膣・子宮内細菌叢と早期胚停止リスクとの関連性
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編集部
レイ・チェン
中国農業科学院農業部バイオガス研究所、中国
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蕭秉秉
中国・北京大学第一病院
Ruy Jauregui
AgResearch Ltd, ニュージーランド
目次
アブストラクト
はじめに
材料と方法
ディスカッション
結論
データの利用可能性に関する声明
倫理観の表明
著者による寄稿
ファンディング
利益相反行為について
奥付
補足資料
フットノーツ
参考文献
オープンサプリメントデータ
エクスポートの引用
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カザフスタンのBrucella abortus、集団構造および世界の遺伝的多様性との比較
Alexandr Shevtsov, Axel Cloeckaert, Kalysh Berdimuratova, Elena Shevtsova, Alexandr V. Shustov, Asylulan Amirgazin, Talgat Karibayev, Dinara Kamalova, Michel S. Zygmunt, Yerlan Ramanculov, Gilles Vergnaud
グルタチオンペルオキシダーゼを破壊すると、Listeria monocytogenesの酸化ストレス耐性と病原性が改善される
張裕、郭銭、方暁偉、袁美、胡文傑、梁雄巌、劉静、楊玉穎、方春
昆虫由来のラウリン酸は、抗菌薬耐性シナリオにおける抗生物質の有望な代替戦略である。
ルカ・ボレッリ、ロレーナ・ヴァリアーレ、ルドヴィコ・ディピネト、アントニーノ・パーチェ、ルチア・F・メンナ、アレッサンドロ・フィオレッティー
ジカウイルス対策のための予防と対策、特に媒介蚊への介入アプローチ-最新情報
Raj K. Singh, Kuldeep Dhama, Rekha Khandia, Ashok Munjal, Kumaragurubaran Karthik, Ruchi Tiwari, Sandip Chakraborty, Yashpal S. Malik, Rubén Bueno-Marí
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ミリアンフェラン・マシエル＝フィウーザ、ギルヘルム・セルッティ・ミュラー、ダニエル・マルケス・スチュアート・カンポス、ペルペトゥア・ド・ソコロ・シルバ・コスタ、ジュリアーノ・ペルッツォ、レナン・ランゲル・ボナミゴ、ティアゴ・ベイト、フェルナンダ・サレス・ルイズ・ヴィアンナ
ORIGINAL RESEARCHの記事
Front. Microbiol.、2023年3月22日
第2章 感染症と病気
第14巻～2023年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1137869
この記事は、「研究テーマ」の一部です。
膣の微小エコロジー障害と婦人科疾患
12件の記事一覧を見る
膣・子宮内細菌叢と早期胚停止リスクとの関連性
Li Wang1、Junyu Chen1、Lin He1、Hanbo Liu2、Yan Liu2、Zonghui Luan3、Hong Li1、Weixin Liu3*、Mengjun Luo1*。
1中国電子科技大学成都女子児童中央病院医学部臨床検査部（中国四川省成都市
2中国電子科技大学成都女子児童中央病院医学部婦人科、中国四川省成都市
3成都医科大学附属女子児童病院四川省産児保健病院生殖医学研究所（中国四川省成都市
本研究の目的は、ハイスループット配列決定により、早期胚停止と正常妊娠の女性における子宮と膣のマイクロバイオームの微小生態学的分布と差異を探ることである。我々は、56人の妊婦、すなわち早期胚停止患者38人と正常妊娠誘発流産妊婦18人の膣と子宮のマイクロバイオームを系統的にサンプリングした。16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンスによりコロニー形成データを取得した。膣内では、Lactobacillus、Bacteroidetes、Helicobacterがグループ間で有意差を示しました。さらに、Lactobacillus iners、Lactobacillus crispatus、Lactobacillus gasseri、Lactobacillus jenseniiが最も優勢なLactobacillus種であること、L. inersがグループ間で有意差を示したことがわかった。Receiver Operating Characteristic（ROC）曲線解析では、Ensiferが早期胚停止に対する予測値が最も高いことが確認された。子宮腔では、門レベルでProteobacteria、Bacteroidetes、Firmicutes、Actinobacteriaが優勢で、Bacteroides、Pseudarthrobacter、Lactobacillus、Ralstoniaが優勢な属であると判断しました。さらにLactobacillusを分類すると、L. iners、L. crispatus、L. gasseri、L. jenseniiが主要な種であった。L. jenseniiは正常妊娠群と早期胚停止群で有意差があった。ランダムフォレスト解析により、子宮内の18種類の属が明らかになり、ROC曲線解析により、Candidatus Symbiobacter、Odoribacter、Blautia、Nocardioides、Ileibacteriumが一定の予測値を持つことがわかった。
