（ABIS）への参加を要請した。主な目的は、免疫介在性疾患に関する環境因子と遺伝因子を調査することであった。招待された21,700家族のうち、17,055家族が同意した（78.6％）。栄養、感染症、薬物使用などのアンケートは、出生時および小児期の定期的な間隔で回答された。質問票の欠落は無作為に確認された。一部の解析は、14,482～16,489件の回答が得られた出生時のアンケートに基づいており、他の解析は、10,057～10,168件の回答が得られた小児1歳時のアンケートに基づいています。
診断は、公的および私的なケアプロバイダーからの外来診療における専門医の診察のリポジトリとして機能するSwedish National Patient Registerを使用して得られたものです。Swedish Pediatric Rheumatology Registryは、さらなる検証とJIAのサブクラス分類を行った。合計111名の小児が、2020年12月31日までに適格なJIAの診断（ABISJIA）を受け、少なくとも6ヶ月以上の間隔をおいて2回以上、JIAの国際疾病分類（ICD）コード（M08-09）によって定義されました（図1）。これらの基準は、JIAの誤診の可能性を減らすために設けられた。誤診のあった患者は除外された。JIAの診断は11.1±5.5歳で、最も早く診断されたのは2歳であった。コホート特性は表1にあり、Mann-Whitneyまたはχ2によるものである。コントロールの妊娠年齢は39.7±2.4週、JIA群は39.5±2.0週であった。
図1All Babies in Southeast Sweden（ABIS）研究サンプル。ABIS児のフィルタリングが描かれている。合計111人のABIS児は、後に若年性特発性関節炎（JIA）、ABISJIAと診断された。診断は、2020年12月31日までのスウェーデン全国患者登録から得た。その他の自己免疫疾患には、セリアック病、炎症性腸疾患、甲状腺機能低下症、1型糖尿病が含まれます。ICD＝国際疾病分類、NCA＝非慢性関節炎。
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表1研究対象者の基本的な特徴。
ABISコホートp
a
ABISとmicrobiomep
b
p
c
対照ABISJIAC対照ABISJIA子供の出生時のアンケート、n16,944111167112性別女性8082 (47.7%)73 (66.4%)<0.001802 (48%)8 (67%)0.1950.876 男性8862 (52. 3％）37（33.6％）869（52％）4（33％）妊娠年齢、週39.7（2.4）39.5（2.0）0.25339.7（1.8）39.8（1.1）0.8870.596出生体重、g3579 (560)3454 (605) 0. 0653587 (540)3537 (494)0.9310.572 出生長、cm51 (2)50 (3)0.03151 (2)50 (2)0.2430.108 診断時年齢、年11.1 (5.5)-13. 0 (5.3)0.180 家族歴/JIA/RAの遺伝性 RA150の母親 (1%)2 (2%)0.36615 (1%)1 (8%)0.014<0.001 RA63の父親 (0%)0 (0%)0. 5032 (0%)0 (0%)0.8990.189 JIA/RAを持つ兄弟姉妹46 (0%)0 (0%)0.5675 (0%)0 (0%)0.8410.989 RAを持つ2親等以内の家族1359 (9%)18 (17%)0.005140 (9%)1 (8%)0. 9580.297子供が生まれた時の母親の年齢（年）30 (5)28 (5)0.00830 (4)29 (5)0.1440.078 子供が生まれた時の父親の年齢（年）32 (5)31 (5)0. 06632 (5)31 (5)0.3440.108 出生地の両親スウェーデンで生まれた両親13605 (89%)103 (95%)0.0361369 (91%)11 (92%)0.9120.184 スウェーデン以外で生まれた両親 479 (3%)1 (1%)0.18830 (2%)1 (8%)0.6180.017 出生時の学歴母親小学校9年間 1316 (9%)6 (6%)0. 14779 (5%)0 (0%)0.1260.141 高校9089 (60%)72 (66%)0.311861 (57%)9 (75%)0.0910.872 大学4867 (32%)31 (28%)0.216578 (38%)3 (25%)0.5870. 677子どもの出生時の父親の学歴小学校9年2039 (14%)14 (13%)0.801161 (11%)2 (17%)0.8820.411 高校9310 (62%)77 (71%)0. 114928 (62%)9 (73%)0.1110.298 大学3697 (25%)18 (17%)0.089402 (27%)1 (8%)0.3510.436 生活状況（1歳）家8778 (57%)59 (55%)0. 761928 (61%)8 (67%)0.7880.757 アパート5989 (39%)42 (39%)0.812542 (36%)4 (33%)0.5920.892 その他508 (3%)6 (6%)0.07143 (3%)0 (0%)0. 3220.333 田舎で孤独2124 (14%)15 (14%)0.762206 (14%)2 (25%)0.2210.114 500人未満1336 (9%)15 (14%)0.546140 (9%)2 (13%)0. 6330.873 500-3000人3436 (23%)21 (19%)0.211320 (21%)2 (13%)0.3410.101 大きな町8119 (54%)57 (53%)0.673826 (55%)6 (50%)0. 6020.647 1年後のアンケート、n10,08777167112 1年後の体重、kg10.1 (1.2)9.9 (1.2)0.17310.1 (1.2)9.7 (0.7)0.2530. 274 1年後の身長、cm76 (3)75 (3)0.12376 (3)76 (3)0.5720.116 1年後の体格指数、kg/m217.4 (1.5)17.4 (1.6)0.65317.4 (1.5)17.0(1.0)0.3860.744
データは、n（％）、中央値（IQR）、または平均値（SD）。P値はMann-WhitneyのU-testまたはχ2によるもの。JIA = juvenile idiopathic arthritis（若年性特発性関節炎）。
a,b 症例と対照の間の比較。
c ABISコホート全体と便を採取したサブグループとの比較。
新しいタブで表を開く
ABISJIAの12例では、1歳時の便サンプルが入手できた（診断時期は13.8±4.6歳、すべての症例が3歳以降）。マイクロバイオームデータがある人とそれ以外のABISでは、妊娠年齢、出生体重、診断年齢、JIAの家族歴に差はなかった（表1）。
実施手順
ジェノタイピング
3623人の小児（ABISJIA、n = 37）に対してHLAタイピングが行われた。HLA-DRおよび-DQの遺伝子型は、ランタニド標識オリゴヌクレオチドプローブを用いた配列特異的ハイブリダイゼーションを用いて決定されました。
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マイクロバイオーム・プロファイリング
