再発性C.difficile感染症に対する糞便微生物移植：臨床実践と医療システムにおける課題と改善の機会

2022年12月11日 10:57

再発性C.difficile感染症に対する糞便微生物移植：臨床実践と医療システムにおける課題と改善の機会
Lucy Hocking,Gianluca Ianiro,Rupert W. Leong,Tariq Iqbal,Dina Kao,Mark Cabling,Stephanie Stockwell,Robert J. Romanelli,Sonja Marjanovic
初出：2022年12月10日
https://doi.org/10.1111/apt.17309
この論文のHandling EditorはPeter Gibson教授で、完全な査読の後、出版が許可されました。
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概要
背景
再発したClostridioides difficile感染症（CDI）の治療法として糞便微生物叢移植（FMT）への関心が高まっていますが、安全で効果的かつ利用しやすいサービスのための様々な要件に関する証拠は断片的で限定されています。

目的
患者ケア経路、便提供者経路、より広い医療システムに関するFMT提供の主要な構成要素を特定し、実践のばらつきを調査すること

方法
文献のナラティブレビューと、この分野の主要な臨床専門家との協議を行った。オーストラリア、カナダ、イタリア、イギリスを事例として、高所得国からエビデンスを収集した。

結果
医療能力（労働力、FMTおよび便バンク施設）、ドナーおよび寄付、患者のアクセスおよびFMT実施ルートの選択、規制、コストおよび償還に関する主要な課題を特定し、議論している。また、FMTの認知度向上、紹介プロセス、医師のトレーニング、患者登録と転帰のモニタリング基準の維持、国内規制の調和、償還の課題への取り組みなどの改善の機会を特定し、今後の研究の必要性について議論した。

まとめ
医療システムにおいてFMTを患者に効果的に提供するためには、臨床的に有効な治療法が存在すること以上に多くのことが必要である。FMTは多くの患者にとって再発性CDIに対する有効な治療選択肢となる可能性があり、適切なFMT能力をどのように構築し育成していくかを十分に理解することは、患者ケアの向上を目指す医療従事者と政策立案者の双方にとって重要である。

1 はじめに
再発したクロストリジオイデスディフィシル症の治療に対する糞便微生物腔移植（FMT）への関心は高まっていますが、安全で効果的、かつアクセスしやすく持続可能なサービス提供のための様々な要件に関するエビデンスは限られています。Clostridioides difficile感染症（CDI）は最も一般的な院内感染性下痢症であり、通常は抗生物質の使用後に発症します。1 推奨される第一選択治療はバンコマイシン、フィダソマイシン、メトロニダゾールです2-15 再発のリスクは約20％であり、3回目以降は60％に増加します1, 16。

FMTは、再発性CDI（rCDI）に対する臨床的に有効な治療法として浮上しています。20, 21 FMTを実施するための医療システムの能力を確保することに関心が高まっており、例えば、便を提供する意思を結集し、安全なドナーの選択とスクリーニングを確保することが求められています23-25 しかし、医療システムにおいて安全かつ効果的にFMTを行うために何が必要かを学際的に考える視点は限定されています。このような視点は、紹介者の行動やFMTの実施方法といった臨床実践に関連する要件と、規制やガイドライン、コスト、医療スタッフおよび患者の手順や便バンク設立に関する認識といった、より広い医療システムに関連するニーズの両方を考慮したものである。

本論文は、知識ベースのギャップに取り組み、FMTサービスを成功させるために何が必要かについて、より包括的で総合的な理解に貢献するものである。本論文は、臨床の第一人者との協議に加え、叙述的なレビューを通じてこれを行うものである。

本論文では、(1)患者のケア経路、(2)便提供者の経路、(3)広範囲の医療システムに関するFMT提供の主要な構成要素について考察している。それぞれについて、サービスに関連する主要な要件、実践のばらつき、関連する課題、改善の機会について考察している。また、今後の研究の必要性についても考察している。

高所得国（HICs）からエビデンスを収集し、特に、地理的に多様なHICsで、サービス提供時点では無料の公的医療システムを持つ例として、イギリス、イタリア、オーストラリア、カナダに重点を置いている。

このレビューの対象は、臨床効果と費用対効果の確固たるエビデンスがあり、現在実際に適用されている重要な領域であるrCDIに対するFMTの使用である26。他の研究では、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、多剤耐性菌の除染、血流および尿路感染症の再発防止、持続性腸内細菌感染症の治療、ウイルス感染症への適用など他の感染症領域や臨床応用に対するFMTの有用性を検討している27, 28。

2 メソッド
本論文で紹介する知見は、ナラティブレビューに基づき、英国、イタリア、オーストラリア、カナダの第一線の臨床専門家が1対1またはグループ協議を通じて得た経験的知識から得た知見を補完したものである。以下に、手法の概要を示す（詳細は補足資料）。

2.1 ナラティブレビュー
ナラティブレビューは、迅速証拠収集（REA）29 の原則に従って実施され、論文の優先順位付けのため、含有基準および除外基準を明記した系統的な検索戦略、その後のテーマ別分析が行われた。REAのプロセスには以下が含まれる。(1)検索戦略、包含基準および除外基準の策定、(2)特定された論文のタイトルおよび抄録を基準に照らし合わせてスクリーニング、(3)トピックカバー、包括性、地理的焦点および論文の最新性に基づいて包含する論文の優先順位付け、(4)これらの基準に合致する論文の全文レビューおよび分析。

2021 年 5 月に PubMed で 2 回の検索を行った。1回目は、4つの事例国（オーストラリア、カナダ、イタリア、英国）の関連文献の特定に集中し、10年間の時間枠（2011～2021年）をカバーした。2つ目の補足検索は、より広くHICsからの追加文献を特定するために行われ、過去5年間（2016～2021年）に出版された最新のレビュー論文に重点を置いている。これにより、事例国に関する文献の空白が埋められた。ウェブベースの灰色文献検索（2021年6月実施）は、学術文献検索を補完し、事例国のFMTに関する規制やガイドラインを特定した。25編の論文17、19、23、25、26、30～49が含まれ、全文抽出と分析の対象となった（フロー図と研究特性の概要は補足資料参照）。

さらに、ターゲット検索（例：規制やガイダンスの更新、特定の医療制度の取り組みに関する詳細、エビデンスが争点となっている分野など）を通じて特定した10件の論文を、文献で提起された特定のポイントについて参照した。その結果、国内の実践をより詳しく、より明確にすることができ、また文脈的な情報としても役立った。このように、本論文の主要な知見は、35 の出版物から得られた知見に基づくものである。

