腹部大動脈瘤に関連する腸内細菌叢の変化と生理的因子

2023年9月4日 10:56

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新しい技術とデバイスの医学
第14巻 2022年6月 100122号
記事全文
腹部大動脈瘤に関連する腸内細菌叢の変化と生理的因子

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590093522000091

著者リンクオーバーレイパネルを開くKun Zhang a 1, Shiwei Yang b 1, Yingchun Huang a, Xian Qin a, Kai Qu a, Yidan Chen a, Lizhao Chen c, Juhui Qiu a, Yingxue Hao b, Guixue Wang a
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https://doi.org/10.1016/j.medntd.2022.100122
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要旨
腹部大動脈瘤（AAA）は腹部大動脈の進行性の局所的拡張と脆弱化であり、全世界の65～85歳の男性における全死亡の1.3％を引き起こしている。AAA形成は複数の危険因子を伴う複雑な過程である。そこで本研究では、AAA患者における疾患の重症度と生理的因子、および腸内細菌叢構造の関係を明らかにすることを目的とした。健常対照者とAAA患者から生理的指標と糞便16S rRNA遺伝子配列を収集した。その後、多変量解析を用いて、AAA径と臨床パラメータ、腸内細菌叢組成との相関を個別に解析した。AAA径は、喫煙指数、アルカリホスファターゼ、血糖値、血中トリグリセリドと極めて正の相関を示し、プレアルブミン、シスタチンCと負の相関を示した。AAA径が増加するにつれて、腸内細菌叢のチャオ1指数、シャノン指数、シンプソン指数などのα多様性は減少し、負の直線関係を示した。より重症のAAA患者では、腸内細菌科の相対的存在量が有意に増加し、Veillonellaceaeの相対的存在量が減少した。直径と生理学的データ、および直径と腸内細菌叢組成の間には強い相関が認められた。この研究は、AAAに対する理解を深めるものであり、腸内細菌叢はこの致命的な疾患を予防・治療するための潜在的な標的となりうる。

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キーワード
腹部大動脈瘤腸内細菌叢α-多様性生理的因子心血管疾患

はじめに
腹部大動脈瘤（AAA）は、最も一般的には、直径3.0cm以上または正常直径を50％以上超える最大径の腹部大動脈瘤として定義される血管疾患である [1] 。この異常な拡張は、血管平滑筋細胞の消失や細胞外マトリックスの分解による中膜や外膜の菲薄化など、動脈壁構造の進行性変化によって引き起こされる [2] 。効果的な治療がなければ、動脈瘤の直径は増大し、血管破裂に至る可能性がある。AAA破裂はしばしば致死的であり、死亡率は85％～90％ [3,4]、30日死亡率は70％と高い [5]。米国では毎年約4500人がAAA破裂で死亡している [6] 。しかし、AAA発症の理由や機序はまだ明らかではない。

人体には、細菌、古細菌、ウイルス、単細胞真核生物など、何十億もの微生物が生息している [7]。腸は人体最大の微生物群集を保有しており、消化管に生息する微生物は腸内細菌叢として総称されている[8,9]。近年、腸内細菌と宿主の相互作用に大きな関心が集まっているが、その理由は、腸内細菌叢の乱れが心血管疾患（CVD）をはじめとするヒトの疾病に重要な役割を果たしていることが、蓄積された証拠によって明らかになってきたからである［[10]、[11]、[12]］。CVDは先進国における主要な死因であり、AAAとアテローム性動脈硬化症はCVDの2つの一般的な形態である［[13]、[14]、[15]、[16]］。現在までのところ、AAAが腸内細菌叢に関与していることが示されたのはマウス実験のみであり[17]、ヒトを対象とした詳細な試験は十分に研究されていない。さらに、AAAは環境、遺伝、生化学的因子の相互作用によって引き起こされる複雑な疾患と考えられている [18] 。喫煙、食事、炎症は、AAA発症に影響する一因として報告されている [13,19] 。AAA発症に関与する可能性のある生理学的因子は他にあるのだろうか？上記の結果から、生理学的指標と腸内細菌叢については、ヒトを対象としたさらなる研究が必要である。

