グルカゴン様ペプチド-1：多面的な抗炎症剤

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Front. イムノル、2023年5月17日
Sec.インフレンメーション
第14巻 - 2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1148209

グルカゴン様ペプチド-1：多面的な抗炎症剤

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1148209/full

Syed Faizan Mehdi1 † Suma Pusapati1 † Muhammad Saad Anwar1 Durga Lohana1 Parkash Kumar1 Savitri Aninditha Nandula1 Fatima Kausar Nawaz1 Kevin Tracey1 Huan Yang1 Derek LeRoith2 Michael J. Brownstein3 Jesse Roth1*
1ファインスタイン医学研究所、ノースウェルヘルス、マンハセット、ニューヨーク州、アメリカ合衆国
2内分泌・糖尿病・骨疾患部門、アイカーン医科大学マウントサイナイ校、ニューヨーク、ニューヨーク州、アメリカ合衆国
3Azevan Pharmaceuticals, Bethlehem, PA, United States（米国
炎症は多くの慢性疾患に関与している。炎症は、炎症性サイトカインや免疫細胞の循環と関連していることが多い。GLP-1レベルは、疾患の重症度と相関がある。上昇することが多く、炎症のマーカーとして機能することがある。これまでの研究で、オキシトシン、hCG、グレリン、α-MSH、ACTHは受容体を介した抗炎症作用があり、細胞を損傷や死から救うことができることが示されている。これらのペプチドは、前世紀によく研究されたものである。一方、GLP-1とその抗炎症作用が認識されるようになったのは、ごく最近のことである。GLP-1は、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症において有用な補助療法であることが証明されています。また、GLP-1はHbA1Cを低下させ、炎症とアポトーシスを抑制することにより、心血管系や神経系の細胞を保護する。本総説では、GLP-1、炎症、敗血症の関連性を探ってみました。
1 GLP-1の紹介
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、腸やその他の複数の部位で産生されるペプチドホルモンで、グルコース代謝を調節する役割を持つことが知られている。また、GLP-1は、食欲、心血管系機能、炎症など、他の複数の生理的過程にも関与しています(1)。
急性炎症は、ウイルスや細菌感染を含む様々な課題に対する生体内反応や、宿主の修復過程の中心的な役割を担っています。一方、慢性炎症は、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、がん、関節炎、クローン病や潰瘍性大腸炎などの腸疾患などの疾患と関連している(2)。最近の研究では、hCG、オキシトシン、グレリン、バソプレシンなどのペプチドホルモンが抗炎症作用を持つことが明らかになっています(3-6)。本総説では、インクレチン・ホルモンであるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）の抗炎症作用に焦点を当てます。グルコースホメオスタシスと体重減少を促進することで知られているGLP-1の抗炎症特性は、炎症を抑制し、臓器障害を予防する可能性を示唆しています(3-6)。
2 GLP-1とその受容体の機能
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、プログルカゴンが翻訳後処理を受けると生成される30-31アミノ酸長のインクレチンである。このグルコース低下物質は、栄養刺激や炎症刺激に応答して腸管内分泌L細胞から分泌され、脳幹の孤束路核のニューロンからも分泌されます。GLP-1は、膜貫通型のGタンパク質共役型受容体であるGLP-1Rを活性化する。GLP-1受容体は、膵島β細胞、肺上皮細胞、心房心筋細胞、迷走神経求心性ニューロン、多くの脳領域のニューロン、さらに胃孔や小腸粘膜を覆う細胞で発現しています。GLP-1R は Gs または Gq タンパク質と結合し、細胞内の cAMP および/または Ca2+ レベルの上昇、PKA、Epac-2、ホスホリパーゼ C および ERK1/2 のシグナル伝達経路を活性化する。GLP-1やエキセンディン-4、リラグルチドなどの外因性アゴニストによるGLP-1Rの活性化は、ラット心臓や全動物モデルなどいくつかの動物モデルにおいて炎症反応を低下させる。GLP-1 の血糖降下作用は、グルコース依存性インスリン分泌の促進、グルカゴン産生の抑制、膵島細胞の増殖、分化、生存の制御に関連している。生理的条件下では、GLP-1は放出された後、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP- 4）により速やかに分解される(7)。
3 GLP-1の発見
1923年、Charles KimballとJohn Murlinは、市販のインスリンを精製しようとしたところ、高血糖作用を有する膵臓画分を沈殿させた(8)。彼らはこれを分泌型因子と見なし、「グルカゴン」あるいは「グルコースアゴニスト」と命名した。1959年、Roger Ungerらは、組織サンプルや血液中のグルカゴンを検出するラジオイムノアッセイに使用できる最初の抗体を開発した（9、10）。1966年、Ellis Samols、Vincent Marksらは、膵外組織、特に腸にグルカゴン様免疫活性が存在することを確認した。その後、1967年にSamolsとMarksは、膵臓切除したヒトにグルカゴン様物質が存在することを報告し、膵臓外由来であることを示唆した(11)。1968年、Roger Ungerは、グルコースを十二指腸内に投与すると、循環するグルカゴン様物質の濃度が上昇することを示した(9, 10)。グルカゴンとは対照的に、腸管グルカゴン様物質はインスリンの分泌を促進することがわかった。グルカゴンとグルカゴン様物質は別物であることは明らかであり、免疫組織化学的研究により、グルカゴン様物質が陽性である腸管細胞は、グルカゴン分泌α細胞とは異なる形態をしていることが明らかになった。グルカゴン様物質を作る細胞はL細胞と呼ばれた。1970年、グルカゴン前駆体であるプログルカゴンが同定された。膵臓において、プログルカゴンは翻訳後切断を受け、2つの断片を生じる。一つは成熟したグルカゴンであり、もう一つはプログルカゴンフラグメントと呼ばれるものであった。1980年には、腸のグルカゴン様物質であるグリセンチンが、1982年にはオキシントモジュリンと名付けられた小型の種とともに同定された。これらの研究から、プログルカゴンは組織特異的なプロセッシングを受け、腸ではグリセンチンとオキシントモジュリン、膵臓ではグルカゴンとグリセンチンのN末端断片が生成されることが示唆された。1980年代、Joel Habenerはアンコウのpreproglucagon cDNAにコードされる新しいグルカゴン関連ペプチドを発表した。その後、ラット、ウシ、ハムスター、ヒトのプログルカゴンから2つのグルカゴン関連ペプチドが同定された。この2つのペプチドは、図1「プログルカゴン前駆体（12-16）」に示すように、現在グルカゴン様ペプチド1および2（GLP-1およびGLP-2）と呼ばれています。
図1
図1 GLP-1の合成： 腸内 - プログルカゴン前駆体は、オキシントモジュリン、GLP1（およびその2つの等位切断型誘導体）、GLP-2を生じます。GLP と同様に、その間に存在するペプチド（IP-1 と IP-2）も生理的機能を持つ可能性がある（12, 13）。膵臓では、プログルカゴン前駆体からグルカゴンやグリセンチン関連膵ペプチド（GRPP）が得られる（12-16） 図は記事12から改変。図：オープンアクセス（Molecular Metabolism）より、CC-BY 4.0ライセンスで再利用を許可する。
