凍結カプセル化自己糞便微生物叢移植の安全性と忍容性。無作為化二重盲検第I相臨床試験

2023年9月28日 10:18

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凍結カプセル化自己糞便微生物叢移植の安全性と忍容性。無作為化二重盲検第I相臨床試験

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37756322/

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研究論文
凍結カプセル化自己糞便微生物叢移植の安全性と忍容性無作為化二重盲検第I相臨床試験
Måns Stefansson、Oscar Bladh、Ola Flink、Otto Skolling、Hans-Peter Ekre、Lars Rombo、Lars Engstrand、Johan Ursing

要旨
背景
糞便微生物叢移植（FMT）は、再発性Clostridioides difficile感染症に対する治療法として推奨されており、他の消化管疾患および全身疾患の潜在的修飾因子として研究されている。自家FMTは、ドナー移植材料の潜在的リスクを制限し、予防的治療を可能にする。カプセル化FMTは簡便で利用しやすいが、安全性に関するデータが不足している。

目的
抗生物質による治療を受けた健康なボランティアにおいて、プラセボと比較した自己FMT含有カプセルの安全性および忍容性について検討すること。

方法
過去3ヵ月間に抗生物質への曝露がなく、Clostridioides difficile便サンプルが陰性であった健康なボランティアを募集した。試験参加者は、自己微生物叢を含むカプセルを作るために糞便を提供した。その後、腸内細菌叢を破壊するためにクリンダマイシンを7日間投与し、その後2日間洗浄した。その後、試験参加者は、1日2回、1回2カプセルを5日間、自己糞便またはプラセボによる監視なしの治療に無作為に割り付けられた（1：1）。副作用と忍容性に関する標準化された質問票が、28日目まで毎日、60日目と180日目に記入された。

結果
24人の研究者が参加し、全員が治療を完了した。プラセボ群とFMT群からそれぞれ1名ずつが、21日目と60日目から追跡不能となった。重篤な副作用を経験した研究者はいなかったが、抗生物質投与期間中に重度の疲労が報告された（n=2）。報告された副作用は軽度から中等度であり、群間に有意差はなかった。報告された全身の健康状態および腸の健康状態は、抗生物質投与後、両群で有意かつ同様に改善した。腸内習慣が正常化するまでの期間は、試験開始からプラセボ群で17日、FMT群で19日であった（p = 0.8）。

結論
カプセル化凍結自己糞便微生物叢移植は安全で忍容性が高かったが、プラセボと比較して腸内習慣正常化までの期間に影響を及ぼさなかった。

試験登録
EudraCT 2017-002418-30.

引用 Stefansson M, Bladh O, Flink O, Skolling O, Ekre H-P, Rombo L, et al. (2023) 凍結カプセル化自己糞便微生物叢移植の安全性と忍容性。無作為化二重盲検第I相臨床試験。PLoS ONE 18(9): e0292132. doi:10.1371/journal.pone.0292132.

編集者ルイサ・アンナ・デンケル、ベルリン・シャリテ大学医学部、ドイツ

受理された： 2023年4月12日受理：受理：2023年4月12日；受理：2023年9月12日；掲載：2023年9月27日 2023年9月27日発行

データの利用可能性：個人情報に関する国の規制により、データは公開できない。データはKarolinska insitutet central storage（MSまたはJUを通じて連絡）またはhttps://ki.se/en/kids/department-of-clinical-sciences-danderyd-hospital、機密データへのアクセス基準を満たした研究者に提供される。

資金提供このプロジェクトは、Centre for clinical research Sörmland、Söderberg Foundation（LE）およびEIT health（HPE）からの助成金によって支援された。資金提供者は研究デザイン、データ収集および解析、発表の決定、原稿の作成には関与していない。

競合利益：ジャーナルの方針を読み、本原稿の著者は以下の競合利益を有する： OF、OS、HPEおよびLEは、カプセルを製造したBactaviva ABの株式を保有しており、関連する知的財産（現存および申請中）を所有している。

