大腸機能における概日リズム

2023年9月18日 07:09

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Front. Physiol.
Sec.消化器科学
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fphys.2023.1239278
大腸機能における概日リズム

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2023.1239278/full

www.frontiersin.orgTimothy J. Hibberd1† www.frontiersin.orgStewart Ramsay1† www.frontiersin.orgPhaedra Spencer-Merris1 www.frontiersin.orgPhil G. Dinning1,2 www.frontiersin.orgVladimir P. Zagorodnyuk1 www.frontiersin.orgNick J. Spencer1*。
1フリンダース大学医学・公衆衛生学部、アデレード、サウスカロライナ州、オーストラリア
2オーストラリア、SA州アデレード、フリンダース医療センター、外科部門、大腸外科病棟
時計遺伝子のリズミカルな発現は、"末梢時計 "と呼ばれる全身の臓器や組織の細胞内で起こっている。末梢時計は多くの因子によって同調を受けるが、その多くは視床下部の視交叉上核にある光で同調可能な時計によって直接的または間接的に制御されている。末梢時計は消化管、特に吸収、透過性、ホルモン分泌の調節を含む機能を持つ上皮、および腸管における筋活動の調節を主に担う固有神経ネットワークである腸管神経叢に存在する。本総説では、大腸運動、吸収、ホルモン分泌、透過性、疼痛シグナルなど、主要な大腸機能の生理的概日変動とその制御機構に焦点を当てる。過敏性腸症候群や潰瘍性大腸炎などの病態生理学的状態と概日リズムとの相互作用についても述べられている。最後に、古典的な概日ホルモンであるメラトニンについて論じる。メラトニンは松果体よりも腸管で多く発現しており、その外因性投与は、慢性的な概日リズムの乱れによって悪化するような大腸の病態生理学的状態の治療において注目されている。

はじめに
安定した環境条件下でほぼ24時間周期で持続し、外部からの合図（ツァイトゲーバー）によって同調させることができ、生理的体温が変化しても一定である生物学的リズムは概日リズムに分類される（Aschoff, 1981）。しかし、大腸機能の日内リズムに関する研究のほとんどは、これらの基準を厳密に検証していないため、その知見は概日リズム性を示唆するものではあるが、決定的なものではない。本総説では、このような事例は「日内リズム」に分類し、概日リズムの基準を満たす証拠は明確に特定する。遺伝子やタンパク質については、主にマウスのデータを用いており、遺伝子やメッセンジャーRNAについては "Clock"、タンパク質については "CLOCK "と表記している。

概日リズムは哺乳類に存在し、細胞や臓器のプロセスを周囲の24時間明暗サイクルに同調させ、摂食（Segers and Depoortere, 2021）、排便（Duboc et al. 身体のリズムを制御しているのは、機能的に重複する複数の概日振動子からなる階層システムである。階層の頂点に位置するのは、視床下部の視交叉上核（SCN）内にあり、約20,000個のニューロンを含む概日システムの主な光制御時計である（Ralphら、1990；Hastingsら、2018；Yanら、2020）。約24時間の概日周期は、外部環境時間と同期させるために、1日の手がかり（ツァイトゲーバー）によってリセットされなければならない（Duffy and Czeisler, 2009）。光はSCNにとって主要な指標である。哺乳類では、SCNは主に網膜のメラノプシンを発現する非視覚性光受容体（内因性光感受性の網膜神経節細胞）が光環境を検出し（Schlangen and Price, 2021）、網膜視床下部路を介してシグナルを伝達する。SCNは、認知、気分、睡眠覚醒や摂食・絶食などの行動リズム、自律神経や神経内分泌の概日リズムを司る脳中枢の局所概日時計への投射を介して、脳の他の部位に信号を送る（Hastings et al.）

SCNの細胞リズムには、転写-翻訳フィードバックループ（TTFL）と呼ばれる中核的な分子振動子が関与している。TTFL構成要素の拡大名称は表1を参照。TTFLは、CLOCK/BMAL1を介した正の転写活性化要素と、PER/CRYを介した負の転写抑制要素との相互作用と考えられる（Lowrey and Takahashi, 2011）。哺乳類のTTFLペースメーカー・ループの中核は、CLOCKとBmal1遺伝子の核内転写と、それに続くCLOCK-BMAL1タンパク質複合体の翻訳後細胞質ヘテロ二量体形成である（Reppert and Weaver, 2002）。CLOCK-BMAL1の核内移行が進むと、Eボックスエンハンサーを介してPer1/2とCry1/2の昼間発現が促進される。その後のPER-CRYタンパク質複合体（Ck1δとの複合体；Caoら、2023）の形成とレベルの増加は、CLOCK-BMAL1のEボックス解離を介してPerとCryの発現を阻害し（Hastingsら、2018；Caoら、2021）、おそらくCLOCK-BMAL1が他のDNA部位で作用するように駆動する（Kochら、2022）。PerとCryのmRNAレベルの低下とPER-CRY複合体のプロテアソーム分解（Hastingsら、2018年）は、次のCLOCK/BMAL1駆動サイクルを可能にする阻害につながる（Lowrey and Takahashi、2011年）。PERとCryのゲノムおよびプロテオーム制御には約24時間かかる。マウスSCNでは、PERの存在量は概日的に大きく変動し（Yamaguchi et al.、2003）、一方、BMAL1、CLOCK、CRYタンパク質レベルは、より低い振幅の概日リズムを示すより恒常的に発現している（von Gall et al.、2003；Maywood et al.、2013；Yang et al.、2020）。BMAL1-CLOCKとPER-CRYからなるコアループは、コアループの周期と振幅を安定化させるタンパク質RORα/β、REV-ERBα/β（Choら、2012）、およびDBPとNFIL3（Takahashi、2017）を介して、補助的な連動するTTFLを駆動する。これらの転写因子は、それぞれのプロモーターを介して他の遺伝子（すなわち、TTFL以外の時計制御遺伝子）のリズム発現も駆動し、分子振動子と細胞機能を結びつけている（Takahashi, 2017）。

表1
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表1. 転写-翻訳フィードバックループの構成要素の遺伝子、タンパク質、および拡張名。

驚くべきことに、核となるTTFLは、腸、肝臓、膀胱、脂肪組織、骨格筋などの末梢組織や臓器の細胞（「末梢時計」と呼ばれる）でも作動している（Labrecque and Cermakian, 2015; Reinke and Asher, 2016; Basinou et al., 2017; Hastings et al., 2018）。このように、同じ分子振動子が、組織/細胞タイプによって大きく異なる遺伝子セットのリズミカルな出力の根底を支えている（Partchら、2014）。発振器が制御する出力の細胞特異性は、TTFLの構成因子が他の転写因子や核内受容体と結合し、細胞特異的な転写プログラムを抑制または増強することで一部達成される（Patke et al.）加えて、分子オシレーターの出力は、細胞／組織特異的な方法で、ゲノムとクロマチンアクセスの変動によって区別することができる（Patke et al.）コアクロックタンパク質がヒストンアセチルトランスフェラーゼと相互作用して、転写が行われるようなクロマチン状態を誘導すること、そしてこのプロセスにはヒストン脱アセチル化酵素であるSIRT1（エネルギー状態のセンサータンパク質）による制御が関与していることは注目に値する（Takahashi, 2017）。このことは、摂食行動と食餌組成が分子振動子を変化させるメカニズムに寄与している（総説については、Sato and Sassone-Corsi、2022を参照）。