4 GLP-1受容体
GLP-1受容体は、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）のセクレチンサブファミリー（B1）の一員である。463個のアミノ酸から構成されている(17)。これらのアミノ酸は、7つの膜貫通（7TM）αヘリックスに配置され、細胞外に位置するN-末端ドメインと細胞内に位置するC-末端ドメインがある。膜貫通ヘリックスは、3つの細胞外ループと3つの細胞内ループによって接続されている（17, 18）。リガンドとその受容体の結合は2段階で行われる。第一段階は、細胞外ドメインがリガンドのC末端と結合することである。これにより、リガンドのN末端が7TMドメインに結合する構造変化が起こる(18-20)。(図2）より詳細な図については、文献18を参照されたい。
図2
図2（原稿の著者によるオリジナル）： 7つの膜貫通型α-ヘリックスは、Gタンパク質サブユニットに結合している(19)。これらは、GDPに結合したαサブユニットとβ-γサブユニットの複合体からなる。不活性状態では、αサブユニットはGDPに結合している。GLP-1が結合すると、GDPはGTPに置換され、α-サブユニットが活性化される。α-サブユニットとGTPの複合体は、アデニルシクラーゼとホスホリパーゼCを介したシグナル伝達カスケードを活性化する(20)。第3の細胞内ループは、受容体シグナル伝達において最も重要である。
GLP-1受容体のシグナル伝達は、主にGαs刺激性Gタンパク質を介して行われる(21)。膵臓のβ細胞でGαsとGαqが結合すると、アデニルシクラーゼとホスホイノシトール3キナーゼ（PI3K）経路の活性化によりcAMPが増加し、cAMPはPKAとEpac-2のシグナル伝達経路を活性化します（22）。PKAとEpac-2はKチャネルを阻害し、Kv電流を変化させ、カルシウムの流入と小胞体からのカルシウムの放出をもたらす。その結果、カルシウムによって誘導されたインスリン顆粒の放出が起こる(23)。PKAとEpac-2はまた、サイクリンDとCREBを活性化し、β細胞の増殖、分化、小胞体ストレス応答の減少につながる(24)。エキセナチドは、合成ストレッサーに応答して小胞体ストレスを減少させる（25）。マウスモデルでは、エキセンディン-4は上皮成長因子受容体の活性化によりβ細胞増殖を増加させる(26)。GLP-1に曝露されたヒトβ細胞は、β細胞増殖の増加を示す(24, 25)（図3）。
図3
図3 GLP-1受容体のシグナル伝達(21-26)。図 23 の記事より改変。図はオープンアクセス（Gastroenterology）より、CC-BY 4.0ライセンスで再利用が許可されています。
GLP-1経路の活性化は、複数のモデルで炎症反応を低下させる。GLP-1アナログのリラグルチドは、酸化ストレスと炎症の軽減により多菌性敗血症の血管機能を改善する（24, 27-31）。糖尿病マウスにおけるExendinは、制御性T細胞の発現を増加させることにより、炎症反応を抑制する(32)。リラグルチドは、NF-kBの活性化を減少させ、TNF-αを抑制し、一酸化窒素の産生を増加させることにより、内皮細胞に対して抗炎症作用を有する（28）。GLP-1アゴニストと同様に、GLP-1の分解を阻害するジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤も、炎症反応の減衰を引き起こす。シタグリプチンは、NF-kB経路を阻害することにより、LPS-炎症反応を減少させます。これにより、TNF-α、IL-6、IL-1βを含む炎症性サイトカインの産生が減少し、心筋細胞におけるCOX-2の発現が減少する(33)。
5 GLP-1と各種臓器
GLP-1は、様々な臓器系で数多くの保護および調節機能を発揮することが示されている。その機能を図に示す（図4）。
図4
図4（原稿の著者によるオリジナル）： GLP-1の様々な臓器系への影響(34-39)。
6 GLP-1：抗炎症作用について
6.1 心血管系
GLP-1の抗酸化作用と抗炎症作用は、心血管系を保護します。心筋梗塞後の患者では、GLP-1レベルが上昇する。GLP-1アナログ（またはGLP-1の分解を阻害するDPP-4阻害剤）の投与は、LPS誘発敗血症の動物モデルにおいて、心血管および血栓の合併症を減少させた。また、血管系における炎症と活性酸素の生成を抑制し、血管弛緩作用と低血圧を改善した。さらに、LPS誘発敗血症では、GLP-1アナログによる微小血管循環の改善により、肺の血栓性閉塞による臓器障害が軽減されることが報告されている。セカール結紮穿刺により誘発された敗血症の多菌モデルにおいて、GLP-1アナログは内皮機能を改善することにより血管の炎症と酸化ストレスを改善した（28）。
心臓線維症モデルにおいて、GLP-1アナログであるリラグルチドは、血管反応性、心肥大、線維芽細胞蓄積、コラーゲン沈着、MCP-1産生を抑制した（40）。別のGLP-1アナログであるexendin-4も、実験的糖尿病モデルにおいて、心臓のリモデリングと拡張機能不全を予防した。これは、心臓におけるマクロファージ浸潤の減少、IL-1βとIL-6の発現の低下、IL-10の増加と関連していた（41）。
GLP-1は、慢性心不全患者や拡張型心筋症の犬において、左心室機能を改善した。また、心筋梗塞後の生存率もGLP-1投与後に改善した。DPP-4阻害薬であるシタグリプチンは、冠動脈疾患患者の心筋反応を改善する。DPP-4欠損ラットにおいて、LPSによる心機能障害がシタグリプチン投与により回復した。Exendin-4およびDPP-4欠損は、LPS投与後の血管収縮および多臓器障害を予防し、内毒素血症ラットの生存率を改善した（31）。
動物実験では、GLP-1およびそのアナログは、血管内のマクロファージ浸潤、IL-6、IL-1β、TNF-α、CRPといった炎症性サイトカインの産生を抑制した。GLP-1アナログであるリラグルチドは、細菌性敗血症ショックやSARS-CoV-2ウイルス性敗血症においてサイトカイン放出を抑制することが推測されている。GLP-1アナログとDPP-4阻害剤は、心血管系疾患の動物モデルで有望視されている。ヒトでの研究が必要である（42, 43）（表1）。
表1
表1 GLP-1アゴニストの有効性効能（UpToDateより引用）（44）。
6.2 消化器系
GLP-1 は、栄養摂取に応答して腸内分泌 L 細胞から遠位腸に分泌される (42) 。GLP-1受容体は、消化管、膵臓、心臓、肺、腎臓、神経系に広く分布しています。これらの受容体は、幅広い生理機能に寄与している(45)。代謝作用の他に、GLP-1は粘膜の健全性を向上させ、炎症を減少させる(42, 46)。GLP-1模倣ペプチドであるExendin-4は、炎症性サイトカインの産生を減少させ、腸管免疫応答を低下させる。GLP-1は、主にNF-κBのリン酸化と核内転座を抑制することにより、炎症性サイトカインの産生を減少させます(45)。
最近のいくつかの研究から、GLP-1は、炎症性腸疾患、腸粘膜炎、セリアック病、短腸症候群など、幅広い腸疾患の治療薬として考慮すべきことが示唆されている(45)。GLP（GLP-1、GLP-2、DPP-4を含む）は、最近、炎症性腸疾患（IBD）の研究者から注目されている。
クローン病や潰瘍性大腸炎を含むIBDは、多因子にわたる病因と複雑な病態を持つ慢性再発性疾患です。IBDの発症率および有病率は、世界的に増加しています。GLP-1を含むGLPは、体重と血糖値を調節します。また、GLP-1は胃排出を抑制し、食物摂取を減少させ、クリプト細胞の増殖を増加させます。また、腸の成長と栄養吸収を改善する。GLPは、傷ついた上皮の組織治癒を改善し、T細胞の成長と機能を調節し、マクロファージや樹状細胞などの自然免疫細胞を制御し、IBDの炎症性サイトカインを低下させることが提案されている(47)（表2）。
表2
表2 in vitroおよびin vivoで検討されているGLP-1類似体（動物およびヒト試験）。
6.3 肝・胆道系