はじめに／背景
ヒトの腸内細菌叢は、細菌、真菌、原虫、ウイルスの複雑な混合物であり、互いに、また宿主と相互作用している。微生物叢は免疫系の発達に基本的な役割を果たし、競合的なコロニー形成によって宿主を感染から防御している [1-4]。微生物叢の破壊（ディスバイオーシス）は、腸管感染症やその他の消化管疾患、全身疾患と関連している [2, 3, 5, 6]。抗生物質によるディスバイオシスの影響として最もよく知られているのは、Clostridioides difficile感染である [7] 。抗生物質による腸内細菌叢の異常は、治療後2年以内に高い耐性を持つ腸内細菌を選択することや、新規抗がん剤に対する反応に影響を与えることも示されている [8, 9]。そのため、微生物叢の再構成や調節の可能性に大きな関心が寄せられている。

糞便微生物叢移植（FMT）による微生物叢の回復は、再発性C. difficile感染に対する推奨される治療法である [10-13] 。FMTはまた、血液悪性腫瘍患者における抗生物質耐性病原体の脱コロニー化をもたらした [14, 15]。しかし、FMTはルーチンで利用できるものではなく、2018年にストックホルム郡で再発性C. difficile感染症に対してFMTを受けた適格患者は約10％に過ぎなかった（未発表データ）。主な障害は、ドナーの同定、大腸内視鏡検査または胃カメラを介したFMT投与の複雑さ、糞便サンプルのカプセル化プロセスである[16]。さらに、FMTは安全であると考えられているが、病原性生物を感染させる危険性があり、レシピエントに対する異種微生物叢の長期的な影響は不明である[17]。

ドナーを自家糞便に置き換えることで、これらの困難のいくつかを回避することができる［18］。自家FMT（auto-FMT）に関する発表されたデータは限られており、ややばらつきがある。健康なボランティアにアモキシシリン・クラブラン酸を短期間投与した後、浣腸でオートFMTを行ったところ、プラセボと比較して微生物叢の回復速度に影響はなかったようである［19］。しかし、同種造血幹細胞移植を受けた抗生物質治療患者では、オートFMTによって微生物叢が急速に回復した［18］。また、オートFMTは、健康なボランティアにおいて、無治療やプロバイオティクスによる治療と比較して、抗生物質によって誘導されたディスバイオシスの迅速な再構成をもたらした[20]。このように、自己FMTは抗生物質によって誘導されたディスバイオシスを回復させ、C. difficile感染のリスクと多剤耐性菌の負担を軽減する可能性がある。

病原体を伝播するリスクが低いことから、カプセル化されたオートFMTは予防的治療の候補として適しているが、安全性に関するデータは不足している。本研究の主な目的は、抗生物質治療後の健康なボランティアを対象に、経口カプセル化凍結オートFMTの安全性と忍容性を明らかにすることである。

材料と方法
試験実施場所および対象者
本研究は、2018年2月12日から2018年12月19日の間にスウェーデン、ストックホルムのダンデリッド病院感染症科で実施された。研究対象者は、2018年3月13日から5月7日までの間に、電話によるスクリーニングの後、対象者を訪問して募集した。健康なボランティアは、Karolinska Trial AllianceとStudentkaninのデータベース[21, 22]の広告で特定した。これらのサイトは、研究プロジェクトへの参加を希望する個人の登録を管理している。

エスキルストゥナのMälarsjukhusetは、本研究を実施するために計画された第二の場所であったが、物流上の理由とDanderyd病院で十分なボランティアが迅速に見つかったため、使用されなかった。

研究デザイン
本試験は、耐酸性カプセルを用いた自動FMTの安全性と忍容性について、プラセボカプセルと比較した1対1の無作為化二重盲検第I相試験であった。糞便サンプルの提供後、参加者（N = 24）の腸内細菌叢はクリンダマイシンカプセルの摂取により破壊された。2日間の洗浄後、試験参加者は自己糞便物質による治療とプラセボによる治療に無作為に割り付けられた。1日目、10日目、15日目、28日目、60日目、180日目に糞便サンプルを採取し、次世代シーケンサーを用いたマイクロバイオーム解析を行ったが、このデータはまだ得られていない。研究プロトコルはS1ファイルとして入手可能である。クリンダマイシンは、腸内細菌叢に長期的な影響を及ぼすことが知られているが、依然として安全で忍容性の高い、臨床的に適切なモデルとして選択された[23]。