1772人の両親が、1年後の子供の便サンプルを提出した。サンプルは、WellBaby Clinicから提供された滅菌済みのヘラとチューブを使用して、子供のおむつから採取された。サンプルは採取後、乳児の自宅またはクリニックで急速に凍結され、その後、臨床実験研究センターに急速に送られ、-80℃で乾燥保存されました。
DNAは、E.Z.N.A. Stool Extraction Kitを用い、製造者のプロトコルに従って抽出した（Omega Biotech, Doraville, CA）。抽出中のバイアスの混入を防ぐため、サンプルはランダム化し、汚染を排除するためにブランクのネガティブコントロールを使用した。DNA は Nanodrop spectrophotometer (Thermo Scientific, Wilmington, DE) を用いて定量し、純度を評価した。16S rRNA遺伝子のV3-V4可変領域を標的とするサンプル固有のバーコード付きプライマー341Fおよび806Rを使用し、PCR増幅を実施した。最終的なライブラリーは定量され、等モル量にプールされた。フロリダ大学バイオテクノロジー研究学際センター（フロリダ州ゲインズビル、米国）において、2×300bpリーディングおよびV3ケミストリーを備えたMiSeq装置（Illumina Inc.、カリフォルニア州サンディエゴ、米国）で、細菌ゲノム全体に対して並行して、10の別々のランにわたって配列決定を実施した。
配列はQiime1においてマージおよびデマルチプレックスされました。
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join_paired_ends.py, split_libraries_fastq.py, split_sequence_file_on_sample_ids.py 関数を使用した。Amplicon sequencing variants (ASV)は、DADA2 R パッケージを使用して導出しました。
22
低品質のリードを除去し、配列を400ヌクレオチドにトリミングした後、DADA2 Rパッケージ22を使用して導出しました。各ランは別々に処理され、配列表はコンセンサス法によるキメラ除去およびSILVA 138.1による分類学的割り当てのためにマージされた。
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キメラはマージされたリードの0.7%を占めた。リード数が少ない（<10,000リード）サンプルを除去した後、環境分析用に1743サンプルが残り、合計107,959,956リードと13,197ユニークASVが得られた（全配列は補足表S1参照）。中央値57,844リード（最小値1059、最大値776,158）が観測され、サンプルあたりの平均値は61,939.2リードでした。JIA以外の自己免疫疾患を後に発症した子供のサンプルを除外したため、合計1683サンプルがアバンダンスの差異解析に含まれた。
環境的特徴の解析
分散均質性はLevene検定で検定した。ガウス分布から逸脱したデータにはノンパラメトリック検定を用いた。オッズ比（OR）の推定には、多重ロジスティック回帰を使用した。分析は、IBM SPSS Statistics, v28.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)を用いて実施した。本調査の解析ワークフロー（解析から環境特徴、マイクロバイオームコミュニティ、分類学的存在量まで）を図2として提供する。
図2All Babies in Southeast Sweden (ABIS) JIA調査の分析ワークフロー。ABISの全コホート（n = 16,437）において、後に若年性特発性関節炎（JIA）と診断されたABISの子ども111人の環境因子と遺伝因子を分析した。ABIS Microbiota-Cohort（n=1683、将来のJIAはn=12）およびマッチしたコントロールのサブセットと（n=36 vs. JIAはn=12）、傾向スコアマッチング（PSM）により選択したマイクロバイオームの特徴の解析。マイクロバイオーム解析は、差分存在量（負の二項分布に基づく差分遺伝子発現解析Rパッケージ、DESeq2、ログフォールド変化あり）、有病率（χ2）、およびコアマイクロバイオームコミュニティ（マイクロバイオーム評価のための有病率間隔Rパッケージ、PIME、ランダムフォレストと主成分分析あり）からなる。これらの分析により、最も有意に異なる存在量または有病率を示した上位の微生物を特定した後、ABIS微生物コホート全体（n = 1683）でSPSSのlog2 fold change（FC）分析を用いて、環境リスク因子との相関を評価しました。
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マイクロバイオームの特徴に関する解析
微生物の多様性に関する潜在的な交絡を評価するために、ASVをmicrobiome Rパッケージで組成変換した。
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距離は、phyloseqのBray-Curtis法を用いて決定し、vegan Rパッケージを用いてASVに対して1000回の並べ替えを行う並べ替え多変量分散分析（PERMANOVA）を実施しました、
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HLA、性別、地理に関するデータが欠落しているサンプル（N = 1387）を除外した。その後の交絡は、傾向スコアマッチングによって説明された。
存在量の差は、DESeq2 Rパッケージを用いた負の二項分布に基づく遺伝子発現の差分解析により検出された。
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この解析は、ABISJIA（n=12）および3つの別々の対照セットに対して行われた：n=1671、すべてJIAなし（将来的に別の自己免疫疾患の診断を受けた62人の乳児を除く）、n=21、一過性の非慢性関節炎（NCA）のエピソードを持つ子供、およびn=30対照のサブセット、微生物群の交絡のバランスをとるために選択した。対数倍変化（log2FC）および効果量の縮小の推定値は、正規化カウントに基づく独立したフィルタリングの後、偽発見率（FDR）を調整したDESeq2を用いて算出した。Waldテストは、外れ値の診断としてlog2FCとCook's distanceの標準誤差を推定した。
免疫介在性遺伝学および微生物組成の他の交絡因子を考慮するために、12人のJIA症例に対して、性別、地理、および17の異なるHLAハプロタイプの分布に基づいて、3：1の比率で対照のサブセットを選択した。このために、matchIt Rパッケージのロジスティック回帰による傾向スコア、最近傍マッチング（PSM）アルゴリズムを使用した。
27
このアプローチにより、因果関係推論のための共変量のバランスが達成された。PSMの前後における対照群と将来のJIA群とのコホート特性の比較は、補足表S2に記載されている。
PIME Rパッケージを用いて、マッチングされたコホート内のコミュニティ・アーキテクチャを調査した、
28