16S rRNAアンプリコンシークエンシングは16S rRNAを測定するもので、微生物の同定と区別に使用することができ、微生物の多様性を調べるために広く使用されている [20] 。糞便はこの微生物の多様性を反映していると考えられており、ヒトの腸内の微生物のレパートリーと考えられるかもしれない[21]。そこで本研究では、AAAに関連する特異的要因を明らかにするために、AAA患者の臨床生理学的データと糞便16S rRNA遺伝子配列を収集した。

材料と方法
2.1. 患者
陸軍医科大学西南病院倫理委員会（2013KY41）より研究に関するデータ収集の承認を得た。また、各被験者から文書によるインフォームド・コンセントを得た。

除外基準を適用した結果、18人のAAA患者と17人の健常ボランティアが本研究に組み入れられた。除外基準は以下の通りであった：コンピュータ断層撮影による血管造影を受けた患者で、腹部大動脈の最大径が前後面または横断面のいずれかで30mmを超えるか、あるいはそれに代わるものとして、正常な隣接動脈セグメントの直径の1.5倍以上の局所拡張を有するもの。すべての患者データはSouthwest Hospitalから収集した。抗生物質治療を受けている患者や、炎症性腸疾患、悪性腫瘍、糖尿病、自己免疫疾患、腎疾患などの重大な合併症を有する患者は除外された。その他の除外基準には、妊娠や書面によるインフォームド・コンセントの欠如が含まれた。

2.2. DNA抽出と16S rRNA配列決定
DNeasy PowerSoil Kit（QIAGEN社製）を用いて、ヒト便検体から全ゲノムDNAを抽出した。V3-V4領域（Forward：5′-TCGTCGGCAGCGTCAGATGTGTATAAGAGACAGCCTACGGGNGGCWGCAG-3′、Reverse．16S rRNA遺伝子の5′-GTCTCGTGGCTCGGAGATGTGTATAAGACAGGACTACHVGGGTATCTAATCC-3′）を増幅し、Illumina MiSeq/NovaSeqで配列決定した。リードは運用分類学的単位（OTU）にまとめられ、97％の同定閾値でグループ化された。各OTUについて代表的な配列を選択し、GreenGenesデータベースを用いて各代表配列の分類学的情報をアノテーションした。

2.3. 統計解析
OTU を統計解析に用いた。2群はStudent t-testまたはノンパラメトリック検定を用いて比較した。ピアソンの回帰分析を用いて、直径と腸内細菌叢／生理学的パラメータとの相関を調べた。主成分分析（PCA）を用いてクラスターを分析した。腸内細菌叢の非計量多次元尺度法（NMDS）はBray-Curtis類似度に基づいており、腸内細菌叢の主座標分析（PCoA）は重み付けUnifrac距離に基づいていた。異なるグループ内のバイオマーカーの定量分析には、線形判別分析効果量（LefSe）を用いた（https://huttenhower.sph.harvard.edu/galaxy/）。線形モデルによる多変量解析（MaAsLin）は、健常対照とAAA患者における異なる豊富な生物種の検出に使用された（https://huttenhower.sph.harvard.edu/galaxy/）。PCA、NMDS、PCoA解析は、Rパッケージ "vegan "を用いて行った。統計学的検定はすべて両側検定とした。すべての解析において、P値が0.05以下を統計的に有意とみなした。

結果
3.1. 研究参加者の特徴
研究参加者の特徴を表1に示す。17人の健常対照者と18人のAAA患者が解析に組み入れられた（図1A）。健常対照者とAAA患者の腹部大動脈径の中央値はそれぞれ19.47mmと34.75mmで、有意差があった（図1B-D）。続いて、生活習慣と生理的パラメータについて健常対照者とAAAの患者との差を比較し、統計学的に有意差のある指標を図1E-Mに示した。その結果、健常人の喫煙指数はAAA患者より有意に（P = 0.0213）低く、喫煙がAAA発症の重要な因子の一つであることが示された（図1E）。食習慣に関連すると思われる血糖値（GLU, P = 0.0312）、血中トリグリセリド（TG, P < 0.0001）濃度などの生理的パラメータは、健常対照とAAA患者で有意に異なっていた（図1FおよびG）。さらに、アルカリホスファターゼ（ALP、P = 0.0439）、アルブミン（ALB、P = 0.0002）、ALB/グロブリン（A/G、P < 0.0001）、プレアルブミン（PAB、P = 0.0002）、コリンエステラーゼ（ChE、P = 0.0001）などの肝臓関連指標や、シスタチンC（Cys-C、P = 0.0076）などの腎臓関連指標も統計学的に有意であった（図1H-M）。