末梢時計は、細胞特異的に異なる遺伝子セットのリズム発現を駆動する。さらに、同一の非時計遺伝子がマウスの異なる臓器／細胞型でリズミカルに発現している場合、それらのピーク発現タイミングは、それにもかかわらず何時間も位相が異なるか、実際に逆位相であった（Zhang et al.）しかし、核となる時計遺伝子の位相はより一致しており、複数の組織でそれぞれ約3時間のウィンドウ内でピークを示し、非時計遺伝子の制御が細胞タイプ間で大きく乖離していることを示している（Zhang et al.）マウスの胃と結腸におけるBmal1のacrophaseは、SCNと同様に3時間以内であったが、Per2は最大約10時間乖離していた（Hoogerwerf et al.、2007）。従って、中枢時計と末梢時計がどのようなメカニズムで連動／訓練され、位相関係が維持されているのかという疑問が生じる（組織内の細胞間連動を含む総説については、Astiz et al.、2019; Finger et al.、2020; Pilorz et al.、2020を参照）。大腸の場合、SCNとの主なリンク候補としては、自律神経系の副交感神経および交感神経部門からの神経入力、循環ホルモン因子、摂食行動のリズム性が挙げられる（模式図、図1参照）。大腸機能と時計遺伝子発現のリズム維持におけるこれらのメカニズムの役割に関する証拠は、この総説を通して論じられている。より一般的には、SCN時計は交感神経と副交感神経を介した神経シグナルや、松果体や副腎を介したホルモンシグナルによって末梢時計の振動を直接的に制御し（Dickmeis, 2009; Ohdo, 2010; Richards and Gumz, 2012; Astiz et al. 腸と肝臓の末梢時計にとって、最も重要なSCN駆動メカニズムの1つは摂食の時間制御である。摂食は重要な同調合図だからである（Damiolaら、2000；Stephan、2001；Stokkanら、2001；Stephan、2002）。食物摂取は腸の時計遺伝子の概日リズムを同調させるが、肝臓の時計遺伝子はインスリン分泌を介して同調され、その後Per1/2の発現を制御する可能性がある（Finger et al.）マウスで摂食時間を逆転させると、腸の末梢時計は逆転するが、SCNは逆転しない（Hoogerwerfら、2007）。実際、時間指定の食物アクセス（food-entrainable oscillator; FEO）やメタンフェタミン投与（methamphetamine sensitive circadian oscillator; MASCO）のような非フォト的な合図がSCN破壊後にリズムを回復させることを示す実験から、SCN以外の末梢および局所振動子が全般的な活動リズムを制御できることが示唆されているが、その解剖学的基質についてはほとんど知られていない（Mistlberger, 1994; Menaker et al、 2013; Pendergast and Yamazaki, 2018; Mistlberger, 2020; Taufique et al., 2022）。

図1
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図1. 結腸機能のサーカディアン同調因子。大腸機能の概日リズムの根底にある末梢時計は、様々な影響によって同調または調節されている可能性がある。この模式図はそれらの影響を要約したもので、裏付けとなる研究を引用している。迷走神経や骨盤の遠心性・求心性経路など、いくつかの影響については、大腸機能のリズムを駆動する潜在的な役割について、詳細な研究が残されている。Young (2012)に基づく腸-中枢神経系の模式図。

ヒトを含むほとんどの哺乳類に見られるように、糞便排泄と尿排泄はともに、「活動期」（すなわち昼行性動物では昼間、夜行性動物では夜間）に増加し、「非活動期」すなわち「休息期」に減少するという1日のリズムを示す（Kirklandら、1983；Herrera and Meredith、2010；Nohら、2011；Negoroら、2012；Dubocら、2020）。ヒトの場合、排便のピークは早朝、通常は起床直後と食後である（Heatonら、1992）。同様に、排尿も早朝にピークを迎え、一日を通して一定のパターンを示し、夜間はほとんど発生しない（Nohら、2011）。概日リズムの慢性的な乱れは、健康、睡眠、QOLに大きな影響を与える可能性があり（Xie et al., 2019; Vetter, 2020）、最近の研究では、メラトニンというホルモンが潜在的な治療法の一つとして注目されている。

SCNは、松果体に投射する上頚神経節の交感神経の活性化を促し、夜間のメラトニン合成と循環中への放出を誘発する（Reiter, 1991; Claustrat et al.）メラトニンは、中枢時計による末梢時計の同期に部分的に関与していると考えられるが、SCNへのフィードバック機構としても機能している（Prasai et al.）血漿中のメラトニン濃度は、最も強固な概日リズムの一つであり、夜間に血中および尿中濃度がピークに達し、睡眠覚醒サイクルを安定化させる（Reiter et al.） SCNでは、メラトニンはGタンパク質共役受容体を介して作用する。メラトニン1（MT1）受容体は神経細胞活動を抑制し、メラトニン2（MT2）受容体は概日リズムの位相シフトを引き起こす（Dubocovich, 2007）。MT1およびMT2受容体は、中枢神経系（CNS）のニューロンや、血管、心臓、肺、腎臓、膀胱、肝臓、腸などの末梢臓器で同定されている（Dubocovich and Markowska, 2005; Pandi-Perumalら, 2008）。外因性メラトニンは平滑筋や腸管ニューロンに末梢的に作用し、大腸の運動性に影響を与えるが、その濃度範囲は生理的レベルよりかなり高い。機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群（IBS）、潰瘍性大腸炎（UC）の症状は、概日リズムの乱れによって著しく悪化する（Kimら、2013；Fowlerら、2022）。メラトニンは、機能性ディスペプシア、IBS（Luら、2009；Chojnackiら、2013；Fowlerら、2022）、UC（LiuおよびWang、2019）、夜間頻尿（Drakeら、2004；RamsayおよびZagorodnyuk、2023）などの腸および膀胱障害の潜在的治療薬と考えられてきた。本総説では、大腸の概日リズムとその機能に対するメラトニンの影響についてまとめる。

大腸運動の概日リズム
大腸は回腸から未消化物、内因性分泌物、代謝産物、死んだ上皮細胞を受け取る。未消化物は盲腸と結腸近位部の微生物叢によって発酵される。より近位部では、管腔内内容物は非晶質の半液体である。水分、電解質、微生物産物は、内容物が便を形成する際に結腸に沿って吸収され、排便時に放出される(Costa et al., 2021)。大腸に沿って内容物を推進する運動行動を含むこれらのプロセスは、明瞭な概日プロファイルを示す。

排便
排便は、活動期にピークを迎える日周リズムを示す大腸運動の明白な兆候である。これは、昼行性のヒト (Rendtorff and Kashgarian, 1967; Heaton et al., 1992; Aschoff, 1994; Shemerovskii, 2002)、ヒト以外の霊長類 (Bernstein, 1964; Caton et al、 1996）、鳥類（Clarke, 1979; Rodriguez-Sinovasら, 1994; Malekら, 2020）、イヌ（Hirabayashiら, 2009）、ウマ（Piccioneら, 2005）、ラクダ（Aubèら、 2017）、ヒツジ（Piccioneら、2005）；および夜行性のげっ歯類（Gosling、1979；Magot and Chevallier、1983；Firpoら、2005；Hoogerwerfら、2010；de Azevedoら、2011；Plattら、2013；Allen and Johnson、2018）、 2013; Allen and Johnson, 2018）、キツネ（Klenk, 1971）、アンティキヌス（Cowan et al., 1974）、ウサギ（Jilge, 1974; Jilge and Hudson, 2001）、ノウサギ（Pehrson, 1983）、ハウスジャコウネコ（Kobayashi et al.）デグーやモンゴルスナネズミのように、昼行性または夜行性の活動パターンを示す種もいる（Refinetti, 2006）が、排便パターンはより一定している（Kenagy他, 1999）。昼夜の交代期に活動と排便のピークを示す動物は「クレプスキュラー」と呼ばれ、主に夜行性のネコ（Wienbeck and Kreuzpaintner, 1976）や昼行性のモルモット（Elfers et al.）