GLP-1を用いた治療は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）や非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）などの肝疾患において有望視されています。近年、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の有病率は上昇を続けており、NAFLDの10～25％が非アルコール性脂肪肝炎（NASH）へと進行しています。NASH症例の10%～15%は肝細胞がんに進展し、毎年約70万人がこの病気で亡くなっています(53)。
非アルコール性脂肪肝炎は、脂肪の異常な蓄積によって引き起こされる肝臓の炎症を伴う。高脂肪食を与えたラットにおいて、GLP-1Rアナログであるリラグルチドを投与すると、生理食塩水を投与した群に比べ、脂肪沈着と小葉の炎症が抑制されました。GLP-1RアゴニストであるExendin-4は、別の研究で、西洋型（高脂肪）食を与えたマウスにおいて、炎症マーカーTNF-、IL-1、IL-6、およびマクロファージマーカーCD68、F4/80の肝生産を下げることが示された（54）。
C反応性タンパク質（CRP）は肝臓で産生され、炎症のマーカーとなる。リラグルチドは、2型糖尿病の肥満患者110名を対象としたレトロスペクティブな調査において、CRPの平均濃度を有意に低下させたことから、抗炎症薬としての可能性が示唆された。Exenatideとメトホルミンの併用は、ベースラインのCRPとTNF-αの有意な減少を引き起こした。これらの結果は、GLP-1を用いた治療が、炎症の軽減を介してラットおよびヒトの脂肪性肝疾患を改善することを示している(42)。
NAFLDは、細胞死と線維化を伴い、最終的に肝硬変へと進行する。NAFLDの肥満患者では、線維芽細胞増殖因子21タンパク質（FGF21）およびRNAレベルが肝臓で高くなる。GLP-1Rアゴニストによる治療は、FGF21のレベルを低下させました。このことは、肝硬変における使用を支持するものである。肝細胞癌を発症する患者の80%は、あらかじめ肝硬変であったことに留意されたい(55, 56)。
GLP-1RAは、肝細胞死の2大形態である細胞壊死とアポトーシスを有意に減少させた。肝細胞死には、主にアポトーシスと細胞ネクローシスの2つの形態がある。Guptaらは、GLP-1RAが細胞壊死とアポトーシスを有意に減少させることを示した。GLP-1RAによる腹部内臓脂肪率の減少は、肝脂肪量の減少をもたらし、NAFLDを緩和させることができる。GLP-1の脂肪を減らす能力は、脂肪組織に存在する特定のGLP-1Rへの結合によるものである(57)。Vendrellらは、mRNAとタンパク質の検出により、成熟脂肪細胞におけるGLP-1Rの発現を確認した（58）。T2DMの肥満患者にGLP-1RAを6ヶ月間投与したところ、肝内脂質（IHL）の有意な減少が認められた。さらに、IHLの相対的な減少率の中央値は42％であった（53）（図5）。
図5
図5 グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストの非アルコール性脂肪性肝疾患に対する効果。PPAR-α, Peroxisome proliferator-activated receptor; IHL, intrahepatic lipids; AMPK, AMP-activated protein kinase; CRP, C reactive protein; AGEs, Advanced glycation and end products; JNK, c-Jun NH2-terminal kinase; GLP-1RA, Glucagon-like peptide-1 receptor agonist; NAFLD, Non-alcoholic fatty liver disease (53). 参考文献53より図を改変しています。図はオープンアクセス（World Journal of Gastroenterology）より、CC-BY 4.0ライセンスで再利用が許可されている）。
6.4 中枢神経系
グルカゴン様ペプチド-1は脳幹で産生され、神経保護など多くの機能を有する（59-61） GLP-1 および GLP-1 アナログは血液脳関門を通過できる（62-68） GLP-1 受容体は、後脳の GLP-1R 発現領域へ投射する孤束核のニューロンで観察されている、 視床下部の視床傍核（PVN）、視床下部背内側核、弧状核（ARC）などのGLP-1R発現領域に投射するソリトリアスの神経細胞にGLP-1受容体が確認されています（42、64、66、67、69、70）。GLP-1ベースの治療薬は、複数の組織で抗炎症効果を発揮する（42、53、71-73）。
慢性炎症は、多くの神経変性疾患、例えばアルツハイマー病やパーキンソン病の重大な危険因子である(42, 74-78)。
6.4.1 パーキンソン病
パーキンソン病の有病率は近年上昇傾向にある(79, 80)。これは、2番目に多い慢性神経変性疾患であり、60歳以上の1％～2％、80歳以上の4％が罹患しています（81～87）。パーキンソン病は、黒質部分コンパクタのドパミン作動性ニューロンがレビー小体を形成し、徐々に死滅することで発症します（88-90）。レビー小体とは、α-シヌクレインを含む異常な凝集体です。パーキンソン病の治療法の多くは、ドーパミンを補充し、ドーパミン作動性シグナル伝達を改善することで症状を管理することに重点を置いていますが、これらの治療法では根本的な細胞変性に対処できません（64、91）。ドーパミンは分解して活性酸素を形成するため、病気の進行に寄与している可能性があります（92、93）。ヒトの自発性パーキンソン病では、ミクログリアの活性化が重要な役割を果たしている（64, 94-96）。MPTP（1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン）は、ネズミにパーキンソン病を誘発する。MPTPは神経毒MPP+（1-methyl-4-phenylpyridinium）のプロドラッグである。GLP-1 RアゴニストであるExendin- 4は、ミクログリアの活性化を抑制し、MPTPによるTNF-αとIL-1βの発現を大幅に減少させる効果がある（67、105〜107）。Exendin-4は、神経細胞培養において6-hydroxydopamine（6-OHDA）誘発のドーパミン作動性細胞死を抑制する。GLP-1の脳室内投与は、MPTPによるドーパミン作動性細胞喪失からマウスを保護する（64、86、108、109）。
6.4.2 アルツハイマー病
アルツハイマー病は最も一般的な認知症であり、60-70％の症例がこれに該当する(110, 111)。米国では65歳以上の人口の9人に1人（10.8％）がADである(112)。ヨーロッパにおける65歳以上の人々のADのプール発症率は、1000人年あたり19.4であった(113-115)。アルツハイマー病の人口は、65歳から73歳まで5％、75歳から84歳まで13.1％、85歳以上から32％増加した（112, 116）。アルツハイマー病は2020年、2021年の死因の第7位である(112)。
ADでは、IL-1βが前頭皮質と海馬で有意に増加し、アミロイド前駆体タンパク質の合成を促進することで認知機能障害に寄与すると考えられています（117, 118）。GLP-1療法は、アルツハイマー病の予防・回復効果をもたらす可能性がある（42、119）。外因性GLP-1（7-36）アミドの投与は、IL-1βの転写を抑制し、βによる健忘と細胞死を予防した（36, 59, 113, 114）。また、LTP（長期増強）を刺激することにより、学習と記憶を回復させる（60, 120-122）。げっ歯類モデルにおいて、GLP-1 exenatide（20ug/kg/day）を腹腔内投与すると、TNF-αの抑制により神経炎症が抑制された。このペプチドは記憶を改善し、海馬ニューロンの損失を防いだ（111、123）。アルツハイマー病モデルマウスにリラグルチドを投与すると、活性化したミクログリアの数を減少させることにより、大脳皮質の炎症反応を抑制した（60, 65, 107, 124, 125）。早発性アルツハイマー病に関連する2つのヒト変異遺伝子を発現するマウスは、慢性的な炎症反応を起こす(126)。これらの動物では、D-Ala2-GIPが脳のミクログリアとアストロサイトの活性化を抑え、炎症性サイトカインの放出と酸化ストレスを減少させる(127)。ミクログリアとアストログリアはGIP受容体を発現する(128、129)。それらを活性化することで、中枢の炎症反応を抑えることができる。GIP受容体の活性化は、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）およびプロテインキナーゼA（PKA）依存的に、脳由来神経栄養因子（BDNF）、グリア細胞線由来神経栄養因子（GDNF）、神経成長因子（NGF）などの主要成長因子のミクログリア発現を増加させます（130）（図6）。