表1. 研究集団の記述的特徴。

表現型健常対照 (n = 17) 患者 (n = 18)
腹部大動脈径（mm） 19.47（15.20-23.20） 34.75（24.12-59.20）
性別（男性）, n (%) 8 (47.05%) 8 (44.44%)
年齢（歳） 60.93 (50-74) 62.78 (52-73)
BMI (kg/m2) 23.32 (20.57-26.20) 23.95 (16.85-29.41)
喫煙指数 83.24 (0-400) 458.33 (0-1200)
アルコール指数 277.17 (0-1600) 417.78 (0-4000)
gpt (iu/l) 21.55 (2.50-40.20) 18.22 (5-34.90)
GT（iu/l） 16.05（1.50-41.30） 20.77（13.50-44.60）
ggt（iu/l） 24.40（6.80-44.50） 39.39（13-124）
alp（iu/l） 79.30（43-113.90） 106.04（63-205）
TP (g/L) 70.50 (63.70-79.10) 66.37 (55.50-80.10)
ALB (g/L) 43.90 (35.80-50) 36.81 (27.20-48.40)
a/g 1.90 (1.20-2.50) 1.27 (0.72-1.79)
PAB (g/L) 0.31 (0.20-0.44) 0.19 (0.06-0.33)
ChE (U/L) 9478.69 (5944.40-12029.30) 6957.08 (3482.80-9023.60)
GLU (mmol/L) 4.76 (4.10-5.90) 6.04 (3.51-9.62)
Cys-C (mg/L) 1.06 (0.60-3.33) 0.62 (0.30-1)
TC (mmol/L) 2.68 (0.70-4.50) 3.47 (2.61-6.34)
TG（mmol/L） 0.85（0.20-1.30） 1.64（0.38-6.79）
HDL（mmol/L） 1.17（1.02-1.40） 1.21（0.71-1.89）
LDL (mmol/L) 2.89 (1.90-3) 2.41 (1.69-3.73)
CRP (mg/L) 4.57 (0.60-9.80) 6.19 (0.51-48.91)
BMI：体格指数；喫煙指数：1日喫煙本数×喫煙年数；アルコール指数：飲酒年数×（1日飲酒量／1. 25）；GPT：グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼ；GOT：グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ；GGT：γ-グルタミルトランスフェラーゼ；ALP：アルカリホスファターゼ；TP：総蛋白；ALB：アルブミン；A／G：アルブミングロブリン比；PAB．プレアルブミン；ChE：コリンエステラーゼ；GLU：空腹時グルコース；Cys-C：シスタチンC；TC：総コレステロール；TG：トリグリセリド；HDL：高比重リポ蛋白；LDL：低比重リポ蛋白；CRP：C反応性蛋白。

図1
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図1. 健常対照者とAAA患者との腹部大動脈瘤（AAA）径およびその他の因子の違い。(A）サンプル収集の概要、22人の健常者と27人の潜在的参加者がスクリーニングされ、22人の健常対照者と18人のAAA患者が包含・除外基準に従って解析に組み入れられた。(B、C）コンピューター断層撮影による動脈瘤嚢と対応する断面の3次元再構築。(D) (B,C)の画像の定量的解析。生活習慣と生理学的パラメータの比較（E-M）。対応のないt検定（両側検定）を行った。p＜0.05（＊）、p＜0.01（＊）、p＜0.001（＊）。

ヒートマップ解析は，AAAの直径とAAAの患者における臨床生理学的パラメータとの潜在的な関連を一目で理解するために行った。その結果、有意なSpearman相関が色分けされて示された（図2）。サンプル数が限られていたため、健常対照者とAAA患者との間で有意差のある生理学的パラメータのみが選択された。回帰分析により、AAA径と喫煙指数、ALP、GLU、TGとの間には有意に強い正の相関があり、PABとCys-Cとの間には極めて有意な負の相関があることが示された。図1とは異なり、ALB、A/G、ChEには群間差が認められたが、多変量回帰分析では有意な相関は認められず、AAA径とこれらの指標との間には直線的な関係がない可能性が示唆された（図2）。