2.2 主要な臨床専門家との協議
文献から得られた知見を基に、既存文献とのギャップを解消するため、事例国の主要なFMT臨床専門家との協議を実施した。このコンサルテーションは、このトピックに関する文献が限られていることから、FMTの実施とそれに伴う課題に関する貴重な経験的知識を得ることを主な目的としています。コンサルテーションは、詳細なインタビューと構造化されたワークショップによって行われた（2021年8月～12月、インフォームド・コンセントを得た）。8人の1対1の半構造化インタビューが実施された（確立された質的研究手法に従い、カナダから3人、オーストラリアから2人、イギリスから2人、イタリアから1人の専門家と）50。インタビュー対象者は、デスクリサーチ、文献からの洞察、共同執筆者の専門知識を通じて特定された。FMT は比較的ニッチな実践分野であり、インタビュー対象者は、それぞれの国のこの分野のリーダーであること、FMT の実践と自国での最近の進展、FMT に関連する研究活動の両方に深く関わっていることに基づいて選ばれた。インタビューは2人の研究者（LHとSS）によって行われた。さらに、3回のオンラインワークショップ（2021年10月）により、ランド・ヨーロッパの医療サービス研究の専門家（SM、LH、RR、SS）とイタリア（GI）、イギリス（TI）、オーストラリア（RL）、カナダ（DK）のFMTサービスを指導する臨床医が集まり、知識交換、多領域の洞察、さらなる議論が可能となった。

本論文の結果を示すにあたり、ワークショップやインタビューから得られたエビデンスを括弧書きで参照した（例：Int X）。また，個人情報の漏洩の恐れがある場合には，匿名性を保つために参照番号を伏せた．文献からの引用は、雑誌の書式に合わせ、上付き数字で表記している。

2.3 分析と統合
ナラティブレビューと専門家協議で得られた知見は、FMT パスウェイ、効果的な実施に必要な要件、関連する課題、改善が必要な領域について多面的な理解を深めるために、研究チームによって主題別分析、三項対立、統合された。これにより、FMT の実施を 3 つの主要な次元でとらえた概念的枠組みを構築し、調査結果の提示方法を裏付けた（以下に詳述するとおり）。

2.4 倫理
本研究は、文献調査および臨床専門家との少人数のインタビューによって構成されている。参加者へのリスクは最小限であり、倫理的な承認は不要であると判断した。本研究は、ヘルシンキ宣言に準拠して実施された。すべての参加者は、インフォームド・コンセントを行い、このプロセスの一環として参加者情報シートを提供された。

3 結果
3.1 FMT の実施に関する概要
FMT の実施には、3 つの主要な構成要素があると概念化できる（図 1）。
その中心は、患者経路である。
便提供者の経路は、患者の経路を縁取る。
広範な医療システムからの多様な影響
詳細は画像に続くキャプションをご覧ください。
図1
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パワーポイント
FMTパスウェイの主要な構成要素。患者経路、便提供者経路、より広い医療システムの特徴。
これらの要素における実践は、文脈によって多少の差異がある。

3.2 患者の経路。3.2 患者パスウェイ：主な特徴、FMT へのアクセスへの影響と課題
このFMTの患者パスウェイは、患者の適格性の決定、FMTの実施、FMT後の患者のフォローアップを含む（表1に詳細が示されている）。

表1. 事例国の患者パスウェイの主な特徴
特徴説明
臨床的適格性
CDIの3回目の発症（オーストラリア、カナダ、イギリス）またはCDIの2回目の発症（イタリア）。
重症、難治性、劇症型 CDI (オーストラリア、カナダ、英国、イタリア)
高リスクの患者、例えば高齢者、免疫抑制された患者がCDIを発症した場合（初回を含む） (オーストラリア)
FMTの紹介元
入院患者

患者の世話をしている臨床医からの紹介（カナダ、英国、イタリア）
消化器内科医とICU医（オーストラリア）
外来患者

一般開業医(GP)からの紹介(カナダ、英国)
内科、消化器科、消化器病専門医からの紹介、または患者からの自己紹介（イタリア）
消化器病専門医とID専門医（オーストラリア）
患者さんの適格性の決定
FMTが最も適切な方法であるかどうかを医師と患者が共に決定する（オーストラリア）。
患者さんは、まずクリニックで適格性を判断され、リスクとベネフィットの詳細な議論をされます。最終的な適格性の判断は、FMTクリニックを運営する医師が行う（カナダ）。
一般に、決定は集学的チーム（内科、消化器科またはID科の専門医、時には外科医を含む）によって行われる。患者を治療しているチームが、患者（および関連する場合は親族）とのコミュニケーションに関与する（イタリア）
患者さんの担当医がFMTを依頼し、臨床FMTチームのメンバーが国のガイドラインに照らし合わせて検討する。検査機関に依頼する前に、IDの専門家に相談することができる。FMTを実施する医師は、事前に潜在的なリスクについて患者と話し合う（英国）。
適格性確認から治療までの時間
入院患者の場合、FMTは2～5日以内に実施される。外来患者の場合、FMTは1週間以内に実施される。重症例では、すべての患者さんへの投与がより早くなる（オーストラリア）。
通常、すべての患者に対して2週間以内に実施。重症および/または劇症型CDIでは、1-2日以内（カナダ）。
入院患者の場合、1-7日以内、ただし重症例は24時間以内。外来患者の場合、7-15日以内 (イタリア)
すべての患者に対して、1-3日（最大1週間）。重症例は1～2日以内（英国）
どの専門家がFMTを行うか
GIまたはIDの専門医（オーストラリア）
主にID専門医だが、GIもいる（カナダ）
通常GI（イタリア、英国）
最も一般的な投与方法
下部消化管（注腸または大腸内視鏡）またはカプセル（オーストラリア）。
大腸内視鏡検査、胃カメラ、経鼻胃管。カプセルを使用できる医師がいれば可能な場合もある (カナダ)
大腸内視鏡検査が最も一般的で、直腸S状結腸鏡検査も可能である。カプセルの投与は臨床試験に参加した場合のみ可能（イタリア）
経鼻胃管または大腸内視鏡検査。カプセルは少数のセンターで可能な場合がある（英国）
新鮮な便または凍結便
凍結便（オーストラリア、カナダ、英国）
ほとんどが凍結、ごくまれに新鮮（イタリア）
患者フォローアップ期間
入院患者

毎日の日常診療の一環（オーストラリア、カナダ、英国）
入院患者としてFMT後24-48時間、その後、外来患者としてさらにフォローアップ（イタリア）
外来患者

2-4週間（オーストラリア）
少なくとも8週間（カナダ）
7日後、4週間後、8週間後(イタリア)
FMT後、数週間後に1回まで受診可能（英国）
3.2.1 受診資格と紹介
患者は外来患者として外来担当医から FMT を紹介されることが多いが、入院担当医が紹介することもある（Int1、2、4、6、7、表1参照）。FMTの適応の判断は、例えば消化器病専門医（GI）/内科専門医、感染症専門医、外科医を含む多職種チームが行うこともあれば、一人の臨床医が行うこともある（Int1-7）。