図6
図6 神経細胞におけるGLP-1によって誘導される主な経路の概要。GLP-1Rの活性化は、アデニルシクラーゼを活性化し、cAMPレベルを上昇させる。これにより、PKAおよび成長因子シグナルに関連する他の下流キナーゼが活性化される。GLP-1は、海馬の学習と記憶を改善しながら、神経新生をサポートし、炎症を抑え、アポトーシスを抑制する。 (参考文献130より改変）（AATP、アデノシン三リン酸；cAMP、環状アデノシン一リン酸；CREB、cAMP応答要素結合タンパク質；PKA、プロテインキナーゼA．PI3K、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、PKC、プロテインキナーゼc、mTOR、Mammalian target of rapamycin、ERK、extracellular signal-regulated kinase、BRAF、V-rf murine sarcoma viral oncogene homolog B1. ) 図は文献130から改変、オープンアクセス（Peptides journal）CC-BY4.0ライセンスで再利用が許可されています）。
脳照射は、IL-6、IL-1β、IL-12p70のサイトカインの発現を増加させることが実証されている。リラグルチドは、X線照射による炎症性サイトカイン遺伝子発現を抑制する（42, 131）。
ラットを用いた研究では、培養アストロサイトがLPSで刺激されると、IL-1b mRNAの発現が時間的に増加した。GLP-1療法は、LPS単独で処理した培養物と比較して、IL-1b mRNAの発現を減少させた（67、72）。GLP-1はミクログリアにおけるTNF-αと関連サイトカインを抑制する（図7）。
図7
図7 ラットアストロサイトのLPS誘発IL-1b mRNA産生に対するGLP-1の影響。ELISAによる調査は、GLP-1（1mM）の有無にかかわらず、LPS（100ng/mL）またはビヒクル処理後360分に実施した（72）。データは平均値±SEMを表す。***p<0.001. 図は、オープンアクセス（Neuroscience Research Journal）のCC-BY 4.0ライセンスの下での再利用を許可されたものから改変したものです。） ###p<.001.
6.5 脳卒中モデル
高齢者における脳卒中は、永久的な神経障害を引き起こす可能性があり、主要な死因の1つである。高血糖と2型糖尿病（T2DM）を有する患者は、これらの条件を有しない患者よりも脳卒中の頻度が高い（132、133）。エクセンジン-4でGLP-1Rを刺激すると、脳障害が軽減され、脳卒中の転帰が改善される（108, 132, 134, 135）。エキセンディン-4は、虚血/再灌流障害後の酸化ストレス、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）発現、細胞アポトーシスを抑制する（135、136）。
虚血/再灌流障害後の脳障害の進行に炎症が寄与していること、COX-2が酸化的損傷の重要なメディエーターであることはよく知られている（132, 137）。GLP-1Rの活性化は、脳虚血において抗炎症作用を示す。ラットにおいて虚血誘発後にexendin 9-39（アンタゴニスト）を投与するとCOX-2の発現が抑制された（132）（図8）．
図8
図8 tMCAO, Transient middle cerebral artery occlusion (132)： 1-tMCAOの48時間後にCOX-2のレベルが有意に上昇した。ex-4投与により、ラット脳においてtMCAO後のCOX-2が基底レベルに回復した。ex9-39投与により、COX-2レベルはvehicle Groupと同程度に増加した（***p<0.001、偽手術群と比較、###p<0.001、化学物質群と比較） 2-COX-2活性の産物であるPGE2レベルは1時間のtMCAOにより増加したが、ex-4によりそのレベルは減弱した（n =5, **p<0.01、偽手術群と比較して。(1) データは平均値±SEMを表す。***p<0.001, ###p<0.001、(2) データは平均値±SEMを表す。**p<0.01. 図はOpen access (Experimental Neurobiology) permissible to re-use under a CC-BY 4.0 licenseから改変）。
脳虚血後のラット脳では、GLP-1Rの発現量の減少が見られた。さらに、GLP-1Rアゴニストであるexendin-4をin vivoおよびin vitroで投与すると、保護効果があることが証明された（132、138、139）（図9）。
図9
図9 exendin-4の投与はGLP-1Rの発現増加を伴い、GLP-1Rアンタゴニストであるexendin-9-39（アンタゴニスト）の投与は、脳卒中においてこの神経保護効果を示さなかった（n=4、*p<0.05、偽手術群と比較、#p<0.01、薬品処理グループと比較）。データは平均値±SEMを表す。*p<.05; #p <0.01 (132). 図は、オープンアクセス（Experimental Neurobiology）のCC-BY 4.0ライセンスで再利用が許可されているものを改変したものです）。
GLP-1RはcAMPレベルを上昇させ、プロテインキナーゼA（PKA）シグナルを活性化させる。GLP-1を神経細胞に添加するとcAMPが上昇し、これは受容体の活性化を示す(108, 132, 140)。一過性の局所脳虚血マウスにおいて、エキセンディン-4投与は、車両投与マウスと比較してcAMPを増加させ、cAMP応答要素結合タンパク質（CREB）を活性化した（135）。
6.6 呼吸器系
GLP-1は呼吸器系のホメオスタシスに重要な役割を果たしている(141)。グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP1-R）は、気道構造だけでなく、血管や平滑筋組織にも存在します(142)。GLP-1Rアゴニストを服用したコビド被害者は、入院が少なかった(143)。
7 閉塞性肺疾患と喘息におけるGLP-1
喘息は、米国では約2500万人、世界では3億3000万人以上が罹患しています(144)。GLP-1受容体作動薬は、NF-kBの活性化を防ぐことにより、喘息におけるアレルギー反応を減少させ、炎症性サイトカイン（IL-5、IL-13、IL-33）の放出、好中球、好酸球、好塩基球、CD4+ T細胞数の減少をもたらした（142, 145）。また、Exendin-4は、cAMP-PKA経路に作用して気管支平滑筋を弛緩させる(144)。
最近の研究で、GLP-1アゴニストが喘息とCOPDのマウスモデルにおいて生存率と肺機能を改善することが示された。この結果は、GLP-1Rアゴニストが急性増悪の重症度を低下させることにより、慢性閉塞性肺疾患の治療において治療的可能性を持つことを示している。閉塞性疾患におけるGLP-1アゴニストの抗炎症作用は、雌のC57BL/6マウスを用いた試験で明らかになった。アゴニスト投与後、肺組織のCD31+内皮細胞の減少がみられた(146)。また、ヒトを対象とした試験では、リラグルチド投与により強制生命維持能力が向上することが示されている(147)。