排便パターンの日内リズムに関する観察のほとんどは、典型的で継続的な光周期を持ち、アドリブで食物を摂取できる対象から得られたものである。しかし、一定の照明条件下で活動期に排便パターンが持続することは、マウス（Hoogerwerfら、2010）、ウサギ（Jilge、1982）、ヒト（Aschoff、1994）でも確認されている。このことから、排便の日内リズムは照明条件には鋭敏に反応せず、内因性の概日リズムである可能性が高い。しかし、摂食リズムは概日リズムを示し、摂食は排便を含む腸運動を強力に刺激する（Dorfmanら、2022年）。したがって、排便パターンは本質的には概日リズムではないが、摂食などの概日リズムのプロセスによって誘発される可能性がある。というのも、食物は最終的にほとんどの結腸内容物を供給するので、その制限によって排便能力が制限されるからである。しかし興味深いことに、ウサギの明るい時間帯（不活発な時間帯）に食餌を4時間制限すると、一般的な活動パターンとともに、硬便の排便が完全にこの時間帯にシフトした（Jilge and Stähle, 1993）。これは、この種におけるFEOの効力と、排便と活動パターンを決定する際の食物摂取量と利用可能性の重要性を示している。これらのデータは、排便の日内リズムを決定する際に、別の振動子や指標となるものが関与している可能性を示しているが、排便パターンが大腸の内因性概日リズムを反映しているかどうかは明らかにされていない。より最近の研究では、モルモットの食物摂取量と糞便排出量を、通常の明暗条件下とアドリビタムの食物アクセス下で、1時間ごとに追跡した（Elfersら、2021年）。この研究で興味深い発見は、モルモットは暗期（非活動期）には摂餌量が減るものの、その差はわずかで、動物たちは活動期の平均摂餌量の65％程度で摂餌を続けていたことである。同時に、平均糞便排出量は非活動期のほとんどでゼロに近くなり、全体としては活動期の20％以下であった（Elfersら、2021）。このことは、1日の排便パターンが食物摂取量だけでなく、より多くの要因に支配されていることを示唆しており、大腸運動行動に真の内因性概日リズム性がある可能性を示唆している。

大腸の運動行動
消化管全体の運動行動は概日リズムの影響下にある（総説はLeembruggenら、2022を参照）。ここでは主に大腸運動行動とその隣接領域に焦点を当てる。大腸運動活動の日内変動をin vivoで記述した研究のほとんどは、ヒトにおける24時間マノメトリー研究である（Bassottiら、1999; Bharucha and Brookes, 2012）。ヒト大腸の最も顕著な運動活動の一つは、高振幅伝播性収縮(HAPC)と呼ばれるものである。HAPCは、通常、近位結腸で開始する強い推進性収縮であり、排便を媒介する可能性がある（Corsetti et al.）ヒトの排便の概日リズムと適合するように、ヒトの大腸マノメトリー研究では、HAPCの大部分（最大90％）は日中に起こり、夜間は比較的まれであると報告している（Narducciら、1987；BassottiおよびGaburri、1988；Crowellら、1991；Bassottiら、1992；Furukawaら、1994；Haggerら、2002；Raoら、2010）。HAPCの1時間ごとの分布が報告されている研究では、午前7時頃の起床時（Bassotti and Gaburri, 1988; Bassotti et al., 1992）、午前9時頃の朝食直後（午前7時起床、午前8時朝食）（Narducci et al. 日中（活動期）のHAPCの優位性は、被験者が仰臥位または側臥位で記録した場合に観察されたことから、歩行では1日のHAPC変動を完全に説明できないことが示された（Narducciら、1987；Bassotti and Gaburri、1988；Bassottiら、1992；Furukawaら、1994）。食物摂取は、HAPCやその他の大腸運動パターンのよく知られた刺激であり、食後数分以内に効果が現れ、食後2時間まで持続する（Dinningら、2014）。HAPCの割合は、朝食の直前、あるいは朝起床時に増加する（Crowellら、1991；Bassottiら、1992；Furukawaら、1994）。このことから、HAPCの日内リズムは摂食に対する単純な反応では十分に説明できず、概日性である可能性が高いことが示唆される。

HAPCは大腸の推進に重要かもしれないが、ヒトの大腸に存在する運動パターンのごく一部である。高分解能マノメトリーにより、より低振幅の伝搬性運動パターンがいくつか同定されている。これらのうち最も顕著なものは、周期的運動パターンである。この運動パターンは、1分間に2〜6回発生するリズミカルな圧力波からなり、前行性または逆行性に伝播する。様々な長さ、速度、極性の単回伝播性収縮も起こりうる(Dinning et al., 2014; Dinning et al., 2016)。大腸の高分解能マノメトリー検査が短時間（通常4～8時間）であることから、この手法で定量化される運動パターンの日内リズム性は確立されていない。しかし、低分解能マノメトリー研究では、ヒトの大腸に沿ったすべての収縮（HAPCだけではない）の曲線下面積と頻度の合計は、昼間に比べて夜間に有意に抑制された（Narducciら、1987；Sofferら、1989；古川ら、1994；Haggerら、2002；Raoら、2004；Raoら、2010）。さらに、低分解能マノメトリー研究では、上記の周期的運動パターンと同じ頻度で直腸のリズミカルな収縮が確認されている（Pattonら、2013の図5を参照）。これらの研究では、この運動パターンは直腸運動複合体(RMC)あるいは周期性直腸運動活性(PRMA)と呼ばれていた。否定的あるいは矛盾する所見も報告されているが(Auwerda et al., 2001; Hagger et al., 2002)、ほとんどの24時間研究では、この直腸活動は昼間に比べて夜間に頻度が高いことが報告されている(Kumar et al., 1989; Orkin et al., 1989; Ronholt et al., 1999; Rao et al., 2001a; Rao et al., 2001b; Rao et al., 2004)。この概念は高分解能マノメトリー研究によって構築され、現在ではこのリズミカルな周期的運動パターンが直腸S状結腸のブレーキとして機能していることを示す証拠となっている（Linら、2017a；Linら、2017b；Heitmannら、2022）。

マノメトリーのデータと互換性があるが、ヒトの結腸平滑筋の電気的挙動に関する筋電図（EMG）研究では、スパイク活動の長いバーストと短いバーストを区別していた（Frexinosら、1985）。しかし、短いスパイクバーストは比較的一定であり、日内リズム性はなかったが、長いスパイクバーストは日中に有意に多かった(Frexinos et al., 1985)。加えて、夜間は大腸の総圧が最も低いため、大腸内容積を大きくすることができると報告されている (Steadman et al., 1991)。実際、大腸マノメトリーと脳波計を組み合わせて睡眠段階をモニターしたところ、総大腸圧と睡眠の深さの間に逆相関があることが明らかになった (Furukawa et al., 1994)。

これらのデータを総合すると、ヒトの結腸と直腸は相補的な日内リズムを示し、結腸では日中の運動が亢進し、直腸-S状結腸では夜間の運動が亢進することが示唆される。食物摂取は速やかに結腸運動を促進するが、日内リズムを完全に説明するものではないようである。我々は、ヒトの結腸および直腸の運動活動における日内リズムは、真の概日リズムであると推測しているが、これは時間的に隔離された被験者において示される必要がある。

日周性の動物では、ヒトと同様の日内リズムがあることが証明されている。ブタで圧力トランスデューサーを用いて測定した結腸収縮力も、夜間と比較して日中が有意に大きかった(Crowell et al., 1992)。イヌの大腸高振幅伝播性収縮は、in vivoで力変換器により測定され、他の時間帯と比較して、日中の早い時間帯に有意に顕著であった (Hirabayashi et al., 2009)。ニワトリでは、大腸平滑筋の発火活動をEMGで解析した結果、収縮の基礎となるスパイクの周期的バーストは、日中の頻度に比べて夜間は比較的静穏であることが明らかになった（Rodriguez-Sinovasら、1994）。