図2
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図2. AAA患者における腹部大動脈瘤（AAA）径と相関する生理学的パラメータ。スピアマンの相関を色分けしたヒートマップ。すべての変数を低いものから高いものへと色分けした。色が濃いほど、スピアマンの相関値1または-1に近い数値である。赤：正の相関、青：負の相関。p＜0.05（＊）、p＜0.01（＊＊）、p＜0.001（＊＊＊）。(この図の凡例における色の言及の解釈については、読者はこの論文のウェブ版を参照されたい)

3.2. 腸内細菌叢の多様性とAAA重症度
腸内細菌叢が心血管疾患と相関しているという新たな証拠が示され、動物実験では腸内細菌叢がAAAと関連していることが示された [17] 。したがって、腸内細菌叢は、上記の生理学的パラメータに加えて、AAAに影響を及ぼすもう一つの主要な因子として考慮されるべきである（図3A）。健常対照とAAAとの腸内細菌叢の全体的な組成を、属レベルでのPCoA分布3Dプロットを用いて比較したところ、サンプルはよく分離していた（図3B）。健常対照者とAAA患者のPCoAとNMDSは明確な分離を示し（図3CおよびD）、両群の腸内細菌叢の構造に有意差があることが示され（P < 0.05）、腸内細菌がAAA発症に影響を及ぼす可能性が示唆された。複雑性や種の多様性を示す指標としてよく用いられるα多様性（チャオ1指数、シャノン指数、シンプソン指数、ピエルー指数など）を解析し、両群の構造の違いを評価した。Pielou指数を除き、Chao 1指数、Shannon指数、Simpson指数の差は統計的に有意であった（図3E-H）。さらに、単変量線形回帰を行ったところ、3つのα多様性指標はすべてAAA径と負の相関を示し、AAA径の増大とともに腸内細菌叢の多様性が減少することが示された（図3I）。

図3
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図3. 健常対照者と腹部大動脈瘤（AAA）患者における腸内微生物群集の比較。(A）健常対照者とAAA患者における腸内細菌叢構造の模式図。(B）加重ユニフラック距離における腸内細菌叢の主座標分析（PCoA）分布3Dプロット（PCoA 1 = 55.73％、PCoA 2 = 14.08％、PCoA 3 = 9.972％）。(C）Bray-Curtis類似度に基づく腸内細菌叢の非計量多次元尺度法（NMDS）。(D）加重ユニフラック距離に基づく腸内細菌叢の2次元PCoA。サンプル間の微生物組成の違いが示された。属レベルでの腸内細菌叢のα多様性を評価した。(E）チャオ1指数。(F）シャノン指数。(G）シンプソン指数。(H）Pielou指数。(I）線形回帰分析。ns（有意差なし）、P＜0.05（＊）、P＜0.001（＊＊＊）。

全体として、健常対照者とAAA患者の腸内細菌叢構造は有意に異なっており、AAA患者では細菌の多様性が顕著に低下していることが示された。

3.3. AAAに関連する腸内細菌の変化
健常対照者とAAA患者の腸内細菌の詳細な変化を解析した。両群間で、門レベルおよび属レベルで最も多い10分類群の平均相対存在量を比較した（図4AおよびB）。両群の微生物群集構造は、3つの主要な細菌門によって支配されていた：バクテロイデーテス門、プロテオバクテリア門、ファーミキューテス門である。健常対照群と比較して、AAA患者ではバクテロイデーテス門の相対存在量が減少し（27％-11％）、プロテオバクテリア門の相対存在量が増加した（20％-46％）。Proteobacteria門に属するEnterobacteriaceaeの相対存在量は29%-77%と有意に増加し、Bacteroidetes門に属するBacteroidesの相対存在量は50%-16%と有意に減少した。ストレプトコッカス属（9％-0.5％）とファスコラクトバクテリウム属（8％-2％）、特にストレプトコッカス属の相対存在量は、AAA患者では広範囲に減少していた（図4B）。LEfSeは、LDAスコア3.5で、健常患者とAAA患者との間の固有の細菌群集を決定するために行われた。健常対照群では合計22分類群、AAA患者では9分類群が得られた。門および属レベルでは、p_Proteobacteria、g_un_Enterobacteriaceae、g_Anaerostipes、およびg_Coprococcusが、AAA患者で最も高いLDAスコアを達成した（図5AおよびB）。MaAslin解析によると、AAA患者ではg_un_Enterobacteriaceaeが最も増加し、g_un_Veillonellaceaeは著しく減少した（図5C）。