はじめに
早期胚停止とは、当初の超音波検査によって、妊娠嚢の平均直径が25mmより大きく、心拍がなく、クラウン-ランプの長さが7mmを超え、致命的な心拍活動がないと超音波診断されたものと定義されます（Hendriks and MacKenzie, 2019）。早期胚停止は、早期自然流産の構成要素であり、妊娠初期によく見られる合併症で、妊娠の有害な転帰につながる可能性があります。現在、早期胚発生停止の主な治療タイプは、期待管理、ミフェプリストンとミソプロストールによる薬物管理、子宮吸引です（Garcia-Grauら、2019、Hendriks and MacKenzie、2019）。近年、妊娠可能な年齢の女性における胚停止リスクが増加し、広く懸念されています。これまでの研究では、早期胚停止は染色体異常、免疫、感染、内分泌機能障害、環境物理・化学的要因などに関連すると報告されています。しかし、20～40％の症例では原因が不明です（Fang et al., 2018）。近年、妊娠有害事象の発生が生殖管内の細菌性病原微生物等と有意に関連しているとの研究報告がなされています（Joseph Davey et al.、2016）。特に、細菌性膣炎（BV）患者の膣分泌物中のGardnerella vaginalisの検出は、胚停止に直接関係していることが分かっています。胚停止を起こした患者におけるG. vaginalisの濃度は、胚停止のない人のそれよりも有意に高い（Seo et al., 2017; Garcia-Grau et al., 2019）。
女性の膣内細菌叢は複雑で、急速かつ劇的に変化することがあり、女性の健康に大きな影響を及ぼします。周知のように、正常な出産年齢の女性の膣分泌液は乳酸菌によって支配されており、膣内の微生物量の95%以上を占めています（Antonio and Hillier, 1999）。膣内の保護菌は、有害な嫌気性菌や好気性菌の過剰な増殖や繁殖を抑制し、膣内の微生物学的バランスを維持することができます。再発性生殖器感染症や膣内微生物叢のアンバランスの臨床治療や予防にプロバイオティクス乳酸菌を応用することが広まっています（Chee et al., 2020）。そのため、乳酸菌の多さや種類は、膣内フローラのアンバランスを評価する重要な基準となります（Coe et al.、2020年）。膣内フローラの変化による膣内フローラのアンバランスは、妊娠中の女性の生殖器の健康だけでなく、胚にも影響を与える疾患と密接に関係しています。これは、一部の感染性病原体が下部生殖器からのBV関連菌の増殖を促進し、炎症環境におけるバリアや免疫防御機構の破壊を引き起こすためと考えられます（MacPhee et al., 2010）。
次世代シーケンサー（NGS）の発達により、子宮内膜は無菌環境ではないこと、子宮内膜コミュニティの種の多様性と豊かさは膣環境よりも著しく高いことが明らかになっています（Verstraelen et al., 2016; Baker et al., 2018）。生殖年齢にある女性の子宮マイクロバイオームでは、ラクトバチルス属、ラクトバチルス・イナース（L. iners）、プレボテラ属、ラクトバチルス・クリスパタス（L. crispatus）が多く存在し、妊婦では子宮内膜細菌は多菌種のエコシステムが特徴です（Mitchell et al., 2015; Riganelli et al., 2020）．上記のようなマイクロバイオームの違いへの変化は、子宮内マイクロバイオームがヒトの健康や疾患において重要な役割を果たしていることを示唆しており、いくつかの一般的な婦人科および産科疾患の病因を明らかにするのに役立ちます（Toson et al.、2022）。
これまでの文献では、急性唾液腺炎の女性の31.4％および妊娠喪失の女性の14.3％において、子宮内膜から膣内微生物が分離されたことが報告されています（den Heijer et al.、2019）。細菌感染は自然免疫系を活性化し、一酸化窒素やプロスタグランジンの合成を促進し、子宮の受容性や胚の着床に影響を与える可能性があります。早期胚停止は、妊娠を望むカップルの精神的・感情的な健康に影響を与えるだけでなく、深刻な生殖器感染症の原因となります。現在、膣内フローラのアンバランスを評価するために、乳酸菌の多寡が用いられている（Cohen et al.、2020）。膣内および子宮内細菌叢が胚停止に与える影響を評価するための前向きおよび後ろ向きコホート研究はまだ不足している。ここでは、早期胚停止と中絶の女性における微生物相の違いを明らかにし、早期胚停止に関連する微生物相マーカーを改善することを目的としました。
材料と方法
研究デザイン