GLP-1は、cAMP濃度の上昇と内皮型一酸化窒素合成酵素（NOS）のリン酸化を引き起こします。その結果産生される一酸化窒素が、GLP-1の血管拡張、界面活性剤産生、気管支拡張の効果に関与していると考えられる。
また、GLP-1はプロテインキナーゼA（PKA）を活性化し、核因子κ軽鎖活性化B細胞エンハンサー（NF-kB）、高度糖化最終産物受容体（RAGE）、内因性NOS阻害剤である非対称ジメチルアルギニン（ADMA）などの炎症性メディエーターを阻害する。これらのメディエーターは、炎症細胞の増殖や浸潤、気道リモデリング、気道過敏性、気管支収縮を増加させることにより、肥満関連喘息において中心的な役割を担っています（148）。最近の研究では、GLP-1アナログExendin-4による気管支拡張は、GLP-1受容体ブロッカー.やcAMP-PKAアンタゴニストによって阻害されることが示された。GLP-1を分解するジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）は、肺に発現している。アレルゲンはDPP-4発現のアップレギュレーションを引き起こす。DPP-4は炎症性経路（MAPK、NF-kB）を活性化し、さらに活性酸素、AGE、RAGE遺伝子の発現を増加させます（148）。
8 急性肺損傷におけるGLP-1
急性肺傷害は、敗血症の最も深刻な合併症の1つである。マウスにLPSを投与すると、内毒素血症と敗血症になる。敗血症における炎症はサーファクタントを洗い流し、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の発症につながる。GLP-1アゴニストは、急性肺障害やARDSにおいて保護作用を示す。GLP-1は、PKA依存性およびPKC依存性のメカニズムを通じて、サーファクタントの産生を促進する(149, 150)。マウスにLPSを注射した後、GLP-1を併用すると、サーファクタントのレベルの低下が抑制される(142)。
9 リラグルチドを用いた研究
リラグルチドは急性肺傷害の治療において有益である。それは、2型肺細胞におけるサーファクタントタンパク質A（SPA）の発現を増加させます（151）。LPS誘発急性肺損傷マウスにリラグルチドを前投与すると、NLRP3インフラマソームの発現を低下させることにより、気管支肺胞洗浄液中の好中球と炎症性サイトカイン（IL-1BおよびIL-18）の濃度が低下する（152）。また、リラグルチドは、マウスモデルにおいて、TNF-α、IL-1β、IL-6のレベルを低下させ、肺損傷の重症度を低下させた（153）。急性肺損傷の治療に間葉系幹細胞（MSC）とともにリラグルチドを使用すると、PKA/β-カテニン経路を介してMSCのアポトーシスを抑制し、その効果を向上させる（141）。
10 エキセンディン-4を用いた研究
FOXA2発現の低下は、喘息、COPD、気管支拡張症患者の肺において粘液分泌の増加をもたらす。エキセンディン-4（GLP-1Rアゴニスト）は、緑膿菌感染肺のFOXA2発現を増加させ、粘液の恒常性を回復させる。ピロシアニンによるムチンの発現を低下させる(154)。酸化傷害とグルコースレベルを低下させ、肺細胞の増殖を刺激することにより、高血糖誘発肺傷害から保護します。一方、Oztayらは、エキセンディン-4投与により、肺血管周囲のコラーゲン蓄積を増加させ、肺傷害を増加させることを報告している（155）。
11 肺線維症におけるGLP-1
閉塞性疾患や急性肺障害における有益な効果とともに、GLP-1は肺線維症に対する保護作用もある。ブレオマイシンに暴露されたマウスでは、GLP-1治療後、NF-kBシグナルとTGF-β1レベルの減少により、炎症と線維化の有意な減少が見られた（156）。
12 肺高血圧症および肺の発達におけるGLP-1
GLP-1は、肺高血圧症に対しても有益な効果を発揮する。肺動脈のGLP-1受容体の活性化は、血管拡張をもたらす(157, 158)。GLP-1は肺の発達にも重要な役割を果たしており、リラグルチドはACE2-Ang(1-7)-MasRによる子宮内成長制限を受けた仔の肺機能および発達を改善しました(159)。
13 GLP-1の肺への作用のまとめ
GLP-1およびその類似体は、人生のほとんどの段階で呼吸器系に有益である可能性がある。(図10、図11）（148）。
図10
図10 肥満と高度糖化最終生成物（赤丸、AGEs）を多く含む食品の摂取は、アルギニン代謝の調節不全（アルギナーゼ活性の上昇とADMAの生成、赤色）とRAGE媒介、NF-kB炎症（ピンク星）の活性化を通じて炎症促進状態を作り出す。また、ADMAは内皮NOS（eNOS）を阻害し、NF-kB活性を上昇させる。GLP-1は、L-アルギニンの消費によって産生が促進され（緑の丸）、受容体と結合するとプロテインキナーゼAを活性化します（青の八角形）。この活性がRAGEを介した炎症とADMAの産生を鈍らせる（青色T線）。GLP-1経路は、糖尿病や肥満の治療薬の標的にもなっている。GLP-1はDPP-4によって急速に分解されるため、GLP-1を増やすためにDPP-4阻害剤（グリプチン）が使用されます。また、GLP-1受容体作動薬（エキセナチド、リラグルチド）も使用可能である(148)。図は記事147オープンアクセス（Journal of Immunology Research）CC-BY4.0ライセンスで再利用が許可されている）より改変。
図11
図11 食生活や肥満によりアルギニン代謝が乱れ、糖化最終生成物（AGE）が増加し、その受容体（RAGE）が活性化され、炎症や喘息に関与している可能性があります。GLP-1経路の強化は、この炎症を抑える鍵になるかもしれません（148）。図は147の記事から改変（図はオープンアクセス（Journal of Immunology Research）のCC-BY 4.0ライセンスで再利用が許可されている）。
13.1 腎臓系
腎臓の炎症は、腎不全の主要な原因である。腎臓の損傷が繰り返されると、最終的に末期腎不全に至る。糖尿病は、腎臓障害の原因の一つである。糖尿病がどのように炎症を引き起こすかは議論の余地があるが、臓器と全身の両方で問題を促進することが知られている（160）。炎症細胞、サイトカイン、プロフィブロティック成長因子は、糖尿病性腎症（DN）において血管の炎症と線維化を引き起こす。GLP-1は、その抗炎症作用により、糖尿病における炎症と線維化を抑制する(42)。
糖尿病性腎臓における酸化ストレスの存在は、炎症プロセスの重要な要素である。酸化剤／抗酸化剤の不均衡はNF-kBを活性化する(161)。GLP-1受容体ノックアウトマウスは、糸球体スーパーオキシドの増加、腎NAD（P）Hオキシダーゼの上昇、腎cAMPおよびPKA活性の減少が見られる。これらの変化は、腎臓の病理につながる。環状アデノシン一リン酸-プロテインキナーゼA（cAMP-PKA）経路の活性化は、活性酸素の合成を停止させる。GLP-1受容体アゴニストはcAMP-PKA経路を活性化し、酸化ストレスから保護する。リラグルチドは、マウスにおいて、NADPHオキシダーゼ活性を低下させ、cAMP-PKA活性を上昇させた。また、糸球体一酸化窒素を改善し、メサンギウムの膨張を減少させることにより、糸球体過濾過を促進した（162、163）。
先進糖化最終生成物は、糖尿病における共通の病原性刺激物質である。これらは、活性酸素の産生を増加させる。GLP-1アゴニストは、高度糖化最終産物の受容体のシグナル伝達を妨害する。これは酸化ストレスの減少につながり、糖尿病性腎症に対する保護を促進する(164)。