18～40歳であること、試験用カプセルを嚥下できること、組み入れ時の妊娠検査が陰性であること、試験期間中に承認された妊娠予防法を使用していること、書面によるインフォームド・コンセントがあること。

除外基準は、過去または現在の腸疾患、胃排出遅延症候群、再発性の誤嚥、嚥下機能障害、過去3ヵ月間の抗生物質治療、あらゆる薬剤の定期的摂取（ビタミン剤および栄養補助食品を除く）、肥満度指数18.5未満および30以上、その他の重大な病歴（治癒した外傷を除く）、試験開始前の便サンプルにおけるC. difficileの同定であった。試験に登録する前に、研究対象者は身体検査を受けた。本報告書の執筆にあたっては、CONSORTチェックリストを使用した。

倫理的許可および登録
本研究は、ヘルシンキ宣言および適正臨床実施基準に従って実施された。参加者全員から書面によるインフォームド・コンセントを得た。スウェーデン・ストックホルムの地域倫理審査委員会から倫理的承認を得た（2017/1815-31）。本研究はEudraCT番号2017-002418-30に登録された。スウェーデン医療製品庁は、クリンダマイシンは治験用医薬品として使用されておらず、自己糞便物質は医療製品に分類されないため、本研究の承認は必要ないと結論づけた。糞便サンプルは研究目的で自宅で採取されたため、バイオバンク規制は適用されず、サンプルをバイオバンクに登録する必要はなかった。

無作為化と盲検化
無作為化は1対1で、各群12人とした。無作為化は、治療割り付け（プラセボ12名、試験カプセル12名）が記載された折り紙を、密封された封筒から引き抜くことによって行われた。治療割り付けを記載した紙と封書は、試験開始前に研究室のスタッフが作成した。無作為化は、プラセボまたは試験カプセルを製造した研究室のスタッフが行った。研究室は病院から数キロ離れた場所にあり、研究室と病院の研究スタッフが直接接触することはなかった。

同一の白いカプセルは、研究参加者の名前と研究IDがラベルされた密封された白いプラスチック容器に入れられて配送された。容器の内蓋にはペパーミントオイルが添加され、匂いが漏れないように配慮された。

アウトカム
主要アウトカムは28日目までの安全性と忍容性であった。

副次的アウトカムは腸内習慣が正常化するまでの時間と試験開始後180日までの腸内細菌叢が正常化するまでの時間であった。

手続き
試験参加者は試験開始前と1日目、10日目、15日目に受診した。各訪問時に試験参加者は診察され、有害事象について質問された。すべての被験者にクリンダマイシンカプセルが投与され、1〜7日目に300mgが1日3回処方された。その後、ウォッシュアウト期間（8日目と9日目）があり、10〜14日目に1日2回、マイクロバイオータまたはプラセボを含む試験用カプセルを投与した。試験用カプセルは病院で回収され、監視下で初回投与が行われた後、冷却ボックスに入れて自宅に運ばれ、服用するまで家庭用冷凍庫で保管された。

調査対象者は、1～28日目（毎日）、60日目、180日目に電子アンケートに回答した。排便回数とブリストル便チャートのスコアが毎日記録された。また、一般的な健康状態と胃腸の健康状態も1から10までの尺度で評価され、1が最も低く、10が「あなたにとって可能な限り最高の健康状態」であった。治療体験は1～5で評価され、1は問題なく、5は非常に不快な体験であった。吐き気、下痢、疲労感、嘔吐、頭痛、腹部膨満感、腹痛、めまい、発疹、嚥下障害などの症状について尋ね、0（問題なし）、1（軽度）、2（中等度、日常生活に支障なし）、3（重度、非常に好ましくない、混乱させる症状）～4（重篤または生命を脅かす可能性のある症状）で評定した。有害事象の可能性は、Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0 [24]を修正したものを用いて聴取した。調査担当者は、調査担当者から提供された体温計を用いて、毎日の朝の体温を調査票に記録した。

カプセル製造
試験担当者は、試験開始前に新鮮な糞便サンプルを提供した。60gの糞便サンプルを2倍量のグリセロールで希釈し、ホモジナイズし、コースシーブで濾過した後、ファルコンチューブで-80℃まで凍結した。この手順は、糞便が届いてから3時間以内に終了した。