サンプルは、2021年12月から2022年4月にかけて、中国電子科技大学医学部女子児童中央病院産科クリニックで採取した。正常な妊娠初期の妊婦18人（N1-N18）と妊娠初期の胚停止患者38人（T1-T38）の膣分泌物および子宮内膜サンプルについて、16S rRNAシーケンシングを実施した。両群とも自然妊娠し、妊娠7～10週で人工妊娠中絶のための陰圧吸引を必要とした。組み入れ基準は以下の通りである： (1)規則正しい月経、(2)正常な生殖器系の発達、免疫疾患、慢性疾患、子宮器質性病変などの併存疾患がない、(3)特に放射能や有害物質への曝露歴がない、 (4)妊娠初期で超音波検査により単一の子宮内妊娠嚢がある、 (5)両親とも染色体疾患が除外されており遺伝性疾患の家族歴がない、； (6) マイコプラズマ、クラミジア、梅毒、エイズ、B型肝炎ウイルスなどの陽性指標を含む初期の臨床検査で明らかな異常がないこと、(7) 検体採取前3日以内に性行為や膣洗浄の経験がなく、過去1ヶ月間に抗生物質の投薬歴がなく、過去3ヶ月間にホルモン剤の服用歴がないこと。
検体採取
実験基準を満たし、インフォームドコンセントに署名した参加者全員が、専門の産科医が行う婦人科検診を受けた。すべてのサンプルは、陰圧吸引により人工妊娠中絶前に採取された。膣の内壁の分泌物を採取するために、2本の滅菌綿棒を使用した。そのうちの1本は膣分泌物の形態と物理化学的特性を検査し、もう1本は16S rRNAの配列決定用に-80℃で保存した。子宮内膜標本を採取する前に、子宮頸部の外部開口部が見えるように、滅菌した鏡を膣に挿入した。子宮内膜微生物群による膣壁および子宮頸部外部開口部の汚染を最小限に抑えるため、子宮内膜生検の前に、ヨウ素溶液に浸したガーゼで子宮頸部を洗浄した。文献（Verstraelen et al., 2016）によると、膣腔と子宮頸部を通過する際に汚染を避けるために、側面にプラスチックを被せたブラシを使用し、上部をプラスチックビーズで保護した子宮内膜サンプラーを使用しました。鞘付きブラシを子宮頸管に挿入した後、さらに上方に移動して子宮腔まで移動し、ブラシを引き抜きました。その後、ブラシを5回回転させ、子宮内膜全体の表面から検体を採取する。ブラシは形を整えてから子宮腔内から取り出した。上記の手順の後、ブラシは無菌的に装置の他の部分から分離された。その後、子宮内膜標本を滅菌チューブに入れ、16S rRNA配列決定用に-80℃で凍結した。
膣分泌物の検査
膣スメアに対してグラム染色を実施した（Dai et al.） グラム染色後、以下の評価を行った：膣の清潔度、白血球、乳酸菌数、カンジダ属の胞子、胚芽胞子、偽菌糸、トリコモナス膣炎数、手がかり細胞数、細菌密度、細菌叢多様性および優勢菌。観察は、National External Quality Assessment System（NSEQA）およびCollege of American Pathologists（CAP）のガイドライン（Hu et al., 2015）に従いました。
16S rRNA分析
サンプルgDNAの精製は、Zymo Research BIOMICS Microprep Kitを使用して実施した。サンプルDNAのV4領域を増幅するために、特定のプライマーを使用した。ライブラリーの構築には、NEW NEBNext UltraII DNA Library Prep Kit for Illumina（ENGLAND BioLabs）を使用した。ハイスループット・シーケンスには、Illumina HiSeq Rapid SBS Kit v2を使用した。FLASHはダブルエンドの配列のスプライスに使用された。QIIMEを使用して、バーコードに基づく生リードから各サンプル配列を分離し、バーコード配列を切り落とした。Usearchソフトウェア1に基づいて、UPARSEアルゴリズムを使用して、97%の一貫性レベルで運用分類単位（OTU）をクラスタリングし、各OTUで最も頻度が高い配列をそのOTUの代表配列として選択しました。配列の深さの違いを補正するため、αおよびβ多様性指標を計算する前に、OTU表をサンプルあたり29,784配列の深さに10回ランダムにサブサンプリングした。アノテーション解析にはUCLUST分類学とSILVAデータベースを使用した。その他の図は、Rパッケージを使用して実装した。
統計解析
データは、SPSS統計ソフトSPSS 22.0（IBM, Chicago, IL, United States）を用いて分析した。グループ間の正規分布の結果は、平均値±標準偏差で表し、サンプルはt検定で分析した。微生物の差の解析にはKruskal-Wallis検定を用いた。p < 0.05は、差が統計的に有意であることを示した。
結果
本研究に登録された妊婦の臨床的特徴を表 1 に示す。初期胚停止群と正常妊娠群の間に年齢の有意差はなかった。また、胎児の妊娠年齢、妊娠回数、流産回数も、早期胚停止群と正常妊娠誘発流産群の間に有意差はなかった（p＞0.05）。
TABLE 1
表1. 対象女性56名の一般データ
初期胚停止群と正常妊娠群の膣内マイクロエコロジーの比較
膣内PH、外陰カンジダ症（VVC）、トリコモナス膣炎（TV）については、初期胚停止群と正常妊娠誘発中絶群の間に有意差はなかった。しかし、早期胚停止群の細菌性膣炎（BV）および膣内微小生態系異常の割合は、正常妊娠誘発中絶群のそれよりも高かった（表2）。
初期胚停止群における膣内微生物群の多様性の異種性