活性酸素種（ROS）は、糖尿病における単球走化性タンパク質-1（MCP-1）の合成を増加させる（165）。NF-kBの発現が増加すると、MCP-1、IL-1、TNF-αのレベルが高くなる。マクロファージの活性化は、腎臓の構造的な損傷を引き起こす炎症性状態を発生させる。腎臓では、プロスタグランジンが保護機能を果たしている。マクロファージがIL-1やTNF-αを分泌すると、PGE2合成が阻害される。PGE2レベルの低下は、腎臓の炎症プロセスを早める(166)。STZ誘発糖尿病のラットにおいて、エキセンディン-4は蛋白尿と血清クレアチニン値を減少させ、メサンギウムマトリックスの膨張を阻害する。また、腎皮質におけるTGF-β、ICAM1、CD14を減少させることにより、糸球体の肥大、単球の浸潤から保護します。糖尿病は、別のSTZ誘発糖尿病マウスモデルにおいて、尿細管ブラシ境界の高さと連続性の低下、近位および遠位尿細管細胞の空胞化、尿細管および糸球体細胞の壊死、出血、単核球浸潤などの腎組織のいくつかの組織的変化を引き起こした。Exendin-4療法は、これらすべての病変を大幅に減少させた（167）。別の同様のマウスモデルにおいて、リラグルチドは、腎臓の酸化的損傷に対する組織の保護に重要な酵素であるカタラーゼとグルタチオンペルオキシダーゼ-3のレベルの回復をもたらした（168）。
GLP-1は糖尿病患者の腎臓を保護する。グルコースレベルを低下させ、炎症反応を抑える。GLP-1レセプターのレベルは敗血症の初期に上昇することから、この疾患においても保護的な役割を担っている可能性が示唆されている(169)。遺伝子組換えヒトGLP-1の使用は、尿中のアルブミン含有量を減少させる。また、尿細管組織およびヒト近位尿細管細胞では、コラーゲンI、α平滑筋アクチン（SMA）、フィブロネクチン、炎症性タンパク質MCP-1およびTNFを含む複数のプロフィブロティックファクターの産生を減少させます（HK-2細胞）。さらに、糖尿病性尿細管組織とHK-2細胞の両方において、rhGLP-1はNF-kBとMAPKのリン酸化を強く低下させた（170）。
シタグリプチンは、炎症とアポトーシスを抑制する。マウスにシタグリプチンを使用すると、尿マイクロアルブミン、血清クレアチニン、血中グルコース、血中尿素窒素が減少することが示されています。また、TNF-α受容体マイクロRNAレベルを減少させた（171）。
13.2 皮膚
13.2.1 創傷治癒に対するGLP-1の効果
他の臓器における抗炎症作用とともに、GLP-1アゴニストは創傷治癒に重要な役割を果たします。正常な創傷治癒の間、線維芽細胞はコラーゲンと複数のサイトカインを分泌し、そのプロセスを制御します。また、マトリックスメタロプロテアーゼ［MMP］とマトリックスメタロプロテアーゼ［TIMP］の組織阻害物質も産生する(172)]。マトリックスメタロプロテアーゼは、細胞外マトリックスタンパク質の分解を促進する(173)。傷口で高レベルになると、MMPは傷の治癒を遅らせる(174, 175)。このMMPの活性は、マトリックスメタロプロテアーゼの組織阻害物質（TIMPs）によって調節される（176）。TIMPsの活性が高まると、創傷治癒が良好になることが知られている(177)。
糖尿病患者の慢性皮膚創傷では、MMP-9が多く、TIMPが少ないため、MMP-9/TIMP比が高い（178）。MMP-9/TIMP比が高いことは、これらの患者の血清中にも見られる（178、179）。炎症のもう一つの指標であるC反応性タンパク質は、足潰瘍の患者において上昇する(180)。糖尿病性慢性創傷の患者にエキセンディン-4を使用すると、血清および培地中のCRPレベルが正常化する(181)（図12）。MMP-9/TIMP比が低いことは、創傷治癒の早期化と全体的な転帰の改善と関連している(183)。GLP-1をin vitroおよびin vivoで使用すると、血清および培地中のMMP-9レベルが低くなり、MMP-9/TIMP比が低くなるため、創傷治癒が早くなる（182）（図12）。
図12
図12 GLP-1 Exendin-4の使用により、a) 血清および培地中のCRP値が正常化する b) 血清および培地中のMMP-9のレベルが低く、MMP-9/TIMP比が低いことがわかる。(A) データは平均値±SEMを表す。*P<.05; **P<0.001, (B) データは平均値±SEMを表す。*p<.05; **p<0.01; ***p< 0.001 (182). 図は183の記事から改変。図：オープンアクセス（European journal of pharmacology）より CC-BY 4.0ライセンスで再利用が許可されている。）
13.2.2 尋常性乾癬
GLP-1アゴニストは、創傷治癒の効果とともに、乾癬の症状を改善する(184)。乾癬は、炎症性サイトカイン（IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-19、IL-22、IL-23、IFN-γ、TNF-α）の血中および皮膚組織への過剰分泌と関連する炎症性疾患である(185)。皮膚生検では、乾癬病変部においてGLP-1受容体のアップレギュレーションが認められる(186)。
肥満は、循環中のナチュラルキラー細胞の数を減少させる自然免疫応答の調節不全を伴う炎症性疾患である(187)。肥満は、乾癬とともに、慢性的な全身性の炎症と関連している(188)。また、肥満と乾癬の間には、よく知られた正の相関関係があります(189)。GLP-1アゴニストで肥満を治療すると、耐糖能が改善され、乾癬も改善されます。現在までに完了した研究では、乾癬の面積と重症度指数（PASI）の両方が減少することが示されています（179、180、190-192）。リラグルチド12週間投与後の乾癬皮膚病変の病理組織学的検査では、表皮の厚みが減少し、病変の消失が確認された（190）。GLP-1が乾癬を改善するメカニズムとして、IL-23/Th-17経路を通じてIL-17、IL-22、IL-23、TNF-αの発現を阻害することが有力視されている(191)。
14 2型糖尿病とその他の代謝障害
14.1 糖尿病とメタボリックシンドローム
糖尿病における慢性的な高血糖（高血糖）は、高度糖化最終生成物（AGEs）や活性酸素（ROS）の産生につながり、全身の細胞を損傷させる可能性があります。このような低レベルの炎症が続くと、心血管系疾患、腎不全、神経障害などが引き起こされる可能性があります。一方、メタボリックシンドロームは、肥満、高血圧、糖尿病、過剰な血糖値、コレステロール値の異常など、慢性的な炎症を引き起こす病気の組み合わせである。サイトカインのような炎症性化学物質は、肥満者の脂肪組織から産生され、代謝機能障害を高め、インスリン抵抗性につながる可能性があります（193）。
14.1.1 リラグルチド
リラグルチドは、末梢血単核細胞におけるTNF-α、IkB、TLR2、TLR4 mRNAを減少させた。リラグルチドは、肥満の2型糖尿病患者の代謝プロファイルを改善し、サーチュイン1（SIRT1）の発現を増加させ、その結果、炎症性のNF-kB経路を抑制するようです。また、一酸化窒素の発生を増加させることにより、血管内皮細胞に対する抗炎症作用があるとされています（193）。
2型糖尿病患者54名を対象に、リラグルチドまたはプラセボを26週間投与した無作為化試験のサブスタディでは、末梢血単核細胞（PBMC）およびヒト単球細胞株（THP-1）細胞における炎症遺伝子発現の調節を通じてリラグルチドが抗炎症作用を発揮するかどうかを調べた。ベースラインと比較した結果、リラグルチドはPBMCにおいてTNF-A IL1Bの産生を劇的に低下させ、CCL5を上昇させることが示されました。プラセボ群では、これらの効果は見られなかった。GLP-1受容体活性化による炎症遺伝子への直接作用の可能性を検討するため、THP-1細胞を用いたin vitro試験を実施しました。THP-1細胞による炎症性遺伝子の産生は、2.5 nMの組み換えGLP-1の存在下または非存在下でLPSにより誘導された。GLP-1は試験したどの遺伝子にも影響を与えず、単球に対する直接的な作用はないことが示唆された。GLP-1Rは、2型糖尿病患者のPBMCやTHP-1単球ではmRNAレベルで発現していない。これらの結果から、GLP-1アゴニストのPBMCに対する効果は、他の組織における変化や、体重減少や血糖コントロールの改善といった表現型の変化による二次的なものである可能性が高いと考えられる(194)。
14.1.2 エキセナチド