マウス（Hoogerwerfら、2010）、ラット（Duら、1987；Gálvez-Robleñoら、2022）、ジャコウネズミ（Suncus murinus）（小林ら、2022）などの夜行性動物においても、in vivoでの大腸運動行動が評価されている。ジャコウネズミでは、力変換器を用いて、排便に伴う遠位結腸の「巨大移動性収縮」（GMC）を含む、進行中の収縮を検出した（Kobayashi et al.） GMCはおそらく、より一般的な実験動物で同定された神経原性蠕動（Costa et al.、2013）、およびヒト結腸のHAPC（Spencer et al.、2016）を表している。夜行性のハウスマスクにおけるGMCの頻度は、昼間に比べて夜間はほぼ3倍高かった（Kobayashiら、2022）。マウスでは、生体内でモニターされた結腸内圧は、暗期（活動期）に基礎圧の持続的な上昇を示し（Hoogerwerfら、2010）、ヒトにおける同様の所見を彷彿とさせる（Steadmanら、1991；古川ら、1994）。重要なことに、マウスの結腸内圧の日内振動は、連続的な暗条件下でも持続し、概日リズム性と一致した。ラットでは、大腸平滑筋の筋電位記録から、周期的な筋活動電位のバーストが見られた。これらのスパイクバーストは、夜間に比べて日中（不活性期）は抑制されていた（Duら、1987）。ノルアドレナリン作動性の後神経節ニューロンを結腸に供給する（Trudrungら、1994）椎体前部神経節への交感神経前部神経節ニューロンは、胸腰髄の中間側柱に多く存在する（Strackら、1988）。興味深いことに、胸腰髄を切除すると、大腸のスパイクバースト活動が日常的に抑制されなくなることから(Du et al., 1987)、不活発期の大腸運動抑制には胸腰髄の交感神経駆動が必要であることが示唆された。さらに最近、ラットでバリウムを経口投与した後の消化管通過をX線画像でモニターしたところ、活動期には内容物の結腸への移行がより速いことが明らかになった（Gálvez-Robleñoら、2022）。この効果はオスよりもメスで顕著であり（Gálvez-Robleño et al., 2022）、マウスの上部消化管通過速度におけるメスの性別と時間帯の相互作用と同様であった（Soni et al., 2019）。

抄録形式で発表された最近のデータでは、ex vivoでの大腸腸管筋ニューロンの興奮性における日内リズム性が報告されている（Leembruggenら、2020）；大腸神経原性運動（CostaとFurness、1976）の根底にある腸管神経叢）。ニコチン受容体、タキキニン受容体、セロトニン受容体、P2プリン受容体に対するアゴニストはそれぞれ、明期（非活動期）に比べて暗期（活動期）において有意に大きな細胞内カルシウム応答を引き起こし（Leembruggenら、2020）、これはこれらの期間に観察された運動性の違いと一致するかもしれない。この種のカルシウムイメージング研究に使用される平板状の生体外腸管標本は、外因性の神経、ホルモン、微生物からの入力から隔離されているため、活動期と非活動期の間で観察される興奮性の違いの潜在的なメカニズムとして、腸管ニューロンにおける内在性の時計遺伝子の振動とそのエフェクターの役割が指摘されている（Leembruggen et al.）

時計遺伝子と大腸運動
複数の臓器や細胞タイプにわたる遺伝的変異の最近の相関分析から、大腸が遺伝子発現の主要な臓器横断的制御因子であることが同定され、分析された他のどの臓器よりも多くの遺伝子が概日リズム制御下にあることが示された(Zhou et al., 2023)。ほとんどの時計遺伝子は健康な結腸で同定されており、SCN以外の末梢からの影響によって制御されている可能性がある。時計とBmal1のmRNAは大腸上皮細胞と腸管神経叢で発現しており（Hoogerwerf et al., 2007; Sládek et al. ClockとBmal1の発現は、ヒト、マウス、雄ラットにおいて、休息期にピークを迎え、活動期に下降する(Hoogerwerf et al., 2007; Sládek et al., 2007; Sládek et al., 2012; Soták et al., 2013)。オスとメスではコアクロック遺伝子の位相はほぼ同じであったが、メスの横行結腸ではオスに比べて有意に多くの遺伝子が高い振幅でリズミカルに発現していた(Talamanca et al., 2023)。このことは、サーカディアン中核遺伝子の下流出力に性差があることを示唆している。Per1/2、Cry1/2、Rev-erbも大腸で発現しており、ClockやBmal1とは逆位相を示し、ラットやマウスでは活動期にピークを迎え、非活動期にピークを閉じる(Hoogerwerf et al., 2007; Sládek et al., 2007; Sládek et al., 2012; Soták et al., 2013; Polidarová et al., 2014)。RORαは大腸でも同定されているが、研究の焦点は主に大腸がんへの関与であった（Karasekら、2002；Winczykら、2002）。餌を自由に摂取できる一定の暗所または明所では、雄性ラットの結腸におけるリズミカルなClock発現は失われるが、Bmal1、Per1/2、Cry1/2のリズムは維持される(Hoogerwerf et al., 2007; Sládek et al., 2007)。Bmal1、Per1/2、Cry1/2のリズムが一定の光スケジュールのもとで持続することは、内在性の概日リズム性と一致する。

摂食行動はリズミカルでSCNの影響下にあり（Challet, 2019）、それによって腸の機能と光の状態が間接的に結びついている。マウスの両側SCN切除により、糞便排便リズムが完全に失われたが、これは食物摂取リズムの喪失に起因すると考えられる（Malloy et al.） SCNを切除したマウスに摂食制限を行い、食物摂取のリズムを与えると排便リズムが回復したことから（Malloy et al. 実際、ラットの摂食時間を逆にすると、大腸のBmal1、Per1/2、Cry1/2、Reverbのリズムが逆転する（Hoogerwerf et al.）しかし、マウスの遠位結腸の時計遺伝子Per2とCry1（Clockは除く）は、24時間の絶暗・絶食後も日内リズムを示し続けた（Hoogerwerf et al.）このことは、大腸の末梢時計のリズムが、光よりも強力な腸内刺激因子（食物摂取）の除去に耐えることを示しており、内在性の概日リズムと一致している。

中核的な時計遺伝子のうち、Per1とPer2だけが、大腸運動の日内リズムを決定する役割を担っていることが調べられている（Hoogerwerf et al.）マウスのPer1/Per2ダブル遺伝子ノックアウト（Per1またはPer2単独ノックアウトではない）は、連続暗黒条件下（120時間）での糞便ペレット排出量、総腸圧、コリン作動性アゴニスト感受性の日内リズムを消失させ、日内大腸運動リズムはPeriod遺伝子によって制御されているという結論に至った(Hoogerwerf et al., 2010)。この結論は正しいかもしれないが、その後、Per1/Per2ダブルノックアウトマウスの摂食行動が恒常的暗黒条件下で不整脈を起こすことが示され（Adamovich et al. 実際、大腸時計遺伝子の発現を変化させるには、48時間の摂食スケジュールの変更が必要であった（Hoogerwerf et al., 2007）。摂食リズムの強制や細胞特異的ノックアウトにより、不整脈的摂食行動の役割を除外することができ、周期遺伝子が大腸運動の概日リズムを担っているという結論を補強できるかもしれない。

中核的な時計遺伝子の他にも、腸管ニューロンが使用する重要な神経伝達物質が日内リズムを示すことが報告されている。例えば、神経性一酸化窒素合成酵素（nNOS）ノックアウトマウスでは、大腸運動の日内リズムの消失が観察された（Hoogerwerf, 2010）。しかし、現在のところ、nNOSが腸の概日リズムの中核遺伝子とどのように関連しているかは不明である。マウスの大腸Calcb遺伝子発現の日内変動も報告されている（Drokhlyanskyら、2020；Leembruggenら、2020）。この遺伝子はβ-カルシトニン遺伝子関連ペプチドをコードしており、腸管ニューロンを興奮させ (Palmer et al., 1986)、マウスの大腸固有一次求心性ニューロンに選択的に発現される (Furness et al., 2004; Thompson et al., 2008; Hibberd et al., 2022c)。このクラスの腸管ニューロンは、感覚刺激に対する腸管運動回路の興奮を開始し（Kunze and Furness, 1999）、周期的運動パターンを生成する（Hibberd et al.）従って、Calcb発現の変動が大腸運動における日内リズムに寄与している可能性がある。