これは、指定された有病間隔でランダムフォレストを使用して細菌をフィルタリングするものである。有病率65%でOOBエラー率0.0417が観測され、2,105,070リードで27属を表現していた。主成分分析をRでフィルタリングされた分類群に適用し、将来の症例とマッチした対照の間のコア微生物コミュニティの分離の程度を区別した。
環境因子とマイクロバイオーム
続いて、環境特徴（抗生物質曝露、授乳期間、魚の消費、兄弟、出産形態）に対して、差分的に豊富な分類群を、SPSSのlog2FCを用いて検定し、ベンジャミン・ホッチバーグによるFDRを10％とし、標準誤差を（標準誤差／平均）＊log2eとして算出した。環境因子は、妊娠中および生後1年にわたる3回以上の抗生物質投与、独占的母乳育児4カ月未満または完全母乳育児8カ月未満、出生前または生後1年の週1回以上の魚の消費として二分した。
倫理
ABIS研究は、スウェーデンのリンショーピン大学健康科学部の研究倫理委員会から倫理的承認を得ている（Ref. 1997/96287 and 2003/03-092 and the Medical Faculty of Lund University, Sweden (Dnr 99227, Dnr 99321). ABISのすべての親は、慎重な口頭および書面による情報提供の後、インフォームドコンセントを提供した。マイクロバイオーム解析は、IRB201800903として割り当てられた免除研究としてフロリダ大学の施設審査委員会から承認を得た後、フロリダ大学で行われました。
資金提供者の役割
研究スポンサーは、データの収集、分析、解釈、および報告書の執筆や論文投稿の決定において、いかなる役割も果たさなかった。資金提供者は、原稿の執筆や出版への投稿の決定には関与していない。著者は、製薬会社またはその他の機関から本論文の執筆のために報酬を受け取っていない。著者は、本試験におけるデータへのアクセスを妨げられることはなく、出版に向けた投稿の責任を負うものである。
結果
環境および周産期因子
JIAリスクは、4ヶ月未満の母乳育児（オッズ比、OR = 3.2; CI 1.3-7.7, p = 0.011; 図3A）または8ヶ月未満の完全母乳育児（OR = 4.3; CI 2.0-9.3, p < 0.001; 図3B）で上昇した。排他的母乳育児期間は、対照群とJIAでそれぞれ4.5±1.9カ月と3.7±1.7カ月（中央値はいずれも4カ月）であった。総授乳期間は、対照群とJIAでそれぞれ7.1±2.3ヶ月と5.9±2.9ヶ月であった（中央値は8と6.5）。分娩形態はJIA群と対照群に差はなく、対照群の12％、ABISJIAの14％がCSによる分娩であった（OR = 1.1; CI 0.6-1.8, p = 0.866; 図3F）。しかし、サブグループ解析では、後に乏突起関節型JIAを発症した人の29％がCS出産であった（OR = 2.9; CI 1.3-6.3, p = 0.007）．長男であることは、JIAのオッズを2倍（OR = 2.1; CI 1.2-3.8, p = 0.013; 図3F）、乏突起関節炎のオッズを5倍（OR = 4.9; CI 1.3-19.1, p = 0.021 ）にした。生後1年目の魚の消費量は、JIA（OR = 1.7 (1.0-2.7), p = 0.032）と同様に乏突起関節性JIA（OR = 7.3; CI 2.1-25.1, p = 0.001; 図3D）と関連していたが、2〜3年目と5年目はそうではなかった。妊娠中の母親の魚の消費量は、子どもの乏関節炎と関連していた（OR = 2.0; CI 1.0-3.9, p = 0.042）。抗生物質への曝露（胎児期に母親が使用、または生後1年目に乳児が使用）は、JIAのオッズを増加させた（OR = 1.3; CI 1.1-1.5, p < 0.001, 図3C). 生後1年間で、対照群と将来JIAになる子どもは、それぞれ0.9±1.2コースと1.5±1.9コース（中央値は0と1コース）の抗生物質に曝露していた。特に最初の5年間の累積投与回数が多いほどリスクは高くなった（OR = 2.2; CI 1.4-3.5, p = 0.001）。
図3環境因子とJIA。OR = オッズ比。環境要因の複合的な影響 A）将来JIAと診断された乳児（n = 77）と対照（n = 10,057）において、1ヶ月から8ヶ月以上まで1ヶ月刻みで排他的母乳育児の有病率を示す。B）将来JIAと診断された乳児（n=77）と対照者（n=10,168）において、1ヶ月から8ヶ月以上まで1ヶ月刻みで完全母乳育児の有病率を示した。C）将来JIAと診断された乳児（n = 111）と対照群（n = 16,489）において、生後8年間にわたる抗生物質の累積コース別に、出生前および小児期に抗生物質にさらされたこと。D) 将来JIAと診断された乳児（n = 108）、将来乏しい関節炎と診断された乳児（n = 34）、および対照（n = 14,889）において、妊娠中の母親と1歳、2～3歳、5歳における子どもの魚消費量。E)環境要因の複合効果、ORを示す。F)帝王切開と第一子であることの有病率、将来JIAと診断された乳児（n = 111）、将来乏しい関節炎と診断された乳児（n = 34）、およびコントロール（n = 14,482）においてのもの。
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これらの早期生活因子の組み合わせがJIAのリスクを高めていた（図3E）。短期完全母乳育児（8ヶ月未満）と最初の1年間の魚の消費は、OR = 13.4 (4.6-39.1), p < 0.001 で、最大の効果を示した。
遺伝的寄与
HLA-DR1-DQ5は、ABISJIAの35.1%に存在し、対照群の22.3%と比較し（OR = 1.9; 1.0-3.7, p = 0.068）、ホモ接合体DR1-DQ5はABISJIAでより一般的で、8.1%と2.4%と比較し（OR = 3.6; 1.1-12.1, p = 0.035) 。この関連は、専ら母乳で育てられた期間が2ヶ月以下の人（n = 443）でより強く、コントロールの26％、ABISJIAの67％がDR1-DQ5を持っていた（OR = 6.1; 1.1-33.7, p = 0.038）．
DR8-DQ4はABISJIAでより一般的であり（18.9％対8.3％）、OR = 2.6 (1.1-5.9), p = 0.026, Oligoarthritisサブグループで過剰発現し、41.7％がこの対立遺伝子を持っていた（OR = 7.9; 2.5-24.9, p < 0.001). DR8-DQ4のホモ接合体は、コホート全体では非常にまれであった（0.4％）。ABISJIAと将来の漸増性関節炎の半数以上（51.4％と58.3％）がDR1-DQ5とDR8-DQ4を有しており、対照群の29.6％と比較して、JIAではOR = 2.5 (1.3-4.8), p = 0.005 、漸増性関節炎では OR = 3.3 (1.0-10.5), p = 0.041 でした。CSで出産した子どもたち（n = 384）全体では、DR8-DQ4はABISJIA（33％）で対照（7％）と比べて頻度が高く、OR = 7.1（1.2-40.4, p = 0.028）であった。
全体として、妊娠中または最初の1年間に3コース以上の抗生物質にさらされると、JIAを発症する確率が1.6増加した（OR = 1.1-2.4, p = 0.028）。DR3-DQ2の子どもは、DR15-DQ602の子ども（OR = 9.6; 1.9-50.2, p = 0.007）と同様に、3コース以上の抗生物質にさらされると、JIAのリスクがさらに上昇した（図4参照）。