カプセル化のために、凍結したサンプルを室温で2時間解凍し、ボルテックスした後、300gで20分間遠心分離した。上清を新しいファルコンチューブに移し、4600 gで40分間遠心した。上清を捨て、ペレットを秤量し、同量のグリセロールでホモジナイズした。次に10重量％のオリーブ油と1重量％のTween 80を加え、混合物をホモジナイズした。この混合物を白色不透明HPMC耐酸性カプセルnr 0, 0,6 mL (DRcaps™, Capsugel Corp.)に添加した。このカプセルは、糞便の漏出を防ぎ、臭いを抑えるために、少し大きめのカプセルno 00に入れた。

20カプセルをプラスチックのスクリュートップ容器に詰め、蓋の内側にペパーミントオイルを1滴垂らした。容器には研究者ごとにラベルが貼られ、被験者に届くまで-20℃で保管された。基準試料は-20℃で保存した。

プラセボは、オリーブ油にココアパウダーを混ぜた0号カプセルを00号カプセルの中に入れ、試験用カプセルと同じように包装して保存した。

治療
自己糞便またはプラセボを含む冷凍カプセル2個を1日2回、5日間（10日目から14日目まで）、すなわち合計20カプセル服用した。

有害事象
有害事象は、治療を受けた被験者に発生した医学的な不都合と定義された。有害事象は、重篤度、強度、因果関係で評価され、治療との関係は、可能性が低い、可能性がある、可能性が高いと分類された。

統計
この安全性および忍容性試験では検出力の計算は行われなかった。不必要な曝露を避けつつ主要な有害事象を検出するには、各群12人の試験参加者で十分であると考えられた。

連続変数は中央値および四分位範囲（IQR）で示した。胃腸スコアは、毎日の排便ごとにブリストル便スコアを加算して算出した。すなわち、ブリストル便スコアがそれぞれ4と7で2回排便した人のその日の総スコアは11であった。クリンダマイシンの投与開始から胃腸のスコアが安定するまでに要した時間は、患者がどのグループに属するかを事前に知ることなく、個々の患者についてグラフで評価した。胃腸のスコアが安定するまでの時間は、生存分析とコックス回帰で評価した。対象期間はクリンダマイシン投与開始から28日目までとした。Cox回帰における比例ハザードの仮定はグラフで評価した。生存関数の等質性は対数順位検定を用いて比較した。

胃腸のスコア、一般および腸の幸福に対するクリンダマイシンの停止、時間および治療の効果は、クリンダマイシン治療停止前後の異なる時間傾向を可能にするために時間の区分線形関数を使用して、中央回帰によって評価された。このモデルには、被験者間のばらつきをとらえるための個人固定効果が含まれていた。有害事象に関する群間差の評価にはFischerの正確検定を用いた。本解析では、有害事象が発生した研究対象者を重症度に関係なくプールし、有害事象が発生しなかった患者と比較した。統計解析はSTATA version 17（StataCorp, TX）を用いて行った。P値＜0.05を有意とした。

結果
合計33人が本研究に参加するためにスクリーニングされ、以下の理由で9人が除外された：避妊を守れない（N = 1）、過去3ヵ月間の抗生物質治療（N = 1）、血便の既往歴（N = 1）、複数の手術歴（N = 1）、過敏性腸症候群の可能性（N = 1）、同意の撤回（N = 4）（図1）。

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図1. 研究対象者のフローチャート。
doi:10.1371/journal.pone.0292132.g001

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対象となったボランティアの特徴を表1に示す。

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表1. ベースラインの人口統計学的データ。
doi:10.1371/journal.pone.0292132.t001

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避妊薬以外で頻用されたのは、処方箋のない鎮痛薬とビタミン剤のみであった。

追跡不能
プラセボ群の1人は21日目から毎日のアンケートに答えなくなり、28日目、60日目、180日目の糞便サンプルを提供しなかった。auto-FMT群のもう1人は、60日目と180日目に糞便サンプルの送付やアンケートの回答を行わなかった。