HbA1cと血糖値は、各GLP-1受容体作動薬によってかなり低下する。GLP-1RAのひとつであるエキセナチドは、エキセンディン-4から作られた合成GLP-1RAである。エキセナチド2mgを週1回（QW）投与すると、空腹時血糖値が有意に低下することが証明されている。exendinを原料とするGLP-1RAであるexenatideの現在の製剤には、長時間作用型のGLP-1RAである1日2回（BID）と、短時間作用型のGLP-1RAである週1回（QW）があります。DURATION研究プログラムによると、エキセナチド2mgQWは、2型糖尿病（T2DM）患者において臨床的有効性と安全性を示しています。エキセナチドQWは、エキセナチドBIDよりも注射回数が少なく、治療コンプライアンスが高いため、HbA1cをより低下させることが実証されている（195）。
14.1.3 セマグルチド
食品医薬品局（FDA）は、注射用GLP-1受容体作動薬であるセマグルチドを2型糖尿病治療薬として承認した。セマグルチド患者を対象とした臨床試験では、平均糖化ヘモグロビン値低下率が1.8％ポイントと高く、平均体重減少率が6.5kgと高いことが報告されている（196）。
14.1.4 ティルゼパチド
SURPASS試験によると、メトホルミン単剤治療中の2型糖尿病患者において、週1回投与のデュアルグルコース依存性インスリントロピックポリペプチド-GLP-1受容体作動薬ティルゼパチドは選択的GLP-1受容体作動薬セマグルチドを上回った（196）。
14.2 GLP-1と多嚢胞性卵巣症候群
PCOSは、高インスリン血症と、インクレチンホルモンであるGLP-1およびGIPの循環レベルの低下と関連しています。どちらかを投与することで、PCOS患者のインスリン感受性とグルコース代謝を改善する(197)。
14.2.1 リラグルチド
閉経後のPCOSラットモデルにおいて、リラグルチドが心代謝プロファイル、腎内レニン-アンジオテンシン系（RAS）、血圧（BP）に及ぼす影響を検討した。4週齢の雌マウスにジヒドロテストステロン（DHT）を17ヶ月間投与し、プラセボを投与した。閉経後のPCOSラットにリラグルチドを最後の3週間にわたって投与した。その結果、体重、脂肪量、食物消費量、インスリン抵抗性が対照ラットに比べて大きく減少した。リラグルチドは、閉経後PCOSラットの脂質異常症およびレプチン値の両方を改善した。対照群では、リラグルチドは、心拍数を増加させ血圧を低下させる一方で、腎内RASを一過性に低下させるのみであった。PCOSラットでは、リラグルチドは心拍数を増加させたが、血圧には影響を与えなかった。アンジオテンシン変換酵素の阻害剤であるエナラプリルは、PCOSラットと対照ラットの血圧差をなくした。リラグルチドとエナラプリルの同時投与は、コントロールラットにおいてのみ、さらに血圧を低下させた。まとめると、リラグルチドは閉経後PCOSの多くの心代謝系リスク因子を低下させた。一方、高アンドロゲン血症は、閉経後PCOSにおいてリラグルチドが血圧を調節することを妨げた。アンドロゲンによる腎内RASの刺激が、閉経後PCOSのBP上昇に寄与している可能性がある（198）。
肥満および過体重のPCOS患者の体重減少に対するリラグルチドの影響に関する前向き観察研究では、84名のPCOSの肥満女性に、0.6mgの投与から始めて毎日リラグルチドを皮下注射した。その後、忍容性が確認されれば1.2mg、さらに1.8mgと増量されました。治療期間は4週間で、被験者は合計27週間モニターされました。その結果、体重とBMIが有意に減少した。リラグルチド（1日1.8mg）を投与したPCOSの肥満女性では、体重と内皮機能、凝固時間などのアテローム血栓マーカーが、プラセボを投与した女性に比べて有意に減少しました。別の試験では、リラグルチド（1.8mg）は体重、生活の質（QOL）、うつ病に対して有益な効果を示した（197、198）。
無作為化比較試験において、72人のPCOS、BMI>25、インスリン抵抗性の女性にリラグルチドとプラセボを26週間投与した。肝脂肪濃度、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の有病率、内臓脂肪組織（VAT）が調査された。体組成の測定にはDXA二重X線吸収法、肝脂肪量の測定にはプロトン磁気共鳴分光法（1H-MRS）、VAT（内臓脂肪組織）の測定にはMRI、糖代謝の測定には経口ブドウ糖負荷試験などを用いた。プラセボと比較して、リラグルチド投与はNAFLDの有病率を3分の2に、肝臓の脂肪量を44％に、内臓脂肪組織を18％に、体重を5.2kg（5.6％）減少させた（199）。
14.2.2 エキセナチド
糖尿病がなく、BMIが30～45mm/kgのPCOS女性119名を対象に、無作為化単盲検試験が行われた。Exenatide（EXE）（週2mg）、Dapagliflozin（DAPA）（日10mg）、Exenatide＋Dapagliflozin（週2mg／日10mg）、Dapagliflozin（10mg）＋Metformin（MET）（日2000mg延長放出）、Phentermine（7.5mg／Topiramate）が24週（日46mg延長放出）にわたって投与されました。すべての薬剤が空腹時血糖値、テストステロン、血圧の低下を引き起こした。Exenatide、DapagliflozinとPhentermine、Topiramateの組み合わせはいずれも、有意な体重減少およびウエスト周囲径の減少をもたらしました。Exenatideとdapagliflozinの組み合わせは、（空腹時）血糖値を有意に低下させ、インスリン感受性を改善させた唯一の治療法であった。したがって、この組み合わせは、臨床効果および代謝効果の点で他を凌駕していた(200)。
生殖年齢の肥満・過体重の女性50名を対象に、エクセナチド＋メトホルミン併用療法とメトホルミン単剤療法を12週間にわたり評価した。40名の患者が試験を完了した。体重、体格指数（BMI）、ウエスト周囲径の低下という点で、併用療法はメトホルミン単剤療法を上回った。さらに、メトホルミンと対照的に、併用療法では空腹時グルコース、経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）2時間グルコース、OGTT2時間インスリンが低い値を示しました。したがって、過体重／肥満のPCOS女性において、併用療法はメトホルミン単独よりもインスリン感受性を改善する効果が高く、短期的な副作用も許容できる(201)。
PCOS患者におけるインスリン感受性改善薬の効果に関するメタアナリシスでは、GLP-1受容体作動薬はインスリン感受性改善においてメトホルミンより優れており、メトホルミンはBMI低下においてチアゾリジン系薬剤より優れていることが示されている。GLP-1受容体作動薬とメトホルミンの併用は、月経回数や血清テストステロンにほとんど影響を及ぼさなかった。メトホルミンとチアゾリジン系薬剤の併用は、PCOS患者の月経の回復を促進する上で特に有効であった。GLP-1受容体作動薬とメトホルミンまたはチアゾリジン系薬剤の併用は、アンドロゲン亢進症の治療としてメトホルミン単剤より優れていた（202、203）。
14.3 肥満
1960年から1980年にかけて、20歳から49歳の成人における肥満の有病率は13％から15％であった（204）。測定された身長と体重を用いた2009-2010年全米健康栄養調査（NHANES）のデータによると、20歳以上のアメリカ人の推定33.0％が過体重、35.7％が肥満、6.3％が高度肥満である(205)。2017年から2018年の米国では、20歳以上の成人の肥満の有病率は42.4％、高度肥満の有病率は9.2％でした(206)。現在、米国の成人の33％が過体重であり、40～59歳の年齢層である。2030年までにさらなる体重増加が予測されている(205, 206)。男女の肥満有病率は全体的に同等であったが、女性の方が男性よりも重度の肥満である可能性が高かった。非ヒスパニック系黒人の男女は重度の肥満の有病率が最も高く、非ヒスパニック系アジア人の成人は最も低かった(206)。2013年6月、アメリカの医師会は初めて肥満を病気と宣言しました。肥満は現在、米国で最も普及している慢性疾患であり、その結果、年間1470億ドルの医療費が費やされています（204）。GLP-1受容体作動薬は、食欲を減退させ、満腹感を高め、食事摂取量を減少させ、体重増加を減少させます(207)。