胚停止群と正常妊娠群の関係を調べるため、合計56個の膣スワブサンプルを16S rRNA遺伝子配列決定で解析しました。このうち、初期胚停止群の膣スワブサンプルは38個、正常妊娠群の膣スワブサンプルは18個であった。イルミナMiSeqにより合計1,921,346リードが生成され、1サンプルあたり平均34,309リードが得られた（補足表1に示す）。2群の膣スワブのレアファクションカーブの解析から、レアファクションカーブは平坦な傾向にあり、配列数ですべてのデータをカバーできることがわかった（補足図1Aで示す）。56個の膣スワブサンプルから合計14,753個のOTUが得られた。早期胚停止群の膣スワブは10,027 OTUと関連し、対照群のものは9,499 OTUと関連し、4,726 OTUは2群間で共有されていた（図1A）。膣スワブのサンプル内α多様性を推定するために、OTUファイルに基づいてChao1指数とPD全木測定値を算出した。胚停止群の膣スワブのChao1 index（T群1227.69±453.94、N群1834.60±861.00）およびPD全木測定値（T群111.99±26.43、N群150.04±48.81）は正常妊娠群より有意に低かった（p＜0.05、図1B,C）。Bray-Curtis指数（p = 0.01、r = 0.13）および非加重UniFrac指数（p = 0.001、r = 0.27）に基づく主座標分析では、細菌組成に有意差が見られた（図1D、E）。
図1
図1. 胚停止群および正常妊娠群における膣内微生物組成の多様性の解析。(A）2群で同定された操作分類学的単位（OTU）の数のベン図。(B）chao1のα-diversity。(C) PD全木のα多様性 (D) 2群間のBray-Curtis距離のPCoAプロット。(E) 2群間の重み付けされていないUni-Frac距離のPCoAプロット。Tは胚停止群、Nは正常妊娠群。有意性はWilcoxon rank-sum検定で検定した。*p < 0.05; ***p < 0.01.
初期胚停止群と正常妊娠群の間の膣内細菌叢の存在量変化
門レベルの分類では、両グループともFirmicutes、Bacteroidetes、Proteobacteria、Actinobacteriaで占められており、同様のパターンを示した。しかし、それらの相対的な存在量に有意な差はなかった Figure 2A, (p > 0.05). 属レベルでは、存在量に基づく上位10属が図2Bに示されている。正常妊娠誘発流産群の乳酸菌の存在量は、胚停止群のそれよりも高かった（p＜0.05）。それに伴い、初期胚停止群におけるBacteroidesとHelicobacterの存在量は、正常妊娠誘発流産群よりも高かった（p < 0.05）。また、Lactobacillus、Gardnerella、Helicobacter、Prevotella 9、Ralstonia、Bacteroides、Pseudomonasの存在量は正常妊娠群および胚停止群の両方で1％を超えていたが（図2B）、Megasphaera、Pseudarthrobacter、Escherichia-Shigella、Shingomonas、Atopobiumのそれらは、正常妊娠による流産群でだけ1％を超えていた。
図2
図2. 胚停止群および正常妊娠群における異なるレベルの微生物の存在量。(A）膣内細菌叢の門レベルの相対的存在量。(B）属レベルでの膣内微生物群の相対的存在量。Tは胚停止群、Nは正常妊娠群。
有意差を示す個別の微生物群集
特定の膣内細菌が早期胚停止リスクの上昇と関連しているかどうかを調べるため、両群の特定の微生物コミュニティを特定するために、属レベルで線形判別分析（LDA）値が4.0の線形判別分析効果量（LefSe）分析を用いました（図3A）。LEfSe分析の結果、正常妊娠群と比較して、BacteroidesとHelicobacterの存在量が有意に増加した（図3B）。また、正常妊娠群の乳酸菌の存在量は、胚停止群に比べ有意に高かった（図3A）。さらに、Lactobacillusの分布を種レベルで解析した。Lactobacillus iners、Lactobacillus crispatus、Lactobacillus gasseri、Lactobacillus jenseniiが優勢菌であった（図3B）。胚停止群と正常妊娠群では、膣内フローラ中のL. inersに有意差があった（p < 0.05）。胚停止群では、L. inersの割合が有意に減少していた（図3B）。
図3
図3. 胚停止群および正常妊娠群の細菌分類群解析。(A）2群の膣内細菌叢の線形判別分析効果量（LEfSe）分析から得られた線形判別分析（LDA）スコア。(B）乳酸菌の相対的存在量は、棒グラフとしてSEM付きで報告されている。LDA効果量＞4がLEfSe分析の閾値として用いられた。T、胚停止群；N、正常妊娠群。LDA、線形判別分析、LEfSe、LDA効果量分析。
胚停留の膣スワブにおける作業分類学的単位に基づくマーカー
運用分類単位（OTU）に基づき、胚停止発生予測モデルのための膣スワブのバイオマーカー候補を、10種類の細菌属の中からランダムフォレストアルゴリズムで検討した（図4A）。ジニ係数に基づく対象属は、受信者動作特性（ROC）曲線解析により予測された。胚停止と診断された患者において、EnsiferとDevosiaの曲線下面積（AUC）が最も高い予測値であった。EnsiferのAUCは0.82、DevosiaのAUCは0.80であった。Bosea、Cellulomonas、Helicobacter、SphingopyxisのAUCは、一定の予測値を示した（図4B）。
図4