自己申告による治療経験
クリンダマイシンによる治療中、治療経験中央値は治療群で1（範囲1～3）、プラセボ群で1（範囲1～3）と評価された。試験用カプセルの摂取期間中の治療経験中央値は、自動FMT群で1（範囲1～2）、プラセボ群で1（範囲1～2）であった。

自己報告による全身および胃腸の健康状態
一般的な健康状態および腸の健康状態に関するスコアは、図2に示すように、試験期間を通じて非常に良好であった。一般的な健康状態はクリンダマイシン投与中にわずかに低下し、単変量固定効果分位回帰で評価すると時間とともに有意に改善した（p<0.001）。腸の健康状態も同様に、クリンダマイシンによる治療中に低下し、時間とともに改善するようであったが、所見は有意ではなかった（p = 0.07）。

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図2.
自己報告による一般的健康状態（パネルA）、腸の幸福度（パネルB）、便のスコア（パネルC）の中央値。クリンダマイシン投与開始から試験終了まで。パネルA、B、Cではプラセボ群（実線）と自己糞便微生物群（点線）。便スコアは各日の排便ごとにブリストル便スコアを加算して算出した。

doi:10.1371/journal.pone.0292132.g002

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ブリストル便チャートと排便回数
計算された便スコアを図2パネルCに示す。このスコアは、クリンダマイシンによる治療中、便の回数が多く、便の硬さが緩いほど高くなる。クリンダマイシン治療の中止は便スコアの低下と関連していた（p = 0.02）。時間（p = 0.09）およびプラセボによる治療と自動FMTによる治療（p = 0.77）は便スコアと有意な関連はなかった。

腸内環境が安定するまでの期間
便習慣が安定するまでの時間を図3に示す。安定した腸内習慣に達するまでの期間の中央値は、プラセボ群で17日（95％信頼区間16～21日）、auto-FMT群で19日（95％信頼区間15～20日）であった。群間に有意差はなく、Cox比例ハザード比は0.9（95％CI 0.39-2.06、p＝0.8）であった。

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図3. Kaplan-Meier生存推定値。
クリンダマイシン治療開始から自己報告による腸内便習慣が正常化するまでの期間。

doi:10.1371/journal.pone.0292132.g003

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報告または誘発された特定の有害事象
有害事象を表2に示す。クリンダマイシン投与中に2名の試験参加者がグレード3の重篤な疲労を報告した。報告された疲労の程度は、与えられた治療と因果関係がある可能性があると考えられた。これらの症例では、罹患者が医療機関を受診せず、試験スタッフにも報告しなかったため、重篤度は低いと判断された。合計13人の被験者が、最初の7日間に有害事象として疲労を報告し、そのうち11人は10日目から14日目にかけても疲労の程度がグレード1-2であり、9人は追跡調査期間中も疲労が続いており、2つのグループで同様の割合であった。有害事象として、クリンダマイシン投与中に9名、カプセル投与中に4名が下痢を報告した（自動FMT群3名、プラセボ群1名）。クリンダマイシンおよびauto-FMTを含む試験用カプセルは、下痢の原因として可能性が高いと分類された。これらの症例の強度は中等度であり、重症度は低いと考えられた。両群で報告されたその他の有害事象はすべて軽度から中等度であり、プラセボ群または治療群間で有意差（p = >0,05）は認められなかった。1人のボランティアは発熱を伴わない風邪を5日間引いていた。1日の体温が38℃以上であったと報告した人はいなかった。

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表2. 有害事象
doi:10.1371/journal.pone.0292132.t002

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考察
自家糞便微生物叢移植に関する安全性と投与に関するデータは不足している。したがって、本研究の第一の目的は、健常人を対象として、自家糞便微生物叢を含む耐酸性カプセルの安全性と忍容性をプラセボと比較して評価することであった。1回2カプセルを1日2回、5日間投与した自己FMTの忍容性は、1回の自己FMT投与に浣腸または経鼻胃管を使用した過去のデータと同様に良好であった［19、20］。ほとんどの試験参加者は、プラセボまたはauto-FMTによる治療中に有害事象を報告しなかった。報告された有害事象は主に軽微で一過性のものであり、プラセボ投与群とauto-FMT投与群との間に有意差は認められなかった。クリンダマイシンによる治療は、オートFMTまたはプラセボによる治療と比較し、また追跡期間と比較し、一般的な健康状態のスコアが有意に低く、腸の健康状態が悪化する傾向にあった。クリンダマイシンの投与中、2人の研究者が、それぞれ1日と2日間、重度かつ非常に望ましくない症状に相当する疲労グレード3を報告した。2人ともこのために医師の診察を受けなかった。したがって、5日間にわたって服用した冷凍オートFMTカプセル20個の総用量は、クリンダマイシンよりも服用しやすく、安全で忍容性が高かった。