運動性の外因性神経制御
大腸の腸管神経叢は大腸運動行動の主要な調整役であり (Costa and Furness, 1976)、中枢からの入力がなくても推進活動を持続させることができる (Bayliss and Starling, 1900)。それにもかかわらず、結腸は外在性のノルアドレナリン作動性交感神経から高密度の神経支配を受けており (Tassicker et al., 1999; Olsson et al., 2006; Parker et al., 2022)、シナプス前α2受容体への作用 (Hirst and McKirdy, 1974; Stebbing et al、 Gillespie、1962；Beaniら、1969；Furness、1969；Gulbransenら、2010；Kurahashiら、2020a；Kurahashiら、2020b；Zhangら、2022）。交感神経出力はSCNの制御下にあり（上山ら、1999）、末梢器官の概日リズムに影響を及ぼす（Warrenら、1994；Vujovicら、2008）。交感神経ニューロンのノルアドレナリン合成に必要なチロシン水酸化酵素活性は、大腸の交感神経支配の主要な供給源である腸間膜-上腸間膜神経節（Bruscoら、1998）でも概日リズムを示す（Trudrungら、1994）。末梢交感神経出力は網膜光照射によっても調節される可能性がある（Niijima et al., 1992; Niijima et al., 1993; Mutoh et al.）他の同調因子と同様、大腸に対する交感神経の影響もリズムの同調に寄与すると考えられるが、必須というわけではない。マウスにおけるリズム時計遺伝子の発現と糞便の排出パターンは交感神経切除後も持続するが、アドレナリン作動性受容体アゴニストによって位相をずらすことができるからである（Malloy et al.）一方、以前の研究では、交感神経の切除によってラットの概日性排便パターンが消失したことから、より重要な役割があることが示唆された（Du et al., 1987）。いずれにせよ、大腸運動に対する外因性交感神経の影響は、分泌や血流など、交感神経制御下にある他の大腸機能の概日変調の可能性を提起している（Szurszewski and Linden, 2012）。腸上皮細胞の増殖は概日リズムを示し（Buchiら、1991；Marraら、1994；Scheving、2000；BjarnasonとJordan、2002；PáchaとSumová、2013；Balounováら、2020）、主に摂食パターンによって決定されるが（Yoshidaら、2015）、交感神経入力によっても調節される（TuttonとBarkla、1980；Kennedyら、1983；TuttonとBarkla、1989）ことは言及に値する。副交感神経迷走神経系は、大腸に外在的に影響を与えるもう一つの可能性のある源であり (Berthoud et al., 1991)、運動における概日リズムに影響を与える可能性があるが、現在のところ利用可能なデータはほとんどない。マウスでは、迷走神経経路が呼吸器組織における時計遺伝子の発現を制御しているが（Bando et al., 2007）、胃における時計遺伝子のリズムの維持には必要ではなかった（Hoogerwerf et al., 2007）。

微生物産物と大腸機能の概日制御
微生物代謝の管腔内産物、特に二次胆汁酸や短鎖脂肪酸(SCFAs)は、潜在的な概日制御因子として注目されている。微生物とその代謝産物は、それ自体が日内リズムを持つため、マイクロバイオーム研究における潜在的な変動要因として注目されている（Allabandら、2022年）。これらの振動の一部は、最終的にSCN（Nagai et al., 1978）と時計遺伝子の振動（Turek et al., 2005）によって制御される摂食行動によって、腸管内内容物がリズミカルに送り出されることによって駆動される。相対的な存在量、空間的組織、代謝を含む腸内微生物の特性は摂食リズムに合わせて振動し（Thaissら、2014；Zarrinparら、2014；Thaissら、2016）、微生物-上皮の直接的相互作用を介して宿主末梢遺伝子転写プログラムの概日プロファイルを調節する（Abreu、2010；Wellsら、2011；Mukherjiら、2011）、 2011; Mukherji et al., 2013; Clasen et al., 2023）、およびポリアミン、SCFAs、非共役胆汁酸などの微生物代謝産物（Leone et al., 2015; Govindarajan et al., 2016; Thaiss et al., 2016; Tahara et al., 2018）。具体的には、SCFAは、大腸上皮（Desmetら、2021b）を含む複数の末梢細胞タイプの時計遺伝子発現のシフトを誘発した（Leoneら、2015；Taharaら、2018）。しかし、微生物による制御の影響にもかかわらず、末梢時計遺伝子のリズムは微生物切除後も持続したことから（Thaiss et al.）実際、微生物の概日リズムは腸上皮の概日時計に依存している可能性がある（Mukherji et al., 2013; Altaha et al., 2022; Heddes et al., 2022）が、時間制限摂食はコアクロック遺伝子ノックアウト後の正常な微生物振動の特徴を再現する（Thaiss et al., 2014; Segers et al., 2020）。

内因性の概日リズムは進化を通じて存在し（Jabbur and Johnson, 2021）、シアノバクテリアが用いる分子時計はよく特徴付けられている（Johnson et al.）現在、非光合成細菌に内在する概日リズムの証拠は限られているが（Eelderink-Chen et al., 2021）、原核生物のクロノバイオロジーの分野は、真核生物の概日システムの研究に比べて歴史が浅いと言われており（Johnson et al., 2017）、腸内微生物が独自の発振器を持っているかどうかについては、ほとんど未解決のままである。ヒトの腸内細菌叢には、試験管内で、同調可能な温度補償概日振動を示す細菌種が少なくとも1種同定されている（Paulose and Cassone, 2016; Paulose et al.）

SCFAは未消化の炭水化物の微生物代謝から生じ、両生類、鳥類、爬虫類、魚類、ヒトを含む哺乳類の腸内で同定されている（McNeil, 1984; Pryor and Bjorndal, 2005; Blaak et al.）哺乳類では、SCFA の大部分は盲腸と結腸で産生され（den Besten et al. マウスとラットに自由摂食させた場合、盲腸と血中のSCFA濃度は活動期初期から中期にピークを示すという報告が多い（Tahara et al.、2018；Segers et al.、2020；Han et al.、2021；Ding et al、 2022）、後期活動期から中期非活動期にかけての大腸ピークに先行する（Henning and Hird, 1972; Yajima and Sakata, 1992; Segers et al., 2019; Desmet et al.）マウスの中核時計遺伝子Bmal1ノックアウトは、摂食パターン、微生物リズム性（Liangら、2015）、および概日性SCFA変動（Segersら、2019）を破壊した。興味深いことに、ヒトでは睡眠時間がSCFA産生量と相関しており（清水ら、2023）、ヒトでも循環SCFAの日内変動が見られ、1日の後半、昼食後と夕食後にピークを示す（Woleverら、1997；Swansonら、2020；Brignardelloら、2022）。特に大腸遠位部における大腸濃度のピークは、やや遅くなると推定される。

概日シグナル伝達を抑制する役割の可能性はさておき、大腸SCFA濃度が循環することで、大腸運動などの大腸機能に対してより直接的な調節作用が発揮されるのではないかという疑問が生じる。単一または複数のSCFAの急性大腸運動効果に関する報告は、主に抑制性（Squiresら、1992；Onoら、2004；Dassら、2007；Westら、2017）、混合性（Cherbutら、1998；Mitsuiら、2005a；Hurstら、2014；Shaidullovら、2021）、興奮性（Shaidullovら、2021）、興奮性（Shaidullovら、2021）と多岐にわたる、 2021)、興奮性(Yajima, 1985; McManus et al., 2002; Fukumoto et al., 2003; Rondeau et al., 2003; Mitsui et al., 2005b; Grider and Piland, 2007; Tan et al., 2020)、または検出可能な効果なし(Flourie et al., 1989; Jouët et al., 2013; Vincent et al., 2018)。同様に、様々な方法による慢性的なSCFAの上昇は、大腸通過および収縮性に対する抑制効果（Bardon and Fioramonti, 1983; Bajka et al., 2010; Patten et al., 2015; Yuan et al., 2020）、または通過および収縮性の増加（Soret et al., 2010; Suply et al., 2012）を示している。これらやその他の考慮点（Sakata, 2019）を考慮すると、SCFAのリズム性が大腸運動性の概日周期にどのような影響を与えるかを判断することは難しい。この目的のために、Segersら（2019）は、概日周期にわたる近位および遠位結腸ストリップにおける神経誘発収縮力のSCFA介在性阻害を定量化した。最大および最小の抑制はそれぞれ非活動期および活動期に起こり、遊離脂肪酸受容体2および3の発現の振動と並行していた（Segersら、2019）。このことは、SCFAの振動が不活性期における大腸運動抑制を実際に支持している可能性を示唆している。しかし、急性SCFA投与に関する研究では、大腸の推進行動を促進する一方で、収縮力に対する抑制効果が確認されることがあるため、推進力も影響を受けるかどうかを示すことが重要であろう（Cherbutら、1998；Tanら、2020；Shaidullovら、2021）。