図4. 胚停止群と正常妊娠群の膣スワブにおける操作分類学的単位（OTU）に基づくマーカー。(A）2つのグループの膣内細菌叢のランダムフォレストアルゴリズム。(B）胚性不安の予測のための受信者動作特性（ROC）曲線。Tは胚停止群、Nは正常妊娠群。
子宮マイクロバイオームプロファイルにおけるディスバイオシスと分類学的変化
56個の子宮内組織サンプルのうち、初期胚停止群の子宮内組織サンプルは38個、正常妊娠群の子宮内組織サンプルは18個であった。Illumina MiSeqにより合計1,920,598リードが生成され、平均リード数は約34,296（29,784-38,650：補足表S1に示す）であった。胚停止群と正常妊娠群の子宮内膜サンプルの希薄化曲線の解析から、両群の曲線は平坦になる傾向があり、配列数が十分であることがわかった（補足図S1Bに記載）。子宮腔群では合計8,169 OTU、胚停止群では5,976 OTU、正常妊娠群では5,285 OTUとなり、3,082 OTUと同様に約92.07%を占めた（図5A）。CHAO1指数とPD全木測定に基づき、α-diversityを評価したところ、両群間に有意差はなかった（p＞0.05；図5B、C）。Bray-Curtis距離と非加重距離のPCoA計算に基づき、微生物群集の2群間に有意差はなかった（p＞0.05；図5D,E)。
図5
図5. 胚停止群および正常妊娠群における子宮微生物組成の多様性の解析。(A）2つのグループで同定されたOTUの数のベン図。(B）chao1のα-diversity。(C) PD全木のα多様性 (D) 2群間のBray-Curtis距離のPCoAプロット。(E) 2群間の重み付けされていないUni-Frac距離のPCoAプロット。Tは胚停止群、Nは正常妊娠群。有意性はWilcoxon rank-sum検定で検証した。
子宮内膜の細菌分類の解析
両群の子宮内膜微生物叢では、プロテオバクテリア、バクテロイデーテス、ファーミキューテス、アクチノバクテリア、イプシロンバクテラエオタが優勢な門派であった（図6A）。属レベルでは、Bacteroides、Pseudarthrobacter、Lactobacillus、Ralstonia、Pseudomonas、Helicobacterが両群で支配的な微生物群であった（図6B）。子宮内膜では、子宮内細菌群の中でL. iners、L. crispatus、L. gasseri、L. jenseniiがLactobacillusの主要なグループであった（図6C）。L. jennseniiの存在量は、2つのグループ間で有意に異なっていた（p < 0.05）。
図6
図6. 胚停止群および正常妊娠群の子宮における異なるレベルの微生物の存在量。(A）膣内細菌叢の門レベルの相対的存在量。(B）膣内細菌叢の属レベルでの相対存在量。(C）乳酸菌の相対存在量は、棒グラフとしてSEMで報告した。Tは胚停止群、Nは正常妊娠群。
膣内の胚停止の操作分類学的単位に基づくマーカー
ランダムフォレスト解析では、2群間で18の属人的な差異が確認された（図7A）。早期胚停止に対する子宮内膜微生物群の予測力を評価するため、2群間で有意差のある6つのマーカーについてROC曲線解析を行ったところ、Eubacterium xylanophilum群の予測値が最も高いことがデータから判明しました。AUCは0.76であった。Candidatus Symbiobacter、Odoribacter、Blautia、Nocardioides、IleibacteriumのAUCは、一定の予測値を示した（図7B）。
図7
図7. 胚停止群と正常妊娠群の子宮における操作分類学的単位（OTU）ベースのマーカー。(A）2群の子宮微生物叢のランダムフォレストアルゴリズム。(B）胚性不安の予測のための受信者動作特性（ROC）曲線。Tはエンブリオアレスト群、Nは正常妊娠群。
考察
胚停止とは、妊娠初期の胚の死亡を指し、その発生率は10～15％、流産の80％は妊娠12週以内に起こる（Peters et al.、2020）。近年、早期胚停止症の発生率は増加傾向にあり、胚停止症の多発は多くの女性や家族に深刻な被害を与えています（Fang et al., 2018）。そのため、胚停止の原因を明らかにすることは、胚停止の発生率の上昇を防ぐための鍵となります。これまでの研究で、胚停止を繰り返す女性では、子宮内膜におけるL. crispatusの相対量が健康な女性よりも有意に低く、膣および子宮内膜におけるGardnerella vaginalisの存在量は健康な女性よりも有意に高いことが報告されています。生殖管のマイクロエコロジーの変化は、胚の発生や予後と有意に関連しています（Stout et al., 2017; Peuranpaa et al., 2022）。そのため、生殖管のマイクロバイオームと胚の発達と予後は、ますます注目を集めています。
表2
表2. 初期胚停止群と正常妊娠群における膣内マイクロエコロジーの解析
妊娠中は、出産適齢期の女性のエストロゲンとプロゲステロンの劇的な変化により、膣上端の上皮細胞が増殖し、体内の乳酸の生産が増加し、その結果、生殖管、膣のpHや天然バリアが変化することが知られている（陳ら、2021）。女性生殖器は、ヒトのマイクロバイオームの約9％を占めています（Group NHW et al.、2009年）。これまでの研究の多くは膣内のマイクロバイオームに焦点を当てたもので、子宮内膜のマイクロバイオームに関する研究はあまり行われてきませんでした。しかし、子宮内膜のマイクロバイオームの異常は、着床率、妊娠率、妊娠継続率の低下、自然流産の産科合併症の増加と関連していました（Garcia-Grau et al.、2019）。胚停止と生殖管マイクロバイオームの正確な関係はまだ不明であり、相関研究はほとんどありません。そのため、胚性停止の理由を明らかにし、そのリスクを低減することが喫緊の課題となっています。