図4遺伝子と環境の相互作用。環境リスク因子とHLA-DR遺伝子の異なる組み合わせに曝露された被験者における若年性特発性関節炎（JIA）発症のオッズ比を、環境因子に曝露されていない被験者と比較した。
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短期完全母乳育児（8ヶ月未満）では、JIAのオッズが3.7％増加し、DR1-DQ5（OR = 6.4; 1.2-35.3, p = 0.033）とDR5-DQ7（OR = 8.8; 1.0-73.3, p = 0.045) という二つの対立遺伝子によりさらにオッズが上昇しました。CSの投与はJIAのリスクを増加させませんでしたが（OR = 1.1; 0.6-2.0, p = 0.720）、CSと組み合わせたDR8-DQ4は増加しました（OR = 7.5; 1.7-33.1, p = 0.007）．サブグループのOligoarthritisでは、CSとの関連（OR = 2.9; 1.3-6.3, p = 0.007）が示され、DR8-DQ4がある場合に強くなった（OR = 27.8; 5.7-135.5, p < 0.001）．
ABISJIAにおけるマイクロバイオームの違い
マイクロバイオームの多様性
性別と地理は、Bray-Curtisの微生物多様性に寄与した（Supplemental Table S3）。3つのHLAハプロタイプ（DR13-DQ603、DR14-DQ5、DR4-DQ7）はほぼ有意だった（p's < 0.1）。1年後の体格指数（BMI）は、ASVレベル（n = 1314）では関連せず（PERMANOVA、p = 0.68）、2年後（n = 59、p = 0.23）、5年後（n = 65、p = 0.32）、8年後（n = 27、p = 0.30）のBMIとも関連がなかった。
対照群とABISJIAの分類学的ランクによる違い
ABISJIA（N=12）と対照群（N=1671）の間で、相対存在量に多くの違いが見られた（図5A-E；補足表S4）。Verrucomicrobiales、Monoglobales、Saccharimonadales、Clostridia UCG-014、Acidaminococcalesは対照群で多く、Coprococcus、Subdoligranulum、Fusicatenibacter、Phascolarctobacterium、Alistipes、Akkermansia、Monoglobus、Parasutterella、Tyzzerella、Enterobacter、Kristensenellaceae spp、Lachnospira、Oscillibacter、Roseburia、他は対照群で高かった。また、ABISJIAでは、Fusicatenibacter saccharivorans、Coprococcus comes、Blautia faecis、Lachnospira pectinoschiza、Adlercreutzia equoliaciens、Roseburia hominis、Blautia obeum、Bacteroides caccae、Bifidobacterium breve、Bacteroides ovatus、その他が減少しました。ABISJIAでは、ASV-239 Parabacteroides distasonis、ASV-77 Bacteroides sp.、ASV-539 Lachnoclostridium sp.、ASV-365 Bacteroides sp.の4つのASVがより豊富に存在した。
図5将来JIAになる乳児の微生物相の多寡。A-E）将来のJIA（N = 12）、ABISJIA、すべてのコントロール（N = 1671）に対する相対的存在量の比較。合計25門、32科、70属、100種、153ASVが比較された。全統計は補足表S4参照。F）非慢性関節炎コントロール（N = 21）に対して、ASVレベルで比較した。属や種を含む完全な統計については、Supplemental Table S5を参照のこと。Fold変化は、偽発見率補正を伴うDESeq2を用いて計算した。したがって、すべてのp値は、FDR補正後の調整済みp値を反映している。描かれた差次的多量菌は、正規化塩基平均数≧30であった。
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NCAコントロールとABISJIAの間の差異
相対的な存在量の違いは、ABISJIAとNCAコントロールの間でも観察された（Supplemental Table S5）。Fusicatenibacter、Subdoligranulum、Senegalimassilia、およびCoprococcusは、NCAコントロールでより高かった。正規化塩基平均数が30以上の7種は、ABISJIAで高かったParabacteroides distasonis（FC = -4.4, padj = 0.000026）とTuricibacter sanguinis（FC = -3.8, padj = 0.00024）と対照で高かったFusicatenibacter saccharivoransとRoseburia intestinalisを含み、異なる存在量であった。ASVレベルでは、正規化塩基平均数が30を超える21の分類群が異なる濃度を示した（図5F；Supplemental Table S5）。
マッチング後のマイクロバイオームの違い
Parabacteroides distasonisは、ABISJIAの75%に見られたが、マッチングされたコントロールの25%にしか見られなかった、χ2 = 9.6 (1, n = 48), p = 0.002, 将来の疾患のオッズが9.0増加した（1.99-40.69、p = 0.0043）．NCAコントロールの23.8%（n = 21）、全コントロールの30.9%（n = 1671）にしか存在しなかった。ABIS全体では、P. distasonisの存在は、後にJIAに罹患する確率の6.7倍と関連していた（1.81-24.84、p = 0.0045）．また、ABISJIAの1人を除く全員（91.7％）が未知のEnterococcus種を保有しており、マッチした対照者の58.3％と比較していました（p＝0.034）。
ABISJIAでは、FusicatenibacterとSubdoligranulumが少なかった（図6A）。注目すべきは、Prevotella 9がABISJIAの30%で観察され、マッチしたサブコホートのすべてのコントロールでは見られなかったことである（図6B）。対照群では、Sellimonas intestinalis、Roseburia intestinalis、Phascolarctobacterium faecium、Fusicatenibacter saccharivoransなどが多くみられました（図6C）。対照群では、ASV-38 Akkermansia muciniphila、ASV-94 Veillonella parvula、ASV-32 Faecalibacterium prausntzii、Subdoligranulum、Blautia、Bacteroides、Ruminococcus、Lachnoclostridiumのいくつかの菌株がより豊富だった（図6D）。群集の違いは、種（図6E）および属（図6F）レベルで観察され、有病率閾値55％および65％では、それぞれ有意な分離とOOB-エラー率2.08および4.17％を示した（図6F）。これらの分類に最も大きく寄与した種と属は、補足表S6に記載されている。