参加資格は確立されたガイドラインに従っており、一般的には3回目のCDIエピソード以降にFMTを実施します。紹介から治療までの期間については、文献上では十分に調査されていないが、相談を受けた臨床専門家によると、それは数日から数週間で、感染の重症度と紹介元に影響され、入院患者からの紹介の方が待ち時間が短い（Int3, 6, Expert Workshop）。臨床基準に加え、適格性と紹介は、臨床的判断、36 手技の有効性とどの患者が恩恵を受けるかについての臨床医の認識（Int1、2、5、8、専門家ワークショップ）、33 FMT センターの場所と数（すなわちサービス提供能力）31、38、46、51（Int2、3、5-8、専門家ワークショップ）とサービスの費用（Int1、2、4-6、専門家ワークショップ）に影響を受ける可能性がある。

3.2.2 患者への FMT の提供
FMT は GI または ID の専門家が実施することができる（Int2, 5, 7, 8, 表 1）33 。大腸内視鏡、胃カメラ、注腸、経鼻胃管、カプセルなど様々なルートが存在するが（Int1、 3, 5-8）、トレードオフがある31。例えば、上部消化管からの投与は吸引のリスクがあり（Int6）34, 39、大腸内視鏡は侵襲性が高く、他の投与経路よりも多くのリソースを必要とする場合がある（Int1, 6）31。浣腸は個人の体格によるが（Int7）、例えば自己投与が必要な場合など必ずしもすべての患者に好まれない場合でも最も安い選択肢になる場合もありうる（Int6）。各経路のリスクは、臨床医と患者の間で慎重に検討し、最も適切な診療を行うために話し合う必要がある（Int1, 6, 7）。

特定の送達方法の選択と利用可能性は、FMTの規制、患者要因、臨床医の専門知識、利用可能なインフラに基づいて、国によって異なる（Int1-3, 5-8, 専門家ワークショップ、表1）46 例えば、カナダでは、GIは内視鏡送達をしばしば使用するが、ID専門家は保持浣腸やカプセルを使用している（専門家ワークショップ）。カプセル投与は、非侵襲的であることもあって人気が高まっているようだが、カプセルの規制は他のFMT投与方法よりも厳しく、多くの環境で臨床試験での使用に限定されている（Int1、5、6、8、専門家ワークショップ）19、31、43 FMT投与経路に国内の異なる施設間で違いがある（または同じ施設内の患者に複数の選択肢がある）ことは、患者の選択を増やすことができる場合には利点になりうる（Int4）。しかし、このようなバリエーションは、送達の種類によって、糞便バッチの調製や異なる場所への散布に関する独自の要件があるため、困難である場合もある（Int1）。

3.2.3 FMT実施後の患者フォローアップ
処置後、外来患者は数週間、入院患者は通常の病院観察の一環としてモニターされる傾向がある（Int1-3, 5-7, Table 1）。34 また、FMT の長期的な安全性と有効性に関するデータを提供するために、最適な経過観察期間に関するより良いエビデンスが必要である34, 38 (医療システムの影響セクションでさらに議論する).

3.3 便ドナー経路とFMT実施への関連した影響
便ドナー経路は、ドナー材料がなければ FMT を実施することができないため、患者経路を縁取る。ドナー経路には、ドナーの募集、適格性の審査、ドナーの収集と審査、糞便材料の準備、便のバンキングまたは保管、そして理想的には同じドナーでドナーのプロセスを繰り返すことが含まれる（詳細については表2を参照のこと）。

表2. 国別事例におけるFMTドナー経路
特徴説明
ドナーの募集方法
広告キャンペーンと支払い奨励金（オーストラリア）
ポスター広告と口コミ（カナダ）
現地での啓蒙活動や患者の親族・友人への依頼（イタリア）
スツールバンクを通じた口コミや現地での宣伝による募集(イギリス)
ドナーへの親近感
匿名のドナーの場合もあれば、臨床医や患者が知っている場合もある (オーストラリア、イタリア)
患者や臨床医がドナーを知っている必要がある (カナダ)
匿名ドナー（英国）
ドナーの報酬
ドナーには金銭的な補償はない (カナダ、イタリア)
ドナーには金銭的な補償はないが、費用は補償される（英国）。
ドナーには通常金銭的な補償はないが、一部の私立センターでは補償が可能(オーストラリア)
ドナーのスクリーニング検査
健康アンケート、血液と便のスクリーニング（オーストラリア、カナダ、イタリア、イギリス）
ドナーの除外基準
伝達性感染症陽性者（オーストラリア、カナダ、イタリア、英国）
医療従事者（MDROの可能性が高い）（オーストラリア、カナダ）
ライフスタイルの要因

高リスクの生活習慣(オーストラリア、カナダ、イタリア)
前回のスクリーニング以降に新しい性的パートナーがいる（イタリア）
薬の使用。

最近の特定の薬（例：抗生物質）の使用（オーストラリア）
過去3ヶ月間の抗生物質の使用（カナダ）
腸内細菌叢に影響を与える可能性のある抗生物質やその他の医薬品の使用 (イタリア)
過去3ヶ月間の特定の薬の使用（例：抗生物質）（イギリス）
病歴です。

マイクロバイオームの変化と関連する特徴（オーストラリア）
消化器系の手術歴（オーストラリア）
慢性疾患(オーストラリア)
自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、悪性腫瘍の既往歴（カナダ）
GI疾患または症状、アトピー、自己免疫疾患、代謝性疾患、神経・精神疾患、慢性疼痛症候群、悪性腫瘍、実験的医薬品の投与歴がある（英国）
消化器系疾患の症状および徴候（イタリア）
慢性的な下痢または便秘（カナダ）
旅行歴

熱帯地域/高リスク地域への旅行（イタリア）
過去6ヶ月以内に熱帯地方への旅行（イギリス）
FMT受診者に有害な可能性のある物質を最近摂取したこと (イタリア)
人の血液との接触（イタリア）
スクリーニングを行う医療従事者
問診票

看護師、ただしコンサルタント/医師に委ねることができる（オーストラリア）。
最初のスクリーニングはGIが行い、その後看護師が再スクリーニングを行う。ただし、FMTプログラムによって異なる場合がある（看護師がいない場合など）（カナダ）。
内科、GI、ID の専門医が実施（イタリア）。
スツールバンクのスタッフが実施し、2人の臨床医がレビューする（英国）。
血液・便検査

微生物学者 (オーストラリア、イタリア、英国、カナダ)
ドナーのスクリーニング頻度
年1回（危険因子に変化がない場合） (オーストラリア)
少なくとも2ヶ月に1回 (カナダ)
寄贈の4週間前と寄贈当日（イタリア）
寄贈便のスクリーニングは、ベースラインと、10日間の寄贈期間のうち5日目と10日目に行う（英国）。
便の検疫期間
30日(オーストラリア)
5週間(カナダ)
スクリーニング検査に合格した時点 (イタリア)
10日間またはスクリーニングテスト合格後（英国）
寄付金の収集場所
自宅または検便バンク・FMTセンター（オーストラリア、カナダ、イタリア）
便バンク/FMTセンターのみ（英国）
3.3.1 ドナーの募集と確保
ドナーの募集プロセスの詳細に関する文献は少ないが、専門家との協議によると、オーストラリア、カナダ、イタリア、英国では、ほとんどのドナーは患者や臨床医との既存の関係を通じて、あるいは一般的な広告を通じて募集されている（Int1、3、5、6、表 2）。国によっては（例：オーストラリア）、ドナーは患者に対して匿名とすることができる31, 34, 49 が、一方で臨床医または患者がドナーを特定しなければならない国もある（例：イタリア、カナダ）31, 32。