妊娠中の生殖管細菌の変化は、乳酸菌の存在量と微生物叢の多様性の減少を特徴とする（Di Simone et al.、2020）。妊娠中の細菌異常症の最も一般的な臨床症状は、生殖管のBVです（Kovachev, 2018; Jayaram et al., 2020）。BVは、膜早期破裂や早産など、周産期の母子保健と密接な関係があります（Kaambo, 2017; Juliana et al.、2020）。本研究では、胚停止群のBV発生率は正常妊娠群に比べ有意に高かった。近年、胚停止症の臨床的発生率は増加しており、いくつかの関連研究により、生殖管の微生物叢と密接な関係があることが確認されています。Lactobacillus vaginalisの減少とGardnerellaの増加を特徴とするBVの病態において、膣内には特徴的な炎症性変化は見られない（Yan et al.、2016）。そこで、さらに膣スワブのラクトバチルスとガードネレラの解析を行いました。驚いたことに、胚停止群では乳酸菌の存在量が有意に減少していました（図2に示す）。しかし、Gardnerellaの存在量に大きな差はありませんでした。以上の研究から、Lactobacillusの存在量は胚停止とより密接な関係があるのではないかと推測され、これは先行研究（Al-Memar et al.、2019）とも一致する。
出産適齢期の女性の膣内に存在する優勢なラクトバチルス属は、膣マイクロバイオームの保護細菌である（Kalia et al.、2020）。体外受精（IVF）を受ける患者において、異なる時点で膣内にラクトバチルスのみが存在する場合、IVFの成功率は高くなります。乳酸菌は、妊娠、胚のコロニー形成、妊娠中の正常な発達に一定の役割を果たすと考えられます（Leitich and Kiss, 2007; Hyman et al., 2012）。また、これまでの研究で、女性の膣内の細菌は、主にラクトバチルス種、すなわちL. crispatus、L. iners、L. jensenii、L. gasseriによって支配されていることが確認されています（Romero et al., 2014; DiGiulio et al., 2015; Witkin et al., 2019、2021）。健康な女性の膣マイクロバイオームは、そのコミュニティ構造に従って5つのコミュニティステートタイプ（CST）に分類されています。4種類のCSTは、L. crispatus（CST I）、L. gasseri（CST II）、L. Iners（CST III）、L. jenesii（CST V）という乳酸菌によって支配されています。CST IVは、乳酸菌のレベルが低いか、存在しないことが特徴です（Ravel et al., 2011; Liu et al., 2021）。これまでの研究で、妊娠中の膣内の乳酸菌は主にL.クリスパタス（CST I）が優勢であることが報告されています。また、L. crispatusの存在量が多いほど、他の乳酸菌の存在量は少なくなります（Witkin et al.、2021）。乳酸菌のコミュニティステートタイプ（CST）が胚発生に果たす役割を探るため、膣内の乳酸菌をさらに分類した。本研究では、両群ともL. iners（CST III）が優勢であったが、胚停止群のL. inersの存在量は正常妊娠群に比べ有意に低かった（図3に示す）。現在、L. inersに関する研究はまだ議論の余地があり、膣内での正確な働きは不明である。研究により、L. inersは有益な種であり、膣のダイナミックバランスに関係していることが確認されています。生存し、膣のホメオスタシスの回復を助けることができます（Ferris et al., 2004; Petrova et al., 2017）。膣内微生物叢の過渡期には、妊婦の正期産に関連する優勢種となり、不利な妊娠転帰の高いリスクと関連する可能性があります（Jakobsson and Forsum, 2007; Romero et al., 2014; Stout et al., 2017）。私たちの研究は、膣内微生物のバランスが胚停止の発生に一定の役割を果たす可能性があり、異なる乳酸菌による内部環境の支配が、女性の膣の健康に異なる影響を与えることを示すものです。