図6性別、地理、HLA遺伝を考慮した後の将来のJIAにおける差異のある豊富な細菌。A）グループ間のParabacteroides distasonisの有病率。将来のJIA、ABISJIA（N = 12）および選択されたコントロール（N = 36）の間の違いは、B）属、C）種、D）ASVのレベルで描かれています。合計186属、190種、149,512のASVが比較された。コントロールは、症例とコントロールの性別、地理、17のHLAハプロタイプのバランスが取れるように、傾向スコアマッチングを用いて選択した。Fold変化解析は、DESeq2で偽発見率補正を行い実施した。したがって、すべてのp値はFDR補正を反映している。有意な細菌は正規化塩基平均数>10であった。EおよびF）将来のJIAおよびマッチしたコントロールにわたる乳児マイクロバイオームのコミュニティアーキテクチャ。PIME Rパッケージを使用して生成した、55％有病率閾値で表される種と65％有病率閾値で表される属のそれぞれの主成分分析。種の55％有病率閾値では、袋小路外（OOBエラー）率分類は2.08％、65％閾値ではOOBエラーは4.17％だった（Supplemental Table S6）。
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環境因子と微生物叢
ABISJIAで多かった54の最も有意な分類群のうち12を除くすべてが、抗生物質への曝露が多いことと強く関連しており（図7）、対照群で多かった分類群は抗生物質がないことと関連していました。対照群に多い分類群のうち、Coprococcus、Bifidobacterium breve、Bifidobacterium bifidumは、授乳期間の長さと最も高い相関があった。ABISJIAでより多く存在するもののうち、Acidaminococcales、Prevotella 9、Bacteroides sp.（ASV-77）、Parabacteroides distasonis（ASV-239）は、より短い母乳育児と関連していた。Acidaminococcalesは、魚に触れる機会が多い乳児でより多く存在した。また、ABISJIAでもCS出産児と同様にVeillonella parvulaやMegasphaera micronuciformisなどの分類群に多く含まれていた。
図7将来のJIAと対照群で1歳時に最も多く生息している微生物の上位の環境との関連。すべての解析からの統計的有意性は、Benjamini-Hochberg法を用いて計算した10％の偽発見率で評価した。エラーバーは、log2 fold changeについて以下のように計算した標準誤差である： (std error/mean)∗log2e. 環境因子は、妊娠中および生後1年にわたる3回以上の抗生物質投与、独占的母乳育児4カ月未満または完全母乳育児8カ月未満、魚への曝露は、妊娠前または生後1年に週1回以上の摂取と定義し、以下のように二分した。分類群のlog2 fold-changeが正の場合は、将来の疾患またはリスクファクターとの正の関連を示す。
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考察
微生物の異常が小児期の早い時期にJIAの疾患リスクに影響を与えるという仮説がある。
29
本研究は、発症の何年も前の1歳の時点で、微生物の違いがすでに出現していることを示す、我々の知る限り初めての証拠を提供するものである。幼児期の環境因子は、特に遺伝的に影響を受けやすい子どもたちのリスクを高め、重要な分類群の多くと関連していた。
環境および周産期因子
JIAの有病率には性差があり、男性よりも女性の方がJIAを発症しやすい、
30
,
31
(または1.8 [95% ci 1.3-2.6]）である、
32
特に乏突起関節型および多関節型JIA、
33
,
34
であり、場合によっては発症年齢が早かったり、疾患活動性が高かったりします。
35
ABISでは、将来のJIA（n=111）の66.4％が女性であったのに対し、コントロール（n=16,944）の47.7％は女性であった、p<0.001。出生時の母親の年齢も、対照群（30±5歳）に比べ、将来のJIAでは低い（28±5歳）、p＝0.008。母親の年齢が子孫のJIAのリスクと関連するかどうかに関するエビデンスは、結論が出ていない。いくつかの研究で調査されていますが、結果はまちまちで、母体年齢の上昇がJIAのリスク上昇に関連するとするものもありました、
30
,
36
また、関連性がないとするものもある。
37
,
38
ABISにおいて出生体重はJIAリスクと関連しなかったが、これは他の研究と一致している。
32
,
38
対照群と将来JIAを発症する全児童との間にCSの差はなかったが、CSによる分娩者は乏突起関節型JIAを発症しやすかった（OR = 2.7; CI 1.3-6.0, p = 0.010）．メタアナリシスのプール推定値では、CSがリスクファクターであることが示唆されています。
38
が示唆されているが、関連性を認めなかったものもある。
32
マイクロバイオームと環境要因
ABISJIAの母乳育児期間は有意に短かった。ABISJIAに関連するほとんどの分類群では、Acidaminococcales、Prevotella 9、Parabacteroides distasonis、Bacteroidesに属するいくつかのASV、Veillonella parvula、Turicibacter sanguinis、Eggerthella lenta、P. distasonisが、授乳期間の短縮に有意な関連を示した。母乳にはIgAが分泌され、細菌のDNAを持つ単核球が含まれています。乳児の免疫システムはこれを利用して、外来のDNA断片を認識することを学び、将来の細菌攻撃に備えます。短鎖脂肪酸（SCFA）を産生し、腸の完全性を維持するビフィドバクテリウムのコロニー形成は、母乳育児によって促進され、既存のJIAの子供では減少する。
18
ここで、いくつかの菌株はABISJIAでは存在量が少なかった。人生の早い時期に抗生物質にさらされた子供では、JIAのリスクの増加が観察された。抗生物質は、短期間ではあるが、細菌の組成と機能の著しい減少を引き起こす。通常、微生物相は1〜2ヶ月で回復するが、生後早期に抗生物質に暴露されると、暴露後2年まで多様性の減少につながる可能性がある。
39
ABISJIAに関連するすべての分類群も、早期の抗生物質曝露と相関していました。Prevotella 9とAcidaminococcalesは、ABISJIA、抗生物質への曝露があった乳児、および兄弟がいる乳児で高かった。
遺伝的リスク
DR8-DQ4とABISJIAとの関連は、小関節炎で強かった。母乳育児とCSを回帰モデルに追加しても、その関連性は持続しなかった。これと同様に、DR1-DQ5とABISJIAとの関連は、母乳育児の期間が短い子供に限定すると強くなり、母乳育児の期間が長い子供に限定すると消失した。DR8-DQ4とABISJIA（および小関節炎）の関連は、CS分娩した人でのみ強く、経膣分娩した人では関連はなかった。DR3-DQ2およびDR15-DQ602単独ではABISJIAとの関連はなかったが、抗生物質への曝露との相互作用により、JIAのリスク増加が認められた。このことは、リスク遺伝子単体で病気のリスクが高まるわけではないことを示唆している。このような遺伝子と環境の相互作用は、私たちの知る限り、JIAにおいてこれまで研究されたことはありません。