14.3.1 リラグルチド
GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドは、短期間しか食欲を低下させない可能性がある。リラグルチドを10日間投与すると、インスリングラルギンで治療した対照群と比較して、患者は食べ物の写真に対する島皮質とプタメンの反応が減少した。12週間の治療後、両群間に差は見られなかった。GLPアゴニストは、体重減少を開始することはあっても、維持することはできない(206)。
GLP-1Rアゴニストによる治療は、コントロール治療よりも大きな体重減少をもたらした。GLP-1Rアゴニストは、収縮期および拡張期血圧、コレステロールの血漿中濃度、血糖コントロールに有益な影響を与えたが、肝酵素の血漿中濃度には有意な影響を与えなかった。GLP-1Rアゴニストの服用は、吐き気、下痢、嘔吐を伴うが、低血糖は伴わなかった（208）。
リラグルチド3.0mg（Saxenda®; Novo Nordisk）は、カロリー制限と身体活動の増加の補助として、米国と欧州で体重管理のために承認されている。非糖尿病患者および糖尿病患者を対象としたSatiety and Clinical Adiposity Liraglutide Evidence (SCALE) Phase III試験では、リラグルチド3.0mg（1日1回皮下注射）の安全性と有効性が検討されました。この体重管理プログラムにおいて、リラグルチド3.0mgを投与された被験者は6.0kgから8.8kgの用量依存的な体重減少を示したが、プラセボ投与（食事と運動のみ）の被験者では平均0.2kgから3.0kgだった（209）。
14.3.2 Semaglutide（セマグルチド
セマグルチドはGLP-1受容体作動薬であり、半減期の延長に基づき、週に1回皮下投与される。この分子は、26位のリジンに大きな脂肪酸鎖が結合しているため、アルブミンと強く結合する。2型糖尿病患者を対象とした第2相用量設定試験において、12週間の投与でHbA1cと体重に明確な用量依存的効果が認められました。1.6mg/週の投与で、プラセボ群の1.18kgに対し、4.82kgの絶対体重減少を示し、HbA1cは最大1.7％低下した。副次的エンドポイントとして、リラグルチド（1.8mgまで）との直接比較が行われた。セマグルチドはリラグルチド（2.6kg）よりも体重減少に有効であると思われた（210）。
現在の試験 2型糖尿病におけるセマグルチド（SUSTAIN）の有効性と安全性を評価する重要な第3相臨床プログラムは終了した。皮下注射の必要性を回避するため、セマグルチドの新しい製剤が開発されました。経口投与可能な製剤が第3相にあります。この製剤は、吸収促進剤SNAC（N-[8-(2-hydroxy benzoyl)amino] caprylateナトリウム）と組み合わされ、局所的にpHを上昇させ、高い溶解度と酵素分解からの保護を可能にしています。本研究によれば、1型糖尿病患者における高血糖および低血糖は、内皮機能障害、酸化ストレス、炎症を引き起こし、GLP-1はこれらの影響を相殺するのに有用であるという。したがって、1型糖尿病の管理におけるGLP-1およびそのアナログの有用性が支持されている(210)。
14.4 GLP-1と1型糖尿病
2型糖尿病患者におけるGLP-1の役割は、よく研究され、確立されている。意外なことに、T1DM患者におけるGLP-1の登場は遅れている。GLP-1アゴニストの使用は、過体重または肥満で血糖値の目標に達していないT1DM患者において考慮されることがある。GLP-1は膵臓の炎症を抑制し、β細胞の保存と1型糖尿病への進行を改善することが期待されます。T1DM管理におけるGLP-1の役割を完全に理解するためには、さらなる研究が必要である(210)。
14.5 敗血症
敗血症は、広範囲の炎症と臓器機能不全を特徴とする。あらゆる年齢層で病気、障害、死亡の主な原因となり続けている(211)。オキシトシン・グレリン・αMSH・ACTH・hCGなどの体内ホルモンは、敗血症の際に起こる炎症反応を抑えるのに重要な役割を担っている(3-6)。GLP-1は、脳、腎臓、肝臓、肺など様々な組織の受容体に結合することで、サイトカインストームを制御する重要な役割を担っています。GLP-1は、体内の炎症プロセスを抑制し、抗炎症プロセスを促進させる。GLP-1の敗血症への使用は動物モデルで有望視されていますが、ヒトでの臨床試験は行われていません。敗血症患者におけるGLP-1の使用に関する追加の研究により、GLP-1の抗炎症特性がさらに解明され、ヒトでの研究に拍車がかかるかもしれません。
15 結論
GLP-1およびその作動薬は、臓器機能障害、敗血症、敗血症後症候群を軽減する炎症性疾患の治療に新しい道を開いた。さらなる臨床研究が必要である。グレリン、オキシトシン、hCGなどのペプチドホルモン以外に、インクレチンやその他の関連ペプチドも考慮する必要がある。
執筆協力
SM、SP、MA、DeL、PK、SA、FN、JRが論文の構想、文献の整理、内容の解釈を行った。DeL、HY、KT、MB、JRは、原稿に重要な知的内容を加え、このテーマに関する専門家と見なすことができる。すべての著者は、批判的なフィードバックを提供し、研究と分析の形成に貢献した。すべての著者は論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。
資金提供
著者らは、本研究がAlan and Tatyana FormanからAltronix Inc.を通じて慈善事業的な資金提供を受けたことを表明する。この資金提供者は、研究計画、データの収集、分析、解釈、本論文の執筆、出版への投稿の決定には関与していない。
謝辞
原稿のレビューをしてくださったFeinstein Institutes for Medical ResearchのKevin J. Tracey博士に感謝したい。
利益相反
著者MBは、Azevan Pharmaceuticals Inc.に雇用されていた。
残りの著者は、潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたことを宣言する。
出版社からのコメント
本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。
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     Received： 2023年1月19日；受理：2023年4月26日；
     発行：2023年5月17日。
     編集者
     クリストフ・ティーマーマン（ロンドン・クイーンメアリー大学、英国
     レビューした人
     Marcin Filip Osuchowski, Ludwig Boltzmann Institute for Experimental and Clinical Traumatology, オーストリア
     Basilia Zingarelli, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, United States（米国
     Copyright © 2023 Mehdi, Pusapati, Anwar, Lohana, Kumar, Nandula, Nawaz, Tracey, Yang, LeRoith, Brownstein and Roth. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、一般的な学術慣行に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます。本規約を遵守しない使用、配布、複製は許可されません。
     *Correspondence： Jesse Roth, jroth2@northwell.edu
     これらの著者は、この作品に等しく貢献し、筆頭著者であることを共有しています。
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