最後に、大腸SCFAは長距離運動効果を発揮すると推測される。回腸ブレーキの基礎となる腸内分泌細胞や神経回路は大腸にも存在するため（Szurszewski and Linden, 2012; Hibberd T. et al、 2022）、未検証の可能性としては、SCFAが大腸腸内分泌細胞からのグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）とペプチドチロシン（PYY）放出に寄与していることである（Freeland and Wolever, 2010; Psichas et al、 2015; Christiansen et al., 2018; Larraufie et al., 2018）、回腸ブレーキ機構を介した内因性SCFA日ピークでの上部消化管抑制を支持している（Van Citters and Lin, 2006; Zhang et al., 2022）。これと一致して、外因性SCFAの大腸内注入はヒトの胃緊張を抑制し、血漿PYYの上昇と一致するが、GLP-1は上昇しない（Ropertら、1996）。

一次胆汁酸は、栄養消化のために小腸に送られ、胆汁酸塩ヒドロラーゼを発現する腸内細菌によって変換され、二次胆汁酸を形成することができる。これらの微生物によって修飾された胆汁酸は、血中濃度（Setchellら、1982；Steinerら、2011；Zhangら、2011；Egginkら、2017；Al-Khaifiら、2018）および糞便濃度（Cuiら、2022a；Altahaら、2022；Cuiら、2022b）において日内リズム性を示し、回腸、結腸および肝臓における末梢時計遺伝子発現を修飾する可能性がある（Govindarajanら、2016）。SCFAsと同様に、二次胆汁酸も結腸の運動性に直接的な影響を及ぼす可能性がある（Alemiら、2013）。興味深いことに、概日リズムの乱れは、胆汁酸受容体発現のde novo概日リズムを誘発した（Desmetら、2023）。

IBSとUCにおける結腸運動と結腸リズムの乱れ
過敏性腸症候群（IBS）は、再発性の腹痛と腸習慣の変化（便秘、下痢、またはその両方；Moayyediら、2017）を特徴とする機能性胃腸障害である。患者の90％以上が腹痛を経験し、QOLを最も著しく損なう症状である（Cainら、2006；米国消化器病学会、2015；Mearinら、2016）。IBSや機能性ディスペプシアの腸症状は、概日リズムの乱れによって著しく悪化する（Kimら、2013；Fowlerら、2022）。概日リズムの乱れは、シフト勤務や通常の午前9時～午後5時以外の時間帯の勤務によってよく起こる。シフト勤務は、便秘や下痢、腹部膨満感、ガス、腹痛などのIBS関連症状の有病率の増加と強く関連しており（Wellsら、2012；Kimら、2013；Hyunら、2019；Rahimimoghadamら、2020；Romanら、2023）、腸内細菌叢の組成が変化する（Mortaşら、2020）。便秘関連IBS(IBS-C)では、患者の高振幅伝播性結腸収縮の頻度が24時間にわたって減少する(Bassotti et al., 2003)。逆に、下痢関連IBS(IBS-D)患者では、活動期に高振幅の伝播性収縮の頻度が対照群と比較して高かった(Clemens et al., 2003)。マウスでシフト勤務を模擬すると、結腸の運動性と透過性が亢進し（Summaら、2013；Tranら、2021）、先端接合部複合体が減少した（Tranら、2021）。

UCを含む炎症性腸疾患は、世界中で有病率が増加している慢性再発性消化管疾患である（Ngら、2017）。UC患者の多くは、罹患期間を通じて腹痛を経験し、QOLに大きな影響を与える（Zeitz et al.）大腸の炎症と潰瘍の発生を特徴とするUCの重症度は、概日リズムの乱れによって悪化する。ヒトでは、睡眠障害によって大腸透過性と炎症性サイトカインが増加し、UC症状が悪化した（Sobolewska-Włodarczykら、2020；Swansonら、2021）。動物実験から、概日障害に伴うUCの重症度上昇は、回復障害によるものである可能性が高いことが示唆されている。デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発大腸炎マウスでBmal1を欠失させると、細胞増殖のリズムが乱れることによって大腸上皮の再生が遅れるという観察から、時計制御遺伝子が関与していることが示唆される（Taleb et al. さらに、時差ぼけによって誘発された黄砂誘発大腸炎マウスの概日リズムの乱れは、大腸炎を悪化させ、ClockとBmal1の発現リズムを乱し、Per2の発現を減少させた。Per2の発現低下は、ミトコンドリア分裂を仲介するダイナミン関連タンパク質1の概日修飾を介して、アデノシン三リン酸の減少や大腸上皮の細胞増殖と関連していた（Chenら、2022）。

大腸吸収、透過性、ホルモン分泌の概日リズム
吸収
ヒトの大腸は、1日に摂取される水分の1.5-2 Lを再吸収することにより、体水分バランスに寄与している。これは腸からの総水分摂取量の約20％に相当する（Barrett and Keely, 2022）。これが達成される主な方法の1つは、粘膜細胞の頂膜に位置する上皮ナトリウムチャネル（ENaC）を介したナトリウムイオンの電気原性輸入である（Kunzelmann and Mall, 2002）。ウサギの結腸と直腸では、電気的吸収の変化を反映する結腸上皮間の電位差に日内リズムがあり、暗期に吸収のピークがあることが報告されている (Clauss, 1984; Clauss et al., 1988)。ウサギの糞は硬糞と軟便の2種類があり、それぞれ暗期（活動期）と明期（非活動期）に排泄される (Jilge, 1974)。後者は明期に再摂取され（Jilge and Hudson, 2001）、SCFAを含む後腸発酵によって利用可能になった栄養素を回収する（Henning and Hird, 1972; Vernay et al.）ウサギでは、明期のナトリウムと水分の大腸再吸収が最も少なく、軟便の生成と一致する。対照的に、マウスとラットはウサギよりも均一な糞便をするが、アミロリド感受性ENaCを介した結腸と直腸のナトリウム吸収の日内リズムも示す（Wangら、2000；Wangら、2004；Wangら、2010；Frateschiら、2012；Malsureら、2014）。マウスとラットでは、夜間（活動期）がナトリウム再吸収と排便のピークである。

ラットの結腸上皮におけるNa+/H+水素交換体3（Nhe3）の転写は、一定の照明条件下で概日リズムを示し、夜間（活動期）にピークを示すことから（Sládek et al.

吸収に対する副腎皮質ステロイドの影響
大腸吸収に関する初期の研究では、副腎皮質ステロイドの平行リズム振動が、吸収の日内リズムの基礎となる可能性のあるメカニズムであることが明らかにされた（Clauss, 1984; Clauss et al.）実際、副腎摘出術は腸管上皮のNhe3の概日リズムを鈍らせ（Vagnerováら、2019）、大腸上皮の時計遺伝子のリズムも鈍らせたが、これは外因性グルココルチコイドによって回復させることができた（Polidarováら、2017）。アルドステロンはPer1の制御を介して腎ENaCを制御する可能性があることから、ミネラルコルチコイドも大腸吸収の制御因子候補である（Gumz et al.）

透過性
大腸透過性はラットにおける便の回数と正の相関がある（Houら、2019）。これと一致するように、マウスでは大腸透過性には1日のリズムがあり、夜間（活動期）にピークに達することが報告されている（Oh-oka et al.）上皮タイトジャンクションは大腸透過性の主な調節因子である（Lee, 2015）。オクルディンやクローディンなどのタイトジャンクションタンパク質は、CLOCK-BMAL1によって制御されていると考えられ、大腸で日内リズムをもって発現している可能性を示唆する証拠もある（Oh-oka et al.）大腸の透過性は、オクルジンとクローディンタンパク質の発現と逆相関している。大腸上皮のオクルディンmRNA発現は、マウスでは日中（非活動期）にピークを迎え、夜間（活動期）にピークを迎える（Summa et al.、2013；Oh-oka et al.、2014；Desmet et al.、2021b）。同じパターンが大腸上皮クローディン-1 mRNA発現でも起こるかどうかについては、現在のところエビデンスが分かれており（Oh-okaら、2014；Desmetら、2021b）、最近の研究ではBmal1ノックアウトは大腸クローディン-1 mRNA発現に影響を与えなかった（Talebら、2022）。