現在、膣内細菌叢の研究は依然として注目されており、妊娠中の膣内細菌叢の変化に着目し、妊娠転帰への影響を推察する研究が増えてきています。これまでの研究で、妊娠中は乳酸菌の存在量が増加し、菌の多様性が低下することが確認されています。本研究では、胚停止群の細菌の多様性は有意に減少し、門レベルでは2群ともファーミキューテス、バクテロイデーテス、プロテオバクテリア、アクチノバクテリアが優勢でしたが、属レベルでは胚停止群のラクトバチルスは有意に減少し、対応するバクテロイデスやヘリコバクターは有意に増加しました。胚停止群と正常妊娠群の膣内の胚停止に関連する細菌を特定するため、ランダムフォレスト解析を用いて異なる細菌を特定し、さらにROC曲線解析により胚停止を予測しました。その結果、EnsiferとBoseaが胚停止に高い値を示すことがわかりました。今回の研究では、EnsiferとBoseaという2つの特殊な菌株を検出しました。Ensiferは1982年に分離され、土壌に存在する。以前、学者たちはEnsiferの微生物が皮膚に一時的に存在する可能性があると報告しており、ヒトの皮膚に数時間から数日間存在することが確認されている（Suwarsa et al., 2021）。Boseaは、ヒトパピローマウイルス感染と年齢の関係を調べた研究で、子宮頸部微生物叢から検出され、HPV感染と有意に関連していた（Hu et al.、2022）。興味深いことに、これら2つの菌株は、胚停止した妊婦と正常妊婦の膣内で検出され、その存在量は低く、両群間に有意差があったが、その具体的な作用については、さらに研究を進める必要がある。次世代シーケンサー技術の開発により、ユニークな微生物叢を示す膣内微生物叢の理解が進んでいます（Franasiak et al., 2016; Verstraelen et al.）
長い間、妊娠中の女性生殖管の微生物叢に関する研究は、主に膣に焦点が当てられてきました。妊娠中の子宮内サンプルの収集が限られているため、妊娠中の子宮内フローラに関する研究はほとんどありません（Moreno and Simon, 2018; Riganelli et al., 2020）。これまでの研究で、細菌は膣や子宮頸部から子宮内に侵入し繁殖することが示されています（Ramos Bde et al., 2015）。乳酸菌の存在量が少ないことを特徴とする子宮内膜マイクロバイオームの変化は、胚の維持や着床に関係していると思われます。しかし、現在の子宮内細菌叢の報告は多岐にわたります。子宮内のマイクロバイオームの存在量が少ないため、膣や子宮の変化が少なく、サンプル汚染の可能性は避けられません（Baker et al.、2018）。今回の研究では、妊娠中の子宮腔内の微生物プロファイルと宿主との相互作用をまだ探っています。現時点では、子宮マイクロバイオームの研究は、誤解を招く結論を避けるために、いくつかの技術的課題を克服する必要があります。初期胚発生の停滞による流産は通常、妊娠初期に起こるため、妊婦の子宮腔内の微生物叢の変化は胚の変化に重要な影響を与える。我々はさらに、ハイスループット配列決定法を用いて、胚停止患者および正常妊娠中の女性の子宮腔内の固有の微生物叢を発見することを試みた。子宮腔内の細菌多様性は、胚停止群と正常妊娠群の間で有意な差はなかった。膣内細菌叢と同様に、門脈レベルのコア集合微生物叢は、Proteobacteria、Bacteroidetes、Firmicutes、Actinobacteriaであった。しかし、その存在量は膣内細菌叢とは有意に異なっていた。子宮の微生物叢はProteobacteriaの割合が最も高く、膣ではFirmicutesの割合が最も高い（Toson et al.、2022）。属レベルで見ると、胚停止群と正常妊娠群の間では、Bacteroides、Pseudarthrobacter、Lactobacillus、Ralstonia、Pseudomonasが主な割合を占めていることが確認されました。これは、非ラクトバチルス属が優勢であったと報告した先行研究（Mei et al., 2019; Moreno et al., 2020）と一致する。しかし、子宮内のマイクロバイオームが乳酸菌によって支配されていないことも確認されている（Leoni et al., 2019）。上記の子宮内膜の細菌は、乳酸菌を含むだけでなく、妊娠に大きく関係している。
子宮内膜の微生物叢のアンバランスと不妊症の原因究明には一定の関係があり、のの微生物叢の変化が女性の病気の原因である可能性があります（van Oostrum et al., 2013; Moreno and Simon, 2018）。子宮頸管は、子宮と膣の間に完全なバリアを形成しています。子宮頸管のムチンは、特定の条件下で細菌が通過できるように、その形状を変化させます（Brunelli et al.） 再発妊娠損失において、乳酸菌の存在量と妊娠転帰に有意な相関があることが確認されています。乳酸菌の豊富さは、女性の着床率、妊娠率、生児出生率と有意な相関があった。着床時、妊娠時に子宮腔のマイクロバイオームがラクトバチルス優勢で構成されていると胚の生存率が高くなる（Moreno et al.、2016；Shi et al.、2022）。しかし、生殖器における病原性微生物群の感染、特に炎症反応は、絨毛や羊膜の構造を破壊し、子宮内膜や胚の正常な発育に毒となり、胚停止の重要な原因となる（Giakoumelou et al.、2016）。本研究では、子宮内腔マイクロバイオームと妊娠転帰の関係を検討し、胚停止群と正常妊娠群で子宮内腔マイクロバイオームの有意な変化を観察しました。さらに乳酸菌を分類したところ、子宮内の乳酸菌もL. iners、L. crispatus、L. gasseri、L. jenseniiが優勢であることが分かりました。驚いたことに、子宮内のL. jenseniiは、胚停止群と正常妊娠群で有意差があった。膣内では、上記の微生物叢の豊富さが早産と有意に関係している。見逃し流産の妊婦では、この存在量が有意に減少している（Sun et al.、2022）。子宮腔におけるラクトバチルス種の正確な役割はこれまで報告されておらず、胚停止に対する正確な影響もまだ解明されていない。子宮内の異なる微生物叢を特徴付け、胚停止に対する予測値を評価するために、子宮腔内の微生物叢と胚停止の関係について、さらなる研究が必要である。ランダムフォレスト解析により、子宮内で有意差のある菌のROCカーブを解析した。その結果、Eubacterium xylanophilumグループ、Candidatus Symbiobacter、Odoribacter、Blautia、Nocardioies、Ileibacteriumが、胚停止に対して一定の予測値を持つことがわかりました。したがって、子宮内への胚の着床とその結果における上記細菌の具体的なメカニズムや、子宮腔内の細菌同士の相互作用については、今後さらに研究する必要がある。