初期の腸内細菌叢
ABISで観察された早期腸内細菌叢の特徴の多くは、すでにJIAを発症している小児の現存する微生物叢研究とよく対応しています。この分野の他の研究とは異なり、私たちの研究は前向きなものです。
微生物叢に関する我々の知見は、JIAに関連するディスバイオシスのマーカーが、13.0±5.3歳で診断される1歳という早い時期に生じる可能性があることを示した、我々の知る限り最初のものである（表1）。ABISでは、将来1型糖尿病（T1D）を発症した乳児のフシカテニバクター、ファスコラクトバクテリウム、ローズブリアの減少など、本調査と共通する生物群集の異常も確認されている
40
しかし、今回の調査における最も重要な細菌の違いの多くは、将来JIAを発症する乳児に特有のものであると思われる。JIAの小児におけるマイクロバイオームの違いを横断的に評価した現在までの7つの研究において、Faecalibacteriumの減少、RuminococcaceaeとBacteroidesの増加など、いくつかの生物が一貫して出現している。酪酸を合成する微生物の遺伝的可能性が低下していること、
18
は、腸管上皮細胞の重要な基質であり、制御性T細胞の分化を誘導する可能性があります、
41
,
42
は、JIA患者において、酪酸経路の糞便水表現の低下とともに証明されている。
43
Anaerostipes、Dialister、Lachnospira、Roseburiaの減少は、抗体、赤血球沈降速度（ESR）、臨床JIA疾患活動性スコアなどのリウマチの臨床指標と相関があります。
44
ABISJIAで減少した5属のうち、Dialister、Lachnospira、Roseburiaの3属と、Anaerostipesに属するASVが減少しました。有病率もABISJIAでは低くなっていた： Dialister（ABISJIAでは30%、対照では64%）、Lachnospira（30%、63%）、Roseburia（40%、66%、Roseburia hominisはABISJIAでは0%、対照では25%）です。これらの属はSCFAを産生します。
45
Qian et al.の横断研究結果と一致していることは、地理的・文化的な違い（中国とスウェーデン）を考慮すると、特に興味深いことである。
44
ABISJIAでは、既存のJIAの小児と同様、Lachnoclostridiumはあまり多くなかった。
29
,
46
Blautia faecisは、ABISJIAでは全く見られなかったが、対照群では半数に見られた；Blautiaの発生率の低下は、以前から断面的に指摘されていた。
17
ABISJIAでは、重要な酪酸産生物質であり、咬合炎関連関節炎（ERA）およびJIA患者において存在量が少ないことが示されているSubdoligranulumを欠く傾向が強かった。
15
,
17
最近、関節リウマチ（RA）のリスクを持つ個体から分離されたSubdoligranulumの特定の菌株が、無菌マウスに定着し、補体の活性化とIgG自己抗体を刺激することにより、初期のRAと同様の関節腫脹を生じることが示された。しかし、Subdoligranulumの1つの単離株（単離株7、単離株1ではない）のみが関与していた。
47
観察研究では、RA患者において、フシカテニバクターやサブドリグラニュームのような抗炎症性酪酸産生菌が減少し、炎症性菌が増加することが、92件の研究（11，998件）のメタアナリシスにより示された。
48
腫瘍壊死因子（TNF）α阻害剤（TNFi）治療患者の腸内細菌叢は、Subdoligranulum、Lachnospiraceae ND3007、Anaerostipesなどの酪酸産生菌の存在度が高いという特徴があり、TNFiの治療効果における酪酸の有益な役割を示す可能性があります。
49
微生物由来の酪酸は、全身リンパ組織における自己抗体産生を抑制し、疾患の重症度と負の相関を持つ濾胞性制御性T細胞を増強することにより自己免疫性関節炎の発症を抑制し、腸管透過性と大腸上皮の健康状態を改善する。
50
また、酪酸産生物質として知られる胆嚢下腺は、いくつかの研究で抑うつ症状と負の相関があるとされています。
51
また、オメガ3が豊富な食事は、Anaerostipes、Coprococcus、Roseburiaなどの他の酪酸生産者とともに、Subdoligranulumを著しく増加させることが示されている。
52
ここで、AnaerostipesとRoseburiaは、ABISJIAでも低くなっていました。オメガ3脂肪酸はまた、JIAの小児において、活動関節数、腫脹関節、TNF-α、インタールーキン-1（IL-1）、疾患活動性を改善し、炎症反応と臨床症状を軽減することが示されている。
53
アラキドン酸（AA）とドコサヘキサエン酸（DHA）は、JIAの活動期において低レベルであり、総n-3多価不飽和脂肪酸（PUFA）はJIAで低く、炎症と負の相関があることが報告されている。
54
RA、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、変形性関節症におけるオメガ3脂肪酸の効果について、多くの臨床試験でいくつかのメカニズムが示唆されている。RAを対象とした20の臨床試験のうち16で、疾患の臨床的アウトカムに有意な改善がみられた。
55
ここでは、マッチした対照群と比較して、後にJIAを発症した乳児にプレボテラ9の有病率の増加が見られた（ABISJIAでは30％、すべてのマッチした対照群では存在しない）。この所見は、プレボテラ属菌の減少が観察されたERA患者の横断的な研究とは対照的である。
14
しかし、初期のRAではPrevotella copriが過剰に存在し、腸管バリアの完全性の喪失（おそらくコリンセラのような細菌の増加によって引き起こされる）が、炎症反応の原因である可能性がある。
56
Prevotella 7とPrevotella 9は、P. copriと同一性が認められ、RAの多遺伝子リスクスコアおよび遺伝的リスクと関連している。
57
さらに、粘膜免疫の活性化や腸管バリアでのアンバランスがRA発症に関連している。
58
Prevotella copriは、未治療の新規発症のRAに強く関与している、
59
,
60
これらの患者のサブグループでは、この細菌に対する免疫反応性が確認されている。
61
RAに対する潜在的な治療法は、これらの基礎的な要因に対処するために、腸管バリアの完全性をターゲットにする可能性があります。
58
本研究は、Prevotella copriが炎症性疾患およびJIAの病態を促進する役割を果たす可能性をさらに立証するものである。
60
腸管バリアの機能不全は、JIAと前臨床RAの両方で報告されている。これは、関節への自己反応性細胞の移動、マクロファージの活性化、サイトカインの産生を促進する可能性がある、
62
腸管透過性の亢進を含む
12
および細菌産物に対する循環反応性
63
を含む、腸管透過性の増加12や細菌産物に対する循環反応性63が、JIAの小児に見られる。ここで、腸のホメオスタシス、上皮の発達、腸のバリア機能に多くのポジティブな影響を与えることが示されている細菌であるA muciniphilaを紹介します、