GLP-1の分泌
上皮L細胞はグルコースなどの管腔栄養物に応答してグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）というホルモンを分泌し、膵臓のグルコース誘発性インスリン分泌を増強する一方でグルカゴン分泌を抑制し（Drucker, 2018; Holst, 2022）、いわゆる「回腸ブレーキ」に寄与している（Read et al、 1984;Spillerら, 1984）に寄与し、食欲を急性的に抑制する（Flintら, 1998; Giralt and Vergara, 1998; 1999; Zhangら, 2022）。L細胞は遠位小腸に大量に存在し（Knudsenら、1975；Eisseleら、1992）、その生理学的作用が最もよく知られている。興味深いことに、その密度はGLP-1の役割があまり理解されていない結腸と直腸に沿って増加し（Holstら、2022）、より近位の腸で吸収されるグルコースのような栄養素よりもむしろ胆汁酸によって活性化される可能性が高い（Christiansenら、2019）。

GLP-1分泌の日内リズム性は、ヒトにおいて同一の食事を異なる時間に摂取すると血漿中のGLP-1応答が有意に異なり、夕方よりも朝の方がGLP-1分泌が高いという観察結果から示唆された（Lindgren et al.） GLP-1分泌の概日リズム性は、ラット（Gil-Lozanoら、2014）およびマウス（Biancolinら、2020；Desmetら、2021b）において、BMAL1制御SNARE制御タンパク質であるセクレタゴギンの概日リズム性に依存して確認された（Biancolinら、2020；Biancolinら、2022）。興味深いことに、GLP-1分泌リズムはグルココルチコイドリズムによる同調には依存しない可能性がある（Gil-Lozanoら、2016）。しかしながら、GLP-1分泌およびL細胞コア時計遺伝子リズムは、高脂肪食および微生物切除によって狂わされたことから、GLP-1分泌リズムの維持におけるマイクロバイオームの重要な役割が指摘されている（Gil-Lozanoら、2016；Martchenkoら、2018；Martchenkoら、2020）。

大腸求心性と痛みの概日リズム
ヒトにおける痛覚の日内リズム性は一般的に報告されており、ピークと直前のタイミングは感覚モダリティや病態生理学的条件によって異なる（Aviramら、2015；Daguetら、2022；Munら、2022）。大腸からの感覚情報伝達に関与する一次ニューロンは迷走神経と脊髄求心性神経である。胃などの他の消化管臓器では、迷走神経の粘膜および張力受容体は、食物摂取量に反比例する機械感受性の概日リズムを持っている（Page, 2021）。それらの興奮性は、非活動期と比較して活動期の開始時に高くなる（Kentishら、2013）。現在のところ、近位結腸や遠位結腸を支配する感覚迷走神経線維の概日リズム調節を調べた研究はない。しかし、最近の研究で、迷走神経から孤束核（NTS）の2次ニューロンへの求心性シグナルも概日変動を示し、活動期には求心性シグナルが優位に働き、非活動期には受動的な自発発火が優位に働くことが明らかになった（Ragozzino et al.）脊髄求心性神経経路における中枢神経系へのシグナル伝達効果の概日変化を、同様のメカニズムが支配しているかどうかは、まだ解明されていない。

大腸脊髄求心性神経とその機能については、他の文献で広くレビューされている（Brierley et al.）簡単に説明すると、大腸求心性神経は大腸に関する機械的および化学的シグナル（例えば、内腔内容物や壁の伸張）を腰椎脾神経および仙骨骨盤神経を介して脊髄に送る。これらの求心性神経は、筋性、粘膜性、筋粘膜性、血管性、無声性の5つのタイプに分類されている（Brierley et al.）意外なことに、大腸求心性神経の概日リズムについては、これまで直接的に研究されてこなかった。興味深いことに、膀胱求心性神経は遠位結腸への求心性神経供給と同様に腰椎脾神経と仙骨骨盤神経に由来し、感受性の強い日内調節を示すことから、結腸でも同様の変動が生じる可能性がある。少なくとも3つのクラスの膀胱求心性神経（伸張に感受性のない粘膜求心性神経、伸張に感受性のある低閾値および高閾値の筋粘膜求心性神経）が、活動期と非活動期を比較すると、活動期にはなでたり伸張したりする機械的刺激に対する感度が有意に増加することを示し、脊髄感覚ニューロンの興奮性の強い概日性調節を示唆している（Christie and Zagorodnyuk, 2021; Ramsay and Zagorodnyuk, 2023）。

結腸遠位部では、結腸求心性神経の概日性制御の可能性が、結腸の膨張によって誘発される腹部筋電図活動を記録することで評価できる粘性運動反応（VMR）の測定によって推測される。腹腔内臓器の膨張によりVMRが誘発され、内臓求心性活動の間接的な指標となる可能性があり、侵害的な膨張（40mmHg以上）では、VMRは痛みの代用指標として用いられる（Ness and Gebhart, 1988; Ness and Elhefni, 2004; Zagorodnyuk et al.）初期の研究では、ラットの大腸拡張によって誘発されるVMRは1日のリズムを示し、活動期（夜間）に反応が有意に増加することが報告されている（Gschossmannら、2001）。しかし、より最近の研究では、ラットの膨張誘発VMRは日内リズムを示さないことが報告されている（Botschuijver et al.）このように研究間で情報が食い違う理由は明確ではないが、膨張方法の違い（容積性か等圧性か）、意識下で自由に動く動物か拘束された動物か、および／または使用したラットの系統の違いなどが関与している可能性がある。内臓求心性の感受性と中枢神経系へのシグナル伝達の有効性は、活動期と非活動期を比較すると、活動期の方が亢進するという考えと一致する。興味深いことに、感覚シグナルの日内変動は、部位や感覚モダリティによって異なる可能性がある。活動期の内臓痛感受性のピークは、皮膚温痛や機械的痛、神経障害性疼痛や群発頭痛のような非活動期にピークを迎える状態と異なる（Mun et al.）

メラトニン
メラトニンは複数の分泌源から生成されるが、最もよく知られているのは夜間に生成される松果体メラトニンである。しかし、松果体外メラトニンは、体内のメラトニンのはるかに大きな供給源であり、その多くは、酸化プロセスを制御するミトコンドリアで生成される可能性があり、進化における本来の合成部位である可能性がある（総説については、Tanら、2013；Zimmerman and Reiter、2019；Tanら、2023を参照）。腸内では、メラトニンは消化管全体の上皮細胞に主に含まれている（Bubenikら、1977；Bubenik、1980；Hollowayら、1980；Lee and Pang、1993；Poonら、1996；Söderquistら、2015）。セロトニン（Gershon, 2022）と同様、体内のメラトニンの多くは脳よりも腸で合成される（Huether, 1993）。粘膜から放出されたメラトニンもセロトニンも、マウスの回腸と結腸において、局所的にマイクロモル濃度を生じる（Bertrandら、2010；Dissら、2013）。

腸平滑筋に対するメラトニンの作用
メラトニンは水溶性と脂溶性の両方を持つため、細胞膜を透過し、RORαファミリーの細胞内受容体に作用したり、Ca2+結合タンパク質、カルモジュリン、Ca2+/カルモジュリン依存性キナーゼII（CaMKII）を含む細胞内タンパク質に直接作用したりすることができる（Landau and Zisapei, 2007; Hardeland et al.）メラトニンは、子宮筋層や尿道結石筋を含む泌尿生殖器官の平滑筋を抑制する能力がある。これらの直接的な効果は、おそらくCa2+チャネルとCa/MKIIシステムを阻害する能力によるものであろう（Ouyang and Vogel, 1998; Ayar et al.）