このように、妊娠中の膣内微生物叢と子宮内微生物叢のバランスは、胚の発育に非常に重要であることがわかる。妊娠中の膣内微生物叢のバランスについては多くの報告がありますが、相対的なバランスを保つための細菌の相互作用など、さまざまな要因に影響されることも事実です。胚停止は、膣内環境だけでなく、子宮腔内も含めた複雑なプロセスである。本研究では、膣内フローラと子宮内フローラの違いという2つの側面から、生殖管内環境が胚停止に及ぼす影響を探り、胚停止を予防するための研究アイデアを提供することを目的としています。
まとめ
ハイスループット配列決定技術の支援を受けて、胚停止患者および正常妊娠の女性の子宮および膣のマイクロバイオームに関する詳細な研究を行った。この2つのグループの間で、子宮と膣のマイクロバイオームには有意な差がありました。上記のマイクロバイオームの研究は、胚停止の病態に関する洞察を提供し、我々の証拠によると。さらに、我々の知見は、いくつかの細菌が胚停止に対して一定の予測値を持つことを示す。しかし、サンプルサイズと検体採取の制限により、子宮と膣内のマイクロバイオームの胚停止に対する予測値は限られており、マイクロバイオームの予測値を明らかにするためには、さらなる前向き研究が必要である。
データの利用可能性に関する記述
本研究で発表されたデータは、NCBIリポジトリ、アクセッション番号PRJNA933192に寄託されています。
倫理に関する声明
ヒトが参加する研究は、成都女子児童中央病院（助成番号2021(88)）の審査と承認を得た。患者/参加者は、この研究に参加するために書面によるインフォームドコンセントを提供しました。
著者による寄稿
LWとMLは研究デザインに貢献した。LH、JC、HLiu、YLはすべてのテストを完了した。LW、ML、WLはデータを分析し、本論文の草稿を作成した。HLiとZLは試薬の管理に貢献した。すべての著者がこの論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。
資金提供
臨床例のスクリーニングとデータ収集は、成都科学技術局：技術革新研究開発プロジェクト［2021-YF05-00648-SN］および成都医学研究プロジェクト［2022203］の支援を受けた。
利益相反について
著者らは、本研究が潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
出版社からのコメント
本記事で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。
補足資料
本論文の補足資料は、オンラインにてご覧いただけます：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2023.1137869/full#supplementary-material。
フットノーツ
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キーワード：胚停止、マイクロバイオーム、妊娠、膣、子宮
引用元：日本経済新聞 Wang L, Chen J, He L, Liu H, Liu Y, Luan Z, Li H, Liu W and Luo M (2023) 膣・子宮内細菌叢と早期胚停止リスクとの関連性．Front. Microbiol. 14:1137869. doi: 10.3389/fmicb.2023.1137869
受理された： 04 January 2023; Accepted: 23 February 2023；
発行：2023年3月22日
編集者
中国農業部バイオガス研究所（CAAS）Lei Cheng氏
レビューした人
蕭秉秉（北京大学、中国
Ruy Jauregui, AgResearch Ltd, New Zealand（ニュージーランド
Copyright © 2023 Wang, Chen, He, Liu, Liu, Luan, Li, Liu and Luo. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、学術的に認められた慣行に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます。本規約を遵守しない使用、配布、複製は許可されません。
*Correspondence： Mengjun Luo, 462816877@qq.com; Weixin Liu, liuweixind@163.com
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