25, 33, 42, 52 FMT プログラムおよび/または検便バンクは、ドナーを奨励し維持するために、個人の間で好意を育む必要がある45。例えば、オーストラリア（2020年以降）とカナダ（2019年以降）では、多剤耐性菌（MDRO）感染の懸念から医療従事者は便を提供できず、潜在的なドナープールを狭めています（専門家によるワークショップ）44。この規制がカナダで導入される前は、便ドナーの約半数は医療従事者でした（匿名性を保つためインタビューに応じた人の名前は伏せた）。多くの国の規制は、匿名ドナーが金銭的な償還を受けることをしばしば妨げており、これもまた募集の課題を際立たせている（Int1, 3, 5, 6, expert workshops, 25, 42 Table 2）。

不便さ、旅行要件、柔軟性のないスケジュール、健康的なライフスタイルを維持する必要性（Int1, 3, 7, 専門家のワークショップ）、さらにドナーのスクリーニングのための厳しい基準に関する物流障壁は、便ドナーのプールにさらに影響を与える。

3.3.2 ドナーのスクリーニングと寄贈
33, 34, 41, 47 専門家によれば、スクリーニングは看護師、臨床医、微生物学者によって行われる傾向がある (Int3, 4, 6-8)。オーストラリアとカナダでは看護師がスクリーニング問診を行うことができるが、イタリアでは医師が行う傾向がある（表2）。

ドナーの除外基準は、ほとんどの症例国で全く同じではないが類似している（表2参照）（Int1, 2, 7）3, 30, 34, 39, 44, 47 共通の除外基準は、感染性病原体の陽性反応、感染に対するリスクの高い行動を示す個人、最近の抗生物質の使用などである（表2）。 31, 39 スクリーニングの全段階を完全に遵守することは、感染症の伝播を防ぐために不可欠であるが、文献によると、ドナー候補者の3％から20％のみがスクリーニングプロセスを通過し、これは負担が大きく、参加意欲を失わせる可能性がある17, 23, 45 このことは、専門家との協議でも繰り返された（Int1, 2, 3, 4, 5, 7, 8）。定期的なドナーは、一定期間ドナーを提供できないような感染症にかかるリスクもあり、これは COVID-19 の流行時に特に問題となった（Int4, 5）25。

また、スクリーニングにかかる費用は、医療システムにとって課題となりうる（医療システムの影響の項を参照）。糞口感染の証拠がないドナーの便を微生物検査することを推奨するガイドラインには批判もあるが、そのような検査が安全性を高める可能性があることも認められている23。

スクリーニングの頻度に関する勧告は、数週間に一度から、事例国では年に一度まで幅広く（Int 3-6, Table 2）、この点に関する最適な実践に関する明確なガイダンスがない（専門家のワークショップ）17, 31, 33, 42 スクリーニングのプロトコルは必ずしも定期的に更新されておらず（専門のワークショップ）、新しい、新興の病原体のリスクに対処する方法に関して臨床医の認識を制限しうる39。

3.3.3 スツールバンクの設立と運営、および糞便材料の調製
便バンクは、配布前にFMT材料を選別、処理、保管することができる施設である44 。便バンクの設立には、便の寄贈、準備、保管のための適切な資金、スタッフ、施設、設備が必要で、これらは普遍的に利用可能ではない（Int5、6）32、39、46最適な便バンク業務に関するさらなる研究の必要性も存在する。保管期間と便処理速度がFMTの臨床効果に影響しないことを示唆する最近のエビデンスもある54 が、さらなる洞察を得るために、アウトカム指標を追加したさらなる研究の必要性が認識されている。

3.4 FMT へのアクセスに影響を及ぼす医療システムの広範な特徴
ドナーや患者の経路に直接関連する特徴に加えて、医療システムのより広い特徴が、患者の FMT サービスへのアクセスや利用に影響を与える重要な役割を担っている。これらは、規制とガイドライン、経済的考察、医療システムにおけるFMT提供能力、FMTの利用および使用に関連する社会の態度と行動、およびCOVID-19の流行に関連するものである。これらの要因について順次議論する。

3.4.1 規制とガイドラインの役割
FMTの規制区分
この分類は、FMT がどのように、どのような規制機関によって規制されるか、また FMT を提供する施設に対する（再）承認要件に影響を与える（Int2, 3, 専門家ワークショップ）23, 32, 33, 37, 44 例えば、英国は FMT を医薬品として規制している33。FMT が生物学的製剤または医薬品とみなされる場合、FMT が組織として分類される場合よりもさらに厳しい要件と法律が、製造業者と FMT 提供者に課せられます（Int2、3）37。