図4
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図4. 健常対照群と腹部大動脈瘤（AAA）患者の細菌群集の比較。(A）上位10門の平均相対存在量。(B）上位10属の平均相対存在量。

図5
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図5. 異なるグループサンプルの細菌バイオマーカー。線形判別分析の効果量（LEfSe）は、サンプルにおける明確な腸内細菌叢の特徴を決定するために実行された。(A）LEfSeヒストグラム。LDAスコア＞3.5の基準を満たした細菌分類群をバイオマーカー分類群とみなした。(B）LEfSeクラドグラム。同心円は、門（最も内側）から科/属までの系統分類群を示した。赤丸と緑丸は、健常対照群とAAA患者では相対的存在量に差があることを示し、黄色丸は有意差がないことを示した。(C）MaAsLin。(この図の凡例中の色に関する言及の解釈については、読者はこの論文のウェブ版を参照されたい)

考察
本研究では、AAAに関連する生理学的因子および腸内細菌叢組成の変化について記述した。腸内細菌叢が血管疾患と密接かつ複雑な関係にあることを示唆する証拠が増えつつある [14,22] 。したがって、AAAにおける特異的な変化を明らかにすることが必要である。腸内細菌叢の多様性は宿主の健康維持に不可欠である。腸内細菌叢とヒトの健康との関連メカニズムはほとんど不明であるが、健康な人ほど微生物の多様性が高いことが多い [23] 。一般に、心血管系疾患の患者は腸内細菌の多様性が低下していることが特徴的である [24] 。本研究の結果は、AAA重症度が腸内細菌叢の多様性と有意に逆相関していることを示しており、腸内細菌叢が不健康な状態、あるいは機能不全に陥っている可能性を示している。さまざまな数理モデルを通して、健常対照者とAAA患者の腸内細菌叢構造は有意に異なることが証明され、いくつかの特定の微生物がAAAに影響を及ぼす重要な因子として一貫して同定された。以上の結果から、腸内細菌叢の多様性と群集構造が検証され、腸内細菌叢がAAA発症にある程度影響する可能性が示された。

一方、不健康な生活習慣（喫煙）や生理的状態（GLUやTG濃度など）もAAAと相関している。いくつかの研究では、喫煙、年齢、性別、高血圧、高脂血症、炎症を含む多くの危険因子が、AAA危険因子と考えられていることが報告されている［[25]、[26]、[27]、[28]］（Lederleら、2001；Singhら、2001）。本研究の結果は、先行研究の結果と部分的に一致している。これらの危険因子のうち、喫煙は最も重要な修正可能因子であると考えられている。観察研究では、喫煙者は非喫煙者に比べてAAAが高リスク、高成長率、高破裂率であることが示されている [29,30] 。AAAは主に男性に発症するという研究報告があるが [2] 、本研究では男女間に有意差はみられなかった。この矛盾は、サンプル収集（男女比≒1：1）に起因している可能性がある。しかし、このように男女のバランスが取れたサンプルが、実験をより正確なものにした。喫煙もまた、AAAの性差に重要な影響を及ぼす。3つの研究で、男性ではAAAによる死亡率が著しく低下し、女性では低下幅が小さいことが報告されている［[31]、[32]、[33]］。これら3つの研究の著者は、最も可能性の高い説明として、それぞれの国におけるタバコの使用量の減少を挙げている [34] 。Sampsonらは、70歳以上の女性AAA患者の約1％が喫煙経験があると報告しており [35] 、男性の5％以上よりも少ない [36] 。

AAAはアテローム性動脈硬化症の最終段階であるという見解を持つ研究者もいる。この見解を支持する研究もいくつかある。血管内超音波検査を用いたヒトの組織学的研究によると、アテローム性動脈硬化症に対する内腔寸法を維持するために、血管の総断面積の代償的拡大が起こったことが示唆されている [37] 。このアテローム性動脈硬化の理論に基づけば、過度の拡張はAAAを引き起こす可能性がある。別の研究では、Ang II（AAA形成に関与する）を注入したApoE-/-マウスで顕著なAAAが生じたと報告している。しかし、ApoE+/+マウスにAng IIを注入しても動脈瘤は発生しなかった。これらの知見にもかかわらず、逆の結果を示した研究もある。総患者数4573人のメタアナリシスでは、動脈硬化関連疾患（末梢動脈疾患）はAAA成長率の低下と有意に（P < 0.00001）関連していることが示された［40］。梅林らは、Ang II誘発AAAを改善しても、動脈硬化への有意な影響は認められなかったと報告している[41]。著者は、これらの相反する結果には、AAAと動脈硬化の両方に共通する因子が存在する可能性があると考えている。腸内細菌叢と生理的パラメーターが動脈硬化の発症に影響を与えるという知見を考えると、腸内細菌叢と生理的パラメーターの変化の解析は非常に興味深い。