64
は、将来的にJIAを発症する乳児において、有意に減少していた。実際にA. muciniphilaと関節炎の正の相関を示唆した研究もあるが、その結果は統計的有意性の閾値には達していない。
16
,
65
Akkermansia muciniphilaは、短鎖脂肪酸レベルを増加させ、炎症性サイトカインを抑制し、興味深いことに、放射線やRAやJIAの治療の特徴的な薬剤であるメトトレキサートによる腸のダメージを軽減することが示されている。
64
この研究では、A. muciniphilaの1つの株が、上皮の再生を促進することまで示された。
また、Akkermansia muciniphilaは、炎症反応を引き起こすことなく、高脂肪食誘発性の内毒素血症の軽減、腸細胞単層の完全性の強化、病原体との競合、粘膜損傷の修復を行うことが示されている。
66
前臨床RAでは、粘液層と杯細胞の機能を強化することにより、オートファジーを改善する可能性があります。Akkermansia muciniphilaは、杯細胞の増加、ムチン2（MUC2）のアップレギュレーション、Wnt/β-カテニン経路による修復促進により、ヒナのSalmonella pullorumによる粘膜損傷を軽減し、それによって結腸長、陰窩深度、上皮増殖のきっかけを与えることが示されています。
67
また、A. muciniphilaの生菌処理により、高脂肪食による代謝障害が回復し、炎症や腸内ペプチドの分泌を制御するエンドカンナビノイドレベルが上昇することが判明しています。
68
プロバイオティクス、イヌリンや多糖類などのプレバイオティクス、低炭水化物、ケトジェニックダイエットは、A. muciniphilaを調節します、
69
セリアック病は、グルテンに関連した免疫介在性疾患であり、JIAの重症度上昇と関連していることから、このことは興味深い。
70
最も注目すべきASVは、これまでの横断研究でよく見られたBacteroidesのメンバーであった、
13
,
14
,
16
,
18
Bacteroides fragilis、Enterococcus spp.を含む。
14
,
17
本疾患の小児では、Fusobacteriaの増加が認められている、
13
と同様に、1年後のABISJIAでも見られた。ABISでは、1年後の便中のParabacteroides distasonisは、後にJIAに罹患する確率の6.7倍と関連していた（傾向マッチング後は9.0倍の確率）。P. distasonisの発酵により、回腸運動を低下させ、腸疾患の発症に寄与することが示されているメタンが生成される可能性があると推測される。
71
P. distasonisはクローン病で再発し、強直性脊椎炎（AS）では上昇する。In vitroでは、この細菌はPrevotella copriとともにIFN-γ産生細胞を増加させ、おそらく自己免疫の引き金となる。マウスモデルでは、P. distasonisが炎症性で、病原性毒素を活性化し、カタラーゼ産生を介して活性酸素に寄与する可能性が示唆されている。
患者サンプルが少ないことは、この研究の弱点である。しかし、これは、この一般集団研究の性質、すなわち、比較的まれな疾患の出生コホートであることから予想されたことであり、本研究グループのJIAの有病率は、一般集団の有病率とよく一致している。そのため、JIAの完全なサブグループ解析は達成できなかった。脱落者がいたが、これは遺伝やその後の診断と関連しなかった。ABISの全コホートと便を採取したコホートとの間に差は認められなかった。したがって、今回の結果は、偏った脱落（便を提供する意思の有無やフォローアップの喪失など）の結果であるとは考えにくいと思われる。
JIAに関するこれまでのマイクロバイオーム研究はすべて横断的なもので、子供がすでにJIAを発症し、臨床症状が現れた後にマイクロバイオータを取得するものです。症例対照研究では、参加者の転帰が観察された曝露の想起に影響する可能性があります。
72
ABIS研究の特徴は、マイクロバイオームのサンプリングがJIAの診断の平均12年前に行われたことで、想起バイアスが軽減されていることです。さらに、ここABISでは、乳児期の腸内細菌叢と将来のJIA診断との間の関連性が前向きに特定されたため、因果関係がある可能性がより高くなりました。
結論として、本調査は、JIAリスクに関する早期のマイクロバイオームマーカーが疾患発症前に存在することを実証し、さらに、それが1歳という早い時期に活用できることを示す初めての調査である。リスク因子は遺伝と環境の相互作用によって媒介される可能性があり、私たちの研究は、遺伝的に脆弱な個人において特に累積リスクが増加することを示しています。疾病予防のため、これらの細菌の機能、および時間経過に伴うJIAの病因への貢献について、メカニズム的な研究を行うことが望まれる。
貢献者
EKとAAは、正式な解析、視覚化の準備、原稿執筆を行った。EKとAAは同等に貢献した。便サンプルの処理とマイクロバイオームデータの作成は、EWTの研究室で行われた。JLはABIS研究を創設し、現在も主導しており、プロジェクト管理を担当した。JLは、すべてのデータと生物学的サンプルを収集し、資金獲得を含め、この研究を開始した。AAが本原稿のためにマイクロバイオームデータをキュレーションした。EKとAAは、本原稿で報告されている基礎データに直接アクセスし、検証を行った。EWTとJLは本調査を監督した。すべての著者は、概念化および方法論に関与した。すべての著者が本原稿を批判的に検討し、改訂し、承認した。
データ共有の声明
本研究で使用されたデータは、ABISディレクター（Johnny Ludvigsson）の合理的な要求により入手可能である。
利害関係の宣言
我々は、競合する利害関係を宣言しない。
謝辞
ABIS研究に参加したすべての子供とその両親、およびアンケートと生物学的サンプルを収集した担当者に感謝する。ABISは、Barndiabetesfonden（Swedish Child Diabetes Foundation）、Swedish Council for Working Life and Social Research, Grant/Award Numbers.から支援を受けている： FAS2004-1775, FAS2004-1775; Swedish Research Council, Grant/Award Numbers： K2005-72X-11242-11A and K2008-69X-20826-01-4, K2008-69X-20826-01-4; Östgöta Brandstodsbolag; Medical Research Council of Southeast Sweden (FORSS); JDRF Wallenberg Foundation, Grant/Award Number： K 98-99D-12813-01A; Region ÖstergötlandおよびLinköping University, SwedenからのALFおよびLfoU助成金; Joanna Cocozza Foundation; Skaraborg Hospitalの研究基金、ならびにSkaaborg Research and Development CouncilおよびSkaaborg Institute for Research and Development.