表 3. 各国におけるFMT規制の概要
特徴説明
FMT規制の分類
生物学的製剤（オーストラリア、カナダ）
ヒト細胞・組織製品（イタリア）
医薬品（英国）
規制機関
医薬品協会（社内使用）、医薬品製造管理及び品質管理基準（社外使用）（豪州）
カナダ保健省(カナダ)
国立移植センター（イタリア）
医薬品・医療機器規制庁（MHRA）（英国）
FMTを実施するために必要な承認
医薬品協会（Therapeutic Goods Association）の承認が必要（豪州
臨床試験以外で従来の抗生物質治療に反応しないrCDI患者にFMTを実施する場合、承認は不要（カナダ）。
国立移植センターはCDIに対するFMTを実施する施設を承認する必要がある（イタリア）
輸出（認可された検便バンクから）の場合、MHRAは認可を提供する（英国）。
FMTを実施するために再承認が必要
必要なし（豪州）
臨床試験では、最初の試験プロトコルに変更がない限り、再承認は不要（カナダ）
3年ごとに全施設の再承認が必要（イタリア）
FMTを自社で使用するためのレベル2ライセンスは再承認不要（薬事免除で提供）。他の環境に輸出されるFMT材料については、MHRAのライセンスを更新するため、5年ごとに再承認と検査が必要です。MHRAは「薬局免除」に基づいて社内での治療を許可しているため、社内と輸出で異なる承認が必要。製造拠点以外への輸出には、専門のGMP（Good Manufacturing Practice）ライセンスが必要（英国）。
規制・ガイドライン
Therapeutic Goods Association（医薬品協会）。糞便微生物移植製品規制（2021年）（豪州）
カナダ保健省従来の治療法に反応しないクロストリジウム・ディフィシル感染症の治療に用いられる糞便微生物腔療法（2020年）（カナダ）
臨床現場における便微生物移植のためのスツールバンキングに関する国際コンセンサス会議（2019）、欧州FMT作業部会が作成したガイドライン（伊）。
英国消化器病学会再発または難治性のクロストリジウム・ディフィシル感染症およびその他の潜在的適応症に対する治療としての便微生物移植の使用（2018年）（英国）
米国消化器病学会。ACGの臨床ガイドライン。クロストリジウム・ディフィシル感染症の予防、診断、治療（2021年）（英国）
国立医療技術評価機構（National Institute for Health and Care Excellence）。クロストリジオイデスディフィシル感染症：抗菌薬処方ガイドライン。エビデンスレビュー（2021年）（英国）
National Institute for Health and Care Excellence（国立医療技術評価機構）。クロストリジオイデスディフィシル感染症の再発に対する便微生物移植。医療技術ガイダンス（2022年）（英国）
相談した専門家によると、FMT実施施設の（再）承認と認可のプロセスは国によって異なり（Int2, 3-6, expert workshops）、この点に関する実践の差異を検討した文献はほとんどない。ライセンスは、FMTの国別分類と、FMT材料が自家用に製造されるか、他の診療所に搬送されるか（より高いレベルの認定が必要）によって異なります（Int4, 5, 専門家ワークショップ）。国によっては、FMTを実施する施設に再承認が必要であり、例えば、英国では5年ごと（ただし、検査はいつでも発動できる）、イタリアでは3年ごとである（匿名性を保つためインタビュー内容は伏せてあります）。規制はまた、新しい知識に基づいて変更される可能性があり、プロバイダーがプロセスとライセンスを更新する間、患者のFMTへのアクセスに影響を与える可能性があります（Int4, 6）。

FMT材料調製のためのガイドラインとプロトコール
17, 30, 34, 35, 37, 40, 41, 47 FMT治療センターは、その時点で入手可能な最善のエビデンスと考えられるものに基づいて、独自の投与プロトコルを開発する傾向がある37。標準化されたプロトコルがないため、国内および国際的なスツールバンク23, 32, 33, 37, 44の設立や、安全性と有効性に関するFMT実施施設の比較は困難であり、品質保証の取り組みに影響を及ぼす（専門家ワークショップ）44。大国内または異なる国間で使用する標準化ガイドラインの作成は、FMTがどう分類されそれゆえ規制されているかに関わる実現性の検討、提供者の多様性（例：国立と民間の提供者など）や一部のFMTセンター間の限られた共同作業に、FMTに対する異なるアプローチにも妨げられる（専門家ワークショップ）49。

ガイドラインと規制のための長期的安全性と有効性に関するデータとエビデンス
17, 26, 31, 33, 34, 36, 46 患者の転帰の長期的なモニタリングは、多くの環境において適切な患者登録がないことが一因となっている（Int4、専門家ワークショップ）。2020-2021年、イタリア国立移植センターは、ドナーと患者、サンプルの処理と提供経路、処置後8週間の転帰（副作用を含む）に関するデータを収集するFMT登録簿を設置した35。

3.4.2 費用と償還に関連する影響
ドナーのスクリーニングにかかる費用
さらに、すべての FMT 実施施設がスクリーニングおよび検査施設を有しているわけではなく、専門的な検体検査はリファレンスラボに依存しており39, 40、外注費が発生することもある。33 オーストラリアでは、ドナーは患者とはみなされないため、便検体の検査費用は病院には払い戻されず、臨床医の部門予算で賄われることが多い（匿名性を保つためインタビュー内容は伏せられた）。カナダでは、スクリーニングの費用は州の研究所（つまり公共部門）が負担しています（匿名希望のため、インタビュー内容は伏せてあります）。

スツールバンクの立ち上げにかかる費用
ドナーライブラリーの設立に必要な資金は、便バンクの設立、ひいてはドナーの便の入手やFMTの実施を妨げる可能性があるが、便バンク設立に関する特定のコスト情報は、ケース例国にはない32, 38, 39。

ドナーへの払い戻しに関する問題
25, 32, 42 一部の環境では、国や地域の規制により、臓器や組織の提供に対する金銭的補償が禁止されている33。

FMT提供のための中央払い戻しおよび請求コード
公的資金の確保、正式な請求コードおよび支払構造は、FMTの償還に必要である。これは、処置の実施と便バンクの開発および維持の両面で必要である（Int2, 4, 6, 8）。 32 しかし、便バンクと FMT プログラムは、無償で自らの時間と専門知識を提供する臨床家の好意によって運営されていたり、研究助成金や医薬品の治験からの資金援助を受けている場合があり、維持が困難である（Int1, 2, 5）32, 40 いくつかの国（例：オーストラリアやカナダ）では、FMT はまだ公的部門において中央から資金提供を受け、払い戻し可能な処置ではない（Int1、6、7、8、表 4）。さらに、カナダとオーストラリアでは、州・県ごとにFMTの資源と資金モデルが異なるため、国全体での償還の標準化は困難である。