メラトニンは血管平滑筋に対して、MT1を介した血管収縮とMT2を介した血管拡張という2つの異なる作用を持つ可能性がある（Harlow and Weekley, 1986）。分散した胃平滑筋細胞において、メラトニンが誘発する収縮は、MT1によるGqの活性化によって媒介され、ホスホイノシチドの加水分解と細胞質Ca2+の増加を刺激した（Ahmedら、2013）。小腸セグメントにおいて、メラトニンはラット小腸と結腸の収縮性を低下させたが、モルモット近位結腸の収縮を誘発した（Harlow and Weekley, 1986; Lucchelli et al.）ラット回腸平滑筋に対するメラトニンの抑制作用は、Ca2+活性化K+チャネルによって媒介されている可能性がある（Reyes-Vázquezら、1997）。Lucchelliら(1997)とReyes-Vázquezら(1997)の研究におけるメラトニンに対する平滑筋の反応は、神経遮断によって有意な影響を受けなかったことから、腸管ニューロンは関与していないことが示唆される。まとめると、メラトニンは大腸平滑筋機能に直接影響を与える可能性があるが、通常の生理的条件下での重要性は明らかにされていない。

腸管ニューロンに対するメラトニンの作用
腸管ニューロンでは、MT1受容体の免疫蛍光はヒトの大腸粘膜下層および腸管神経叢では弱いか検出されなかったが、MT2受容体の免疫反応性は概して強く、両神経叢で弱いものから強いものまであった（Söderquist et al.） Mtnr1a mRNAはラット小腸の腸管神経細胞でも報告されている（Soták et al.、2006）。電気生理学的には、外因性メラトニンは膜電位や入力抵抗には影響を与えなかったが、モルモット回腸粘膜下ニューロンのニコチン性シナプス入力を阻害した（Barajas-Lópezら、1996）。マウスの結腸では、抑制性接合電位の低速（一酸化窒素を介する）成分の減少（Shuttleworthら、1997；Kuriyamaら、1998）により、神経細胞NOSに対するメラトニンの抑制作用が推測された（Storrら、2002）。外因性メラトニンのこのような作用が内因性の役割に関係するのか、あるいは大腸機能の概日調節に関係するのかは、まだ確立されていない。

メラトニンと腸運動
メラトニンは日中に松果体から分泌され、概日リズムを調節するホルモンである。ラットの消化管間遊走運動複合体（MMC；Szurszewski, 1969）の制御に松果体メラトニンが関与しているという証拠がいくつかある（Bonouali-Pellissier, 1994）。松果体または外因性メラトニンは、ラットまたはマウスの結腸上皮細胞における時計遺伝子の発現に影響を与えないことから（Polidarová et al. メラトニンは食物摂取に応答して腸管エンテロクロマフィン細胞から非周期的（Bubenik, 2002）に末梢で産生され（Huetherら, 1992; Huether, 1993）、メラトニン濃度は食後に急激に上昇する（Bron and Furness, 2009; Dubocら, 2020）。外因性メラトニンは大腸通過を調節することができ、これは用量に依存する可能性がある。ある研究では、健康なヒトにおいて、1日3mgのメラトニンが結腸通過時間を増加させることが証明されている（Lu et al.）ラットを用いた別の研究では、低用量のメラトニン（10μg/kg）は結腸通過を増加させ、高用量（1mg/kg）は減少させたと報告しており（Drago et al. 大腸運動に対するメラトニンの作用の基礎となるメカニズムはわかっていない。小腸のin vivo研究において、非選択的MT1およびMT2メラトニン受容体アンタゴニストであるS-22153は、ラット小腸における消化管間MMC頻度の夜間変動を抑制した（Merleら、2000）。このことは、食前・食後の腸管運動変化における生理的調節にメラトニンが関与していることを示唆しているのかもしれない（Merleら、2000）。薬理学的用量（1mg/kg）のメラトニンは、不規則なスパイキング活動と静止期間の持続時間を減少させることにより、MMCの頻度を増加させた（Merleら、2000）。

IBSおよびUCの治療におけるメラトニン
メラトニンはIBSやUC症状の治療薬としての可能性があるが、その報告は相反する。メラトニン（3mg）はIBS-CとIBS-Dの両方に伴う腹痛を改善することが示されている（Songら、2005年）。しかし、メラトニン（3mg）が腹痛を改善するのはIBS-Cのみで、IBS-Dは改善しないという報告もある（Chojnackiら、2013）。他の研究でも、メラトニン（3mg）が腹痛を改善することが示されているが、IBSのタイプは特定されていない（Saha et al., 2007）。同様に、IBSにおける便の回数と結腸通過に対するメラトニンの効果は、相反するものである。IBS-C患者において、メラトニン（3mg）が便の回数と大腸通過を改善するだけであることが示されている（Chojnackiら、2013；Mishchukら、2019）。しかし、IBC-DおよびIBC-C患者において、メラトニンはプラセボと比較して便の回数および結腸通過に影響を与えないことも報告されている（Lu et al.）アゴメラチンなど、より親和性の高いMT1およびMT2アゴニストが、IBS-D治療における可能性について研究されていることに留意すべきである。アゴメラチン（25mg）は、IBS-D患者の症状全体を有意に改善した（Balakinaら、2014年）。しかし、アゴメラチンは5-HT2Cおよび5-HT2B受容体拮抗薬でもあり（Guardiola-Lemaitre et al.

先に述べたように、概日リズムの乱れはUCの徴候や病態を悪化させる。UCの概日リズムが乱れたマウスでは、メラトニン投与により大腸の炎症の徴候と重症度が低下し（Parkら、2015；Liu and Wang、2019）、これは非特異的MT1およびMT2アンタゴニストであるルジンドールにより消失した（Liu and Wang、2019）。メラトニンの同様の効果は、概日障害のないUCマウスでも見られる（Trivedi and Jena, 2013）。UC患者では、大腸粘膜におけるメラトニンの合成が亢進している可能性が推測されている（Vaccaroら、2023）。UCの治療において、メラトニンは大腸粘膜の保護、抗酸化作用を示すと考えられる。

結論
大腸の様々な機能は、食物摂取の周期に最適化された概日リズムを示す。これらのリズムの乱れは臓器障害を引き起こしたり、既存の障害を悪化させたりする。大腸機能の概日性変動には、複数の神経、ホルモン、管腔内メカニズムが関与していると考えられるが、その詳細についてはまだ解明されていない。腸管メラトニンは、松果体メラトニンとは対照的に、機能的には主に不整脈であると考えられるが、それにもかかわらず、概日リズムの乱れによって悪化する腸管障害の治療に外因性メラトニンを応用することで、治療効果が期待できるかもしれない。

著者の貢献
SRとTHが原稿を作成した。すべての著者が論文に貢献し、提出された原稿を承認した。

資金提供
NSはNational Health and Medical Research Council（NHMRC）プロジェクト助成金#1156416、Australian Research Council（ARC）Discoveryプロジェクト助成金#DP190103628、VZはNHMRC助成金#1184546。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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引用 Hibberd TJ, Ramsay S, Spencer-Merris P, Dinning PG, Zagorodnyuk VP and Spencer NJ (2023) 大腸機能における概日リズム。Front. 生理 14:1239278.

受理された： 2023 年 6 月 13 日；受理された： 2023年8月17日；
発行：2023年8月30日

編集者

Sumei Liu（ウィスコンシン大学ラクロス校、米国
査読者

Gemma Mazzuoli-Weber、ハノーバー獣医科大学、ドイツ
Alder Yu, 米国ウィスコンシン大学ラクロス校
Copyright © 2023 Hibberd, Ramsay, Spencer-Merris, Dinning, Zagorodnyuk and Spencer. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責：ニック・J・スペンサー Nick J. Spencer, nicholas.spencer@flinders.edu.au

これらの著者は、本研究に等しく貢献し、筆頭著者である。

免責事項：本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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グアシアラ・モッタ、ルイス・ジュリアーノ、ジャイル・リベイロ・シャガス

次世代シーケンサーを用いた包括的スクリーニングシステムによる古典的エーラス・ダンロス症候群の臨床的・分子学的解析
山口智美、山田和夫、永井壮、西久保俊哉、小板橋典道、南堀雅子、松島正明、柴田由香、石黒浩樹、佐内宏美、藤川智美、滝口友里、松本健一、古庄智樹

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