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症例対照研究におけるアウトカムの誤分類：感度分析のための方法。
スタット・メソッズ・メッド・レズ 2016; 25: 2377-2393
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出版履歴
掲載されました： 2023年6月14日
受理された： 2023年5月31日
改訂版受理 2023年5月13日
受理された： 2023年1月18日
識別情報
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104654
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© 2023 The Author(s). 発行：エルゼビアB.V.
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図版
図1All Babies in Southeast Sweden (ABIS)研究サンプル。ABISの子供たちのフィルタリングが描かれている。合計111人のABIS児が、後に若年性特発性関節炎（JIA）、ABISJIAと診断された。診断は、2020年12月31日までのスウェーデン全国患者登録から得た。その他の自己免疫疾患には、セリアック病、炎症性腸疾患、甲状腺機能低下症、1型糖尿病が含まれます。ICD = 国際疾病分類、NCA = 非慢性関節炎。
図2All Babies in Southeast Sweden (ABIS) JIA調査の分析ワークフロー。ABISの全コホート（n = 16,437）において、後に若年性特発性関節炎（JIA）と診断されたABISの子ども111人の環境要因および遺伝要因の解析（Mann-Whitneyおよびχ2による単一要因、および多重ロジスティック回帰による累積環境・遺伝リスク計算を含む）。ABIS Microbiota-Cohort（n=1683、将来のJIAはn=12）およびマッチしたコントロールのサブセットと（n=36 vs. JIAはn=12）、傾向スコアマッチング（PSM）により選択したマイクロバイオームの特徴の解析。マイクロバイオーム解析は、差分存在量（負の二項分布に基づく差分遺伝子発現解析Rパッケージ、DESeq2、ログフォールド変化あり）、有病率（χ2）、およびコアマイクロバイオームコミュニティ（マイクロバイオーム評価のための有病率間隔Rパッケージ、PIME、ランダムフォレストと主成分分析あり）からなる。これらの解析により、最も有意差のある存在量または有病率の上位の微生物を特定した後、ABIS微生物コホート全体（n = 1683）を対象にSPSSのlog2 fold change（FC）分析を用いて、環境リスク因子との相関を評価しました。
図3環境因子とJIA。OR = オッズ比。環境要因の複合効果。A）将来JIAと診断された乳児（n = 77）と対照（n = 10,057）において、1ヶ月から8ヶ月以上まで1ヶ月刻みで排他的母乳育児の有病率を示す。B）将来JIAと診断された乳児（n=77）と対照者（n=10,168）において、1ヶ月から8ヶ月以上まで1ヶ月刻みで完全母乳育児の有病率を示した。C）将来JIAと診断された乳児（n = 111）と対照群（n = 16,489）において、生後8年間にわたる抗生物質の累積コース別に、出生前および小児期に抗生物質にさらされたこと。D) 将来JIAと診断された乳児（n = 108）、将来乏しい関節炎と診断された乳児（n = 34）、および対照（n = 14,889）において、妊娠中の母親と1歳、2～3歳、5歳における子どもの魚消費量。E)環境要因の複合効果、ORを示す。F）将来JIAと診断された乳児（n = 111）、将来乏しい関節炎と診断された乳児（n = 34）、および対照（n = 14,482）における帝王切開と第一子であることの有病率(f)。
図4遺伝子と環境の相互作用。環境リスク因子とHLA-DR遺伝子の異なる組み合わせに曝露された被験者の若年性特発性関節炎（JIA）発症のオッズ比を、環境因子に曝露されていない被験者と比較して示した。
図5将来JIAを発症する乳児の微生物相の異質な豊富さ A-E）将来のJIA（N = 12）、ABISJIA、すべてのコントロール（N = 1671）に対する相対的存在量の比較。合計25門、32科、70属、100種、153ASVが比較された。全統計は補足表S4参照。F）非慢性関節炎コントロール（N = 21）に対して、ASVレベルで比較した。属や種を含む完全な統計については、Supplemental Table S5を参照のこと。Fold変化は、偽発見率補正を伴うDESeq2を用いて計算した。したがって、すべてのp値は、FDR補正後の調整済みp値を反映している。描かれている差次的多量菌は、正規化塩基平均数≧30であった。
図6性別、地理、HLA遺伝を考慮した後の将来のJIAにおける差次的な豊富な細菌。A) Parabacteroides distasonisの群間有病率。将来のJIA、ABISJIA（N = 12）および選択されたコントロール（N = 36）の間の違いは、B）属、C）種、D）ASVレベルで描かれる。合計186属、190種、149,512のASVが比較された。コントロールは、症例とコントロールの性別、地理、17のHLAハプロタイプのバランスが取れるように、傾向スコアマッチングを用いて選択した。Fold変化解析は、DESeq2で偽発見率補正を行い実施した。したがって、すべてのp値はFDR補正を反映している。有意な細菌は正規化塩基平均数>10であった。EおよびF）将来のJIAおよびマッチしたコントロールにわたる乳児マイクロバイオームのコミュニティアーキテクチャ。PIME Rパッケージを使用して生成した、55％有病率閾値で表される種と65％有病率閾値で表される属のそれぞれの主成分分析。55%の有病率閾値の種では、袋小路外（OOBエラー）率分類は2.08%、65%の閾値ではOOBエラーは4.17%だった（Supplemental Table S6）。
図7将来のJIAと1歳時のコントロールで最も差分量の多い上位微生物の環境との関連性。すべての解析からの統計的有意性は、Benjamini-Hochberg法を用いて計算した10％の偽発見率で評価した。エラーバーは、log2 fold changeについて以下のように計算した標準誤差である： (std error/mean)∗log2e. 環境因子は、妊娠中および生後1年にわたる3回以上の抗生物質投与、独占的母乳育児4カ月未満または完全母乳育児8カ月未満、魚への曝露は、妊娠前または生後1年に週1回以上の摂取と定義し、以下のように二分した。分類群のlog2 fold-changeが正の場合、将来の疾患またはリスクファクターとの正の関連性を示す。
表
表1研究対象者の基本的特徴。

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