表4. 表4.例示した国々におけるFMTの償還と費用（これらの費用はあくまで目安であり、その国のすべてのFMTセンターでの実践を反映するものではありません）。費用は、OECD購買力平価の2021年データを用いてユーロ換算で表した61。
機能内容
FMTに特化した請求コードを利用できる
なし（オーストラリア、カナダ、イタリア）
あり（イギリス）
中央からの払い戻し
FMTに対する中央政府からの資金援助はない（オーストラリア、カナダ）。
CDIのための政府資金によるFMT（イタリア）
バーミンガムマイクロバイオーム治療センター（MTC）のFMTは、2019年までNHSイングランドによる「イノベーションタリフ」で償還され、英国内の病院は事実上無料となった。これが終了すると、病院はMTCに対して、患者ごとに払い戻しを行うようになりました。rCDIに対するFMTは、最近NICEの技術評価が終了し、その結果が待たれている（英国）。
治療費（あくまで目安であり、各国の各施設に適用されるものではありません）。
オーストラリア民間 FMT は約 3,000 ドル（約 1,400 ユーロ）。公的なFMTは1コース300～3850豪ドル（強度により異なる[約140～1800ユーロ]）。
カナダ。既存のコスト調査はないが、ある場所での臨床的な見積もりでは、ドナーのスクリーニングのための検査は1ヶ月あたり約1500カナダドル（約800ユーロ）であるとされている。製造コストはFMT検査技師の時間と消耗品に基づくもので、これはどのような製剤を製造するかによって異なる（すなわち、冷凍FMTカプセルより糞便スラリーの方が安く、250～500カナダドル［約130～270ユーロ］の範囲である）。FMTの送達は、送達方法によって395-1120カナダドル（約210-600ユーロ）かかる（カプセルの方が安価で、大腸内視鏡検査の方が高価である）。
イタリア：700ユーロ（スクリーニング500ユーロ、製造・配送200ユーロ）
イギリス個人宅配約4000ポンド（約4,000円）。公的なFMTのデリバリーは約850ポンド（約850ユーロ）。
FMTの費用を負担する人
民間は自己負担、公的FMTは不要（オーストラリア）
個人の患者さんは自己負担、公的なFMT実施費用は公的医療制度でカバー（英国）
患者さんの自己負担はありません。ドナーのスクリーニングは公費負担医療制度で吸収される。FMTの製造・保管は、通常、開業医の研究費または慈善事業で賄われる（カナダ）。
FMTを提供する病院が費用を負担している(イタリア)
国によっては（オーストラリア、カナダ、イタリアなど）FMT専用の請求コードがなく、オーストラリア、カナダ、イタリアでは診療報酬を得るためにFMTを大腸内視鏡検査として請求することがあるが、これでは検査費用の全額をカバーできない（専門家ワークショップ、表4）。また、病院は便バンクに支払う必要があるため、FMTは償還可能な代替CDI治療よりも費用対効果が低い（Int2, 6）。英国では、バーミンガム・マイクロバイオーム治療センター（MTC）でのFMTの償還は、NHSイノベーションタリフで2019年まで可能であった。タリフが終了すると、病院は患者個人単位でMTCに払い戻しを行った。本稿執筆時点で、NICEはFMTに関する医療技術評価を実施し、現在、再発性CDIの治療に対する費用対効果の高いアプローチとして推奨している57。表4には、事例国での治療費と償還に関する指標的情報を、施設サンプルのデータに基づき、正式な文書化した費用データではなく、インタビューした臨床専門家の経験のみに基づいて示している。これらの指標となるコストは推定値として扱われるべきであり、ある国のすべてのFMTセンターでの実践を反映したものとみなすことはできない。

3.4.3 医療システムにおける FMT 実施能力に関する影響。医療システムにおけるFMT提供能力に関連する影響：FMTセンターの場所と数
オーストラリアやカナダのような大国では、FMTへのアクセスのしやすさは地理に大きく依存し、大都市に住む人々は農村部より容易である(Int1, 2, 6-8)。イタリアやイギリスのような小規模の国では、距離は短いものの、FMTセンターはまだ散在しており、しばしば都市の教育病院を拠点としている（Int1, 2, 5-8）。

より多くの患者がサービスを利用できるように、品質管理されたFMTを提供するセンターを増やすという形で能力を強化する必要がある（Int3, 6, expert workshops）31。例えば、フランス（2019年データ）では、CDIに対して60件のFMT処置を行うFMTセンターが4箇所あり、イタリアでは120件のFMTセンターがある31。英国では、3つのFMTセンターと、糞便の全国配送のための2つのライセンスされた便バンク（Birmingham Microbiome Treatment CentreとEnterBiotix）があります58。ヨーロッパでは、年間12,400人の多重CDI再発患者がいると推定されていますが、CDIに対して年間1077件のFMT処置しか実施されていません31。31 米国では、非営利の便バンクであるOpenBiomeがFMTサービスへのアクセス向上を支援しており、米国ではほとんどの人が移動時間1時間程度でFMTにアクセスできるようになっていますが、欧州の多くの地域ではそうしたサービスは存在しません。

3.4.4 FMTの利用および使用に対する一般市民の認識、態度、行動の影響
36, 46 オーストラリアのある研究では、再発性CDIに対してFMTを受けた参加者54人のうち、この処置について事前に知っていたと答えたのはわずか37%であった。例えば、FMT を受けた 93 人のオーストラリア人患者を対象とした研究では、参加者のほぼ 3 分の 1 (31%) が受ける前に処置に何らかの懸念を抱いていた。36 主な懸念は、「気持ち悪い」要素、感染の伝播、結腸鏡検査に関連していた。

3.4.5 人材の能力と FMT に対する認識
FMT が CDI 治療法として利用可能であること、適格基準や紹介ルートに関する医師の認識は、多くの国で限られており（Int1-3、5、8、専門家ワークショップ）、33、36 特にプライマリケア医（専門家ワークショップ）においては、その認識が低い。専門家によると、イギリスとカナダでは最近医師の意識が高まっているが、イタリアとオーストラリアではまだ低い（専門家ワークショップ、Int1-3, 5, 8）。エドモントン（カナダ）では、CDI provincial pathwayと集中的な紹介システムが現在構築されており、プライマリケア提供者の意識向上に役立つ可能性がある（専門家ワークショップ）。英国では、NICEによるFMTの承認が医療従事者の意識向上に役立つであろう（専門家によるワークショップ）。

3.4.6 COVID-19の影響と今後のパンデミック対策への示唆
COVID-19のパンデミックは、便バンクとFMTサービスにとって新たな課題を生み出した。主な懸念は、SARS-Cov-2ウイルスが腸に感染し、FMTレシピエントの感染につながる可能性があることである（Int1-5, 8）。FMTは、パンデミックの初期に、感染伝播の懸念と、作業員の能力上の問題から、4つのケース国のすべてで当初停止された（Int3-6）35。その後、FMTサービスは、COVID-19を持つドナーを除外するための新規ドナーおよびサンプルスクリーニングにより、執筆時点でほぼ正常に戻っている(Int3-6)。

4 考察：反省と今後に向けて
この論文は、FMTの安全かつ効果的な実施を支援するために必要な多様な要件について、独自の視点を提供した。医療システムにおいて、FMTを効果的に患者に提供するためには、臨床的に有効な手技が存在するだけでは不十分であることを示したものである。FMTは多くの患者にとって再発性CDIに対する重要な治療選択肢であるため、適切なFMTの能力をどのように構築し、育成できるかを十分に理解することは、患者ケアの向上を目指す医療従事者と政策立案者の双方にとって重要である。

4.1 FMTへのアクセスと提供における課題を振り返る
この論文では、患者ケア経路、ドナー経路、そしてFMTの提供を支えるより広い医療システムのさまざまな側面に適用される多様な課題を浮き彫りにした。表5は、専門家との協議や文献調査を通じて明らかになった主要な課題を、事例国に適用してまとめたものです。FMTに関する幅広い文献に照らし合わせると、これらの課題の多くは、より広く他のHICsにも当てはまると思われます。多様な事例で特に共通する課題はグレーで強調されており、患者ケアの改善を支援するための多角的アプローチの必要性が強調されています。