プラセボ群とオートFMT群で報告された胃腸の健康状態、一般的な健康状態、便のパターンが正常化するまでの時間が類似していたことから、オートFMTはクリンダマイシンによって誘発された胃腸障害の解決を早める結果にはならなかったことが示唆される。これにはいくつかの可能性が考えられる。研究対象者は若く健康であったため、クリンダマイシンによって誘発された胃腸障害を迅速かつ自然に解消することができた。このことは、抗生物質によって腸内細菌叢異常が誘発された同様の健康な研究対象者において、オートFMTがプラセボと比較して腸内細菌叢正常化までの期間を短縮しなかったという研究からも支持される [19] 。Auto-FMTは、おそらく微生物叢が回復し始めるであろう2日間の抗生物質無添加の洗浄期間の後に開始された。これに伴い、先に引用した研究 [19]では、アモキシシリン-クラブラン酸投与終了7日後に細菌種組成と代謝能力がベースラインに戻っていた。20カプセルの総投与量は、再発性C. difficile感染症の治療に使用されたものと同様であったが、延長された投与レジメンは、1回の大量接種と比較して効果が低かった可能性がある [12]。治療期間の延長は、再発性C. difficile感染症の治療において反復投与が有効性を向上させたことから選択された [12] 。臨床的な差はみられなかったが、以前にみられたように、自動FMTを受けた群では微生物叢の回復が早かった可能性がある［20］。この研究の一環として採取された微生物叢の特徴を今後明らかにすることで、このことが明らかになるだろう。

明らかな安全性、有益な代謝作用の可能性、抗生物質によって誘発されたディスバイオシスを回復させる能力、ドナーからの病原体伝播のリスクが低いことから、auto-FMTは効果的で安全な治療法になる可能性が示唆される [14, 15, 25-27]。リスク事象の前に糞便サンプルを採取する必要があるため、自己FMTの潜在的役割は限られている。とはいえ、自家FMTの将来的な用途としては、C. difficile感染のリスクが高い集団における手術後やその他の介入後の予防的抗生物質治療や、がん治療を受けている患者における多剤耐性菌の脱コロナイズを目的とした治療が考えられる [25, 28]。しかし、用量設定と有効性の研究が必要であると同時に、自動FMTを効率的に収集、保管、投与する方法も必要である。耐酸性カプセルは確かに簡便であり、FMTのデータに基づけば効果的な治療選択肢である [13, 29]。

この研究の限界には、サンプル数、非観察治療、クリンダマイシン治療前の便習慣に関するデータの欠如が含まれる。副作用を評価するための質問票を用いたデザインは、起こりうるすべての事象を示すとは限らない。もう1つの限界は、結論にとって重要であったであろうマイクロバイオーム解析データを報告できなかったことである。さらに、典型的なFMTレシピエントとは対照的に、若くて健康な研究対象者を招聘したため、一般化可能性に影響が出た。とはいえ、これらのデータは過去の報告［18、19］と一致している。

結論として、本研究は、1日2回、1日5日間、自己微生物叢を含む耐酸性カプセル2個を摂取することが安全で忍容性が高いことを示し、今後の投与量と有効性の研究を支持するものである。

参考情報
S1 チェックリスト。無作為化試験の報告チェックリスト。

doi:10.1371/journal.pone.0292132.s001

(DOCX)

S1ファイル。試験計画書。

本試験のプロトコール。

doi:10.1371/journal.pone.0292132.s002

(DOCX)

S2ファイル。付録B.

BSCを含む研究アンケート。

doi:10.1371/journal.pone.0292132.s003

(DOCX)

謝辞
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