最近出現したムチン分解菌であるAkkermansia muciniphilaは、新世代のプロバイオティクスとして報告されており、腸内微生物の生態系にとって重要である[22,42]。動物実験によると、AAAマウスではA. muciniphilaの存在量が減少していた [17]。しかし、本研究では、健常対照群とAAA患者との間に有意差（P > 0.05）は認められなかった。マウスとは異なり、両群ともA. muciniphilaの比率は非常に低いだけであった。マウスとヒトのサンプル間の不一致は、おそらく年齢によるものであろう。ヒトのサンプルは50歳から74歳で、平均年齢は60歳であった。ある研究では、A. muciniphilaの存在量は年齢が上がるにつれて徐々に減少することが示されている[43]。したがって、A. muciniphilaの存在量は、ヒトのサンプルではそれなりに本質的に低いが、成体マウスではそうではない。これらの結果から、動物モデルと患者サンプルを組み合わせることで、本疾患の包括的な理解が得られる可能性が示唆された。

小さな無症候性AAA（男性では直径55mm以下、女性では50mm以下）の現状は厳しい。小さなAAAに対して、成長や破裂を抑制する薬剤ベースの治療法はない [6,36,44,45] 。加えて、AAAに対する製薬会社の関心は限られており、特異的な薬剤の研究も制限されている [36] 。プロバイオティクスや糞便微生物叢移植のような代替的な予防法や治療法は、さらに調査する価値があると考えられている。腸内細菌叢と生理的状態との因果関係は、現在では厳密には研究されていないが、この2つは相互に因果関係がある可能性が高い。これらの結果は、腸内細菌叢と生理的状態の両方が健康にとって重要であることを示唆するものであった。この研究の限界は、得られたサンプル数が少ないことである。そのため、腸内細菌叢と生理的要因の複合的な影響を決定することはできなかった。

まとめると、本研究では、健常対照者とAAA患者との間で、生理的因子と腸内細菌叢の構成要素の変化が観察された。AAA発症は喫煙、生理的条件（GLUやTG濃度など）、腸内細菌叢と関連しており、これらの因子がこの致命的な疾患を予防・治療するターゲットとなる可能性がある。

資金源
本研究は、中国国家自然科学基金（31,971,242）、重慶市科学技術局と重慶市衛生委員会の共同医学研究プロジェクト（2018ZDXM032）の助成を受けた、 Chongqing Research Program of Basic Research and Frontier Technology (cstc2019jcyj-zdxmX0028)、およびFundamental Research Funds for Central Universities (2019CDYGZD008)、ならびに中国国家生物産業基地（重慶）公共実験センターからの支援を受けた。

著者の貢献
Kun Zhang、Shiwei Yang：概念化、データキュレーション、方法論、役割・執筆-原案、執筆-校閲・編集。Yingchun Huang、Xian Qin：方法論、検証。Kai Qu：ソフトウェア。Yidan Chen、Lizhao Chen：検証。Juhui Qiu, Yingxue Hao, and Guixue Wang: conceptization, methodology, writing - review & editing, funding acquisition.

利益相反宣言
著者らは、利益相反がないことを宣言する。

データの利用可能性
生の16Sシーケンスリードは、Bioproject SUB10430935に関連するNCBI Sequence Read Archive (SRA)からダウンロード可能。

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引用文献（2）
腹部大動脈瘤の免疫・炎症機序
2022年、免疫学のフロンティア
腹部大動脈瘤における食事療法-臨床および実験的研究からの知見
2022年、心臓血管医学フロンティア
1
これらの著者は本著作に等しく貢献している。

© 2022 The Authors. 発行：エルゼビアB.V.
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