表5. 表 5. 事例国における FMT サービスの確立と提供における課題（ハイライトされた行は、事例国に共通する課題を示す）。
オーストラリアカナダイタリア英国
FMTのクリニカルパスウェイに沿った課題
FMTへの患者アクセスに関連する課題
全国で利用できるFMTセンターとスツールバンクが少なく、主に大都市に立地している ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 。
ドナーの特定と募集に関する課題
医療従事者は、MDROの感染を懸念して便を提供できない ✓ ✓ ✓ ✓ 。
ドナー候補者のほとんどがスクリーニングテストに合格しない ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
ドナーの善意に頼る (ほとんどの状況で金銭的な払い戻しは不可能) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
ドナーは患者または患者を治療する臨床医が知っている必要がある ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
寄付の不便さ、移動の必要性、スケジュールの柔軟性の欠如、プロセスが難しい/複雑 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
献便を提供することに対する嫌悪感や不快感 ✓
スクリーニング検査に合格したドナーの募集と確保が困難である ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
スクリーニング検査から便の提供までの間に、通常のドナーが感染症にかかるリスク ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 。
サンプルスクリーニング、材料収集、処理、準備、保管の課題
検体のスクリーニングと準備には専門施設が必要であり、すべての施設がそれを利用できるわけではない ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 。
便バンクを設置するためには、多額の資金、スタッフ、施設、設備が必要である。 ✓ ✓ ✓
寄贈およびサンプルの準備・保管プロセスを支援するための集中型スツールバンクがない ✓ ✓ ✓ ✓ 。
ドナーのスクリーニングの頻度が明確でない。
FMTの実施に関連する課題
FMT を実施するために特定の施設や設備が必要であり、それが利用できない場合がある ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
臨床医の好み、専門性、利用可能な施設・設備の種類により FMT の提供ルートが異なるため、ルートに応じて糞便バッチの調製を変更する必要があり、FMT の普及ルートが複雑化する ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ FMT の普及に関連する広範な課題
より広範な医療システムの状況に関する課題
FMTの医療従事者の認知度に関する広範な課題
治療オプションとしてのFMTや紹介すべき患者についての医師の認識が不十分 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
臨床判断、FMTに対する臨床医の認識、FMTのコストなど、臨床医の紹介に関連する行動に関する課題 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
規制や政策に関連する広範な課題
規制におけるFMTの分類（生物学的製剤、医薬品、組織など）は、分類に応じてセンターが満たすべき基準が異なるため、送達がより困難になる ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ FMTの輸出には別途ライセンスが必要である。
FMT材料の輸出には別途ライセンスが必要 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ FMT材料の輸出には別途ライセンスが必要
検疫期間の長さがセンターによって異なる。 ✓ ✓
ドナーに対する普遍的な標準化されたスクリーニング基準がない ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
FMT の実施に関する各国当局のガイダンスが曖昧で、広範囲にわたり、実践的でない ✓ ✓ ✓ FMT を提供する民間企業はほとんどない
FMT を提供する民間企業は、ほとんど規制されていない ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
ドナーのスクリーニング、材料の加工、保管、準備について、国内での標準化された規制がない ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
カプセルによる FMT の提供は臨床試験に限られる ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
FMT 後、どの程度の期間、患者をモニターするかについてのガイドラインがない ✓ ✓ ．
FMT を継続して投与するためには定期的な再承認が必要 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
FMTを規制するアプローチが異なること、プロバイダーが多様であること、FMTセンター間の協力が限定的であること、FMTの資金調達アプローチに違いがあることから、大国内または異なる国間で使用する標準化ガイドラインを作成することは困難 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ FMTの規制は新しい知識に基づいて変更される可能性がある。
新しい知見に基づいて規制が変更されることがあり、FMTプロバイダーが新しい規制に合わせてプロセスやライセンスを更新する間、患者のFMTへのアクセスに影響を与えることがある ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ FMTの費用に関する広範な課題
コストと償還に関連する広範な課題
FMT専用の請求番号がない ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
ドナーは患者とはみなされないため、便サンプルの検査に対する払い戻しはない ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
FMTプログラムは臨床医の善意に基づいて運営されることが多く、その資金は主に臨床医の研究助成と医薬品試験による（FMTに対する中央/政府の資金はない）。
FMT のリソースと資金調達モデルが国によって異なり、償還の標準化が困難である ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
ドナーライブラリーの設立に多額の資金が必要であり、便バンクの設立に課題を生じさせている。
病院がスツールバンクに便を支払う必要がある。 ✓ ✓
社会と一般市民に関連する広範な課題
レシピエントの「不味い」要素への懸念 ✓
FMTが利用可能な治療法であるという一般市民の認知度の低さ ✓ ✓ ✓
COVID-19によって導入された課題
COVID-19の適切な便スクリーニング検査が利用可能になるまで、FMTの提供を一時停止する ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
FMT の実施に携わるスタッフが、パンデミックへの取り組みを支援するために医療サービスの他の分野に再配置された ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
4.2 改善の機会についての振り返り
得られた知見を振り返ると、FMT サービスへのアクセスや患者ケア全体を改善するための多様な機会も存在する。

FMTの患者ケア経路の観点から、本研究の知見は、治療の選択肢としてのFMTおよび適格基準に関する紹介医師の意識を高めることがアクセスの最適化に役立つことを示唆している33, 36 FMTに関するトレーニングを医学教育カリキュラムに組み込むことが、そうした取り組みを支援する可能性がある。FMTセンターの数を増やし、適切な場所を検討することは、紹介行動に影響を与える可能性がある。36, 46 FMTという選択肢についての患者の意識向上と情報共有は、アクセス、潜在的な利益とリスクに関する医師との議論に役立つために必要である。

便ドナーの経路とドナーの募集、維持、スクリーニングの課題への取り組みに関しては、より柔軟で便利な寄付の方法（例：自宅、自宅や職場に近い場所での寄付）を模索し、募集への最適なアプローチを検討する余地がある25、42、43。オーストラリアのコンセンサス・スタディでは、COVID-19のパンデミックやFMT中の多剤耐性菌の感染による国際的な死者問題に見られるように、新規および新たに出現した問題微生物を含めるためにドナースクリーニング・プロトコルをより定期的に更新する余地があることも示唆されています43。

規制やガイドラインの分野でも、さまざまな改善の機会が存在します。例えば、FMTの医薬品、生物学的製剤、組織としての分類に関する規制の調和の欠如は、規制要件の標準化を助け、副作用のモニタリングの改善を可能にし、各国の便バンクの設立を支援するために、さらに注目すべき分野である23、32～35、37、40、41、44、47。

FMTへのアクセスに対する経済的・償還的な課題への取り組みも、政策立案者にとって注目すべき領域である。FMTのインフラが成熟し、FMTが医療システムのリソーシングと計画に組み込まれ、持続可能で利用しやすいサービスを確保しようとする国々がある中で、この処置に対する明確な請求コードがないことは、改善の余地がある領域である。経済的な配慮は、品質が保証された送達センターの数と場所という点で、FMT送達のための能力構築にも関連するものである。

4.3 さらなる研究の必要性の考察
持続可能でスケーラブルな実践に情報を提供するためには、さらなる研究も必要である。

これには、便のスクリーニング頻度や検疫要件に関連する便バンク関連の実践に関するエビデンスの強化や、安全で効率的かつ費用対効果の高い方法で便バンクと血液バンク（および献血）のインフラを統合する可能性を探るさらなる研究・評価活動も含まれる25、31、42 。

ドナーに関連する側面についても、さらなる研究が必要である。例えば、ドナーの食事がマイクロバイオーム、ひいては FMT レシピエントにどのような影響を及ぼすかについては、証拠が不足している。このような洞察は、潜在的なドナーとのコミュニケーションに役立ち、患者の安全性を向上させる可能性がある。

さらに、FMTの最適な送達経路に関する知識を深める余地もある。最終的には、患者のタイプによって、内視鏡、大腸内視鏡、経鼻胃管、浣腸、カプセルなどの異なる送達経路がより適している可能性がある31。特定の送達経路の容量や医療従事者のスキルなどの実際的な考慮事項が、可能なことに影響を与えるかもしれないが、改善の機会や、潜在的に新しい処方が医療システムのリソースニーズに与える影響を理解するためにはさらなる研究が必要である。

FMTの有効性の基礎となるメカニズムに関するさらなる研究も必要であり37 、FMTの送達方法および製剤の革新的な開発を可能にすることも含まれる。例えば、ドナー由来のFMTに代わる微生物ベースの治療薬の製造は、治療の標準化に役立つ可能性がある31, 39。あるいは、通常の冷蔵庫または室温で保管できる凍結乾燥カプセルFMT製剤31は、遠隔地（必ずしも病院環境ではない）への輸送を容易にし、FMT送達能力を高める可能性がある31。新規の製剤は、原薬と同等の効果があることが重要である。

この論文では、FMTの実践が国内および国間で異なる複数の側面を強調しました。状況に応じた規制と実践の重要性を考えると、地域の資源、ニーズ、能力、状況を考慮した上で、どのような違いが正当化されるのか、また、どのような実践が安全かつ効果的に標準化できるのか、さらに研究が必要である。これは、FMT材料の生産、準備、保管、製造、ドナーのスクリーニング、配送ルート、患者のフォローアップに関連するものである。標準化の実現可能性、利点、潜在的なリスクとトレードオフについては、さらに研究を進める価値がある。

最後に、本論文の知見は、FMTへのアクセスと提供を改善する機会を特定したが、特定された改善機会の実施範囲と成功基準を探る上で、さらなる研究が有益であろう。そのような研究は、改善策を実践に組み込むために何が必要かを理解するために、より多様なFMTの実践者を巻き込むことができる。

4.4 強みと限界
調査結果を解釈する際に考慮すべきいくつかの注意点がある。本研究は、公表された文献と臨床家の専門知識を活用したものである。文献レビューは HICs を対象としているが、低・中所得国での FMT は考慮していない。臨床専門家への相談は、彼らが勤務する国（場合によっては地域）に限定され、個人的な経験に基づくものである。しかし、相談を受けた人たちは皆、FMTの実践を深く広く理解し、貴重な経験的知識を提供できる、それぞれの国の第一人者であり、尊敬を集める専門家たちです。特に大きな国（オーストラリア、カナダなど）では、さらなる経験が必要な場合があり、今後の追跡調査が必要であるため、著者らは特定の国に関する洞察が文脈に依存する可能性があることを明記することに慎重であった。このような注意点はあるものの、本論文で検討した多様な情報源とユニークで革新的な学際的視点は、FMTサービスを効果的に提供するために何が必要かという知識ベースの強化に貴重な貢献をするものである。特に、多方面からのアプローチにより、1つの方法論だけでは探求できないような、実務に関連する様々なテーマを明らかにすることができた。

著者の貢献
ルーシー・ホッキングコンセプト立案（同）、データキュレーション（同）、形式分析（同）、資金獲得（同）、方法論（同）、プロジェクト管理（同）、執筆-原案（同）、執筆-レビューと編集（同）。Gianluca Ianiro: データキュレーション(同)、正式な分析(同)、執筆-レビューおよび編集(同)。Rupert Leong: Data curation (同程度); formal analysis (同程度); writing - review and editing (同程度). Tariq Iqbal: データキュレーション(同程度); フォーマルな分析(同程度); ライティング - レビューと編集(同程度). Dina Kao: データキュレーション(同程度); フォーマルな分析(同程度); ライティング - レビューと編集(同程度). マーク・ケーブリングデータキュレーション(同程度)、フォーマルな分析(同程度)、ライティング-レビューと編集(同程度)。Stephanie Stockwell: Stephanie Stockwell: 概念化(同)、データキュレーション(同)、形式分析(同)、方法論(同)、プロジェクト管理(同)、執筆-原案(同)、執筆-レビューと編集(同)。Robert J Romanelli: 概念化(同); データキュレーション(同); フォーマルな分析(同); 方法論(同); 執筆-原案(同); 執筆-レビューと編集(同). Sonja Marjanovic: 概念化(同)、データキュレーション(同)、正式解析(同)、資金獲得(同)、方法論(同)、プロジェクト管理(同)、執筆-原案(同)、執筆-レビュー・編集(同)。

謝辞
本研究に多大な示唆を与えてくれたすべてのインタビュー対象者に感謝する。また、Susy Hota博士、Sudarshan Paramsothy博士、Benjamin Mullish博士、Thomas Louie博士には、専門知識を共有していただいたことに感謝する。また、本研究の構想段階において、フェリング社グローバル・メディカル・アフェアーズの Teodor Burtea（MD）、Soraya Aouad および Philip Li（元フェリング社）には、本研究のコンセプトに貢献していただきました。本研究は、公正な非営利研究機関としてのランド・ヨーロッパの役割に基づき、完全に独立して実施され、データ分析が行われました。

個人的利害の表明 SM、LH、RR、MC、SS は、C. difficile 感染症患者のケアパスに関する別の独立した研究のために、Ferring Pharmaceuticals から資金提供を受けています。DKはフェリング社の講演者、諮問委員会の委員を務めている。RWLは、AbbVie、Aspen、BMS、Celgene、Chiesi、Ferring、Glutagen、Hospira、Janssen、MSD、Novartis、Pfizerおよび武田の諮問委員会の委員を務め、シドニー大学、Shire、Janssen、武田、Gastroenterological Society of Australia、NHMRC、Gutsy GroupおよびPfizerから研究資金を受けてきました。TIはファーマコスモスの講演料と諮問委員会委員を務め、ホフマン・ラ・ロシュから研究資金を受領している。GIは、Biocodex、Danone、Sofar、Malesci、MetagenicsおよびTillotts Pharmaの講演者として、またFering Therapeutics、Giuliani、MalesciおよびTillotts Pharmaのコンサルタントおよびアドバイザーとして、個人報酬を受けています。

資金提供情報
本試験はFerring Pharmaceuticals社から全額資金提供を受けた。SM、LH、RR、MC、SS は、C. difficile 感染症患者のケアパスに関する別の独立した研究についても、Ferring から資金提供を受けています。

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