免疫療法に抵抗性の転移性黒色腫患者に対する糞便移植： 症例報告

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World J Clin Cases. 2023 Aug 26; 11(24)： 5830-5834. オンライン公開 2023年8月26日. doi: 10.12998/wjcc.v11.i24.5830
PMCID: PMC10505991PMID: 37727718
免疫療法に抵抗性の転移性黒色腫患者に対する糞便移植： 症例報告

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10505991/

アウロ・デル・ジリオ、ファビオ・セザール・アトゥイ
著者情報 論文ノート 著作権およびライセンス情報 PMC免責事項
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要旨
背景
免疫療法は転移性黒色腫の治療に革命をもたらしたが、依然としてかなりの割合の患者が治療抵抗性を経験している。糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内細菌叢を調節することによって免疫療法耐性を克服する潜在的な戦略として浮上している。

症例の概要
免疫療法に抵抗性の転移性黒色腫の57歳男性に、FMTと抗プログラム死リガンド1（PD-L1）免疫療法（ペムブロリズマブ）を併用した症例報告を行う。この患者は、複数の治療法に不応となった後、免疫療法に奏効した女性転移性黒色腫ドナーの糞便を用いた大腸内視鏡によるFMTを1回だけ受けた。FMT後、患者は皮下病変の減少という効果を示し、その後残存病変を除去する手術を受けた。その後、切除した小腸に再発がみられたが、本稿執筆時点では黒色腫の再発を認めず、ペムブロリズマブの投与を継続している。

結論
私たちの患者に見られた、有意な毒性を伴わない良好な臨床効果と長期にわたる効果は、免疫療法抵抗性のメラノーマを有する同様の患者において、この治療法を考慮すべきであることを示唆している。

キーワード メラノーマ、糞便微生物叢移植、免疫療法抵抗性、転移性メラノーマ、腸内マイクロバイオーム、がん、症例報告
核心提示 この症例報告は、転移性黒色腫患者における免疫療法抵抗性を克服するための潜在的戦略として、糞便微生物叢移植（FMT）を用いることに焦点を当てたものである。この症例は57歳の男性で、複数の治療法に失敗し、抗プログラム死リガンド1免疫療法とともにFMTを受けた。FMT後、患者は疾患負担の減少を伴う奏効を示し、免疫療法を2年以上継続した。このことは、FMTが難治性症例において免疫療法に対する感受性を回復させる可能性を示唆している。転移性黒色腫におけるFMTの基本的なメカニズムを理解し、治療プロトコルを最適化するためには、さらなる研究が必要である。

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はじめに
メラノーマは、2020年に世界で325,000人の新規症例を占め、約57,000人の死亡を引き起こし[1]、女性よりも男性の罹患率が高い。2040年には、メラノーマの症例は50％増加し、新規症例数は5万1,000例、死亡者数は9万6,000人に達すると推定されている[1]。最近、免疫療法や抗ブラフ標的療法による転移性黒色腫の治療が目覚ましく進歩しているにもかかわらず、患者の約40％は依然として病気で死亡している[2,3]。

免疫抵抗性の転移性黒色腫患者を治療する一つの可能性は、糞便微生物叢移植（FMT）による腸内細菌叢の操作である[4-6]。FMTは、抗プログラム死リガンド1（抗PD-L1）免疫療法に抵抗性であった患者の約40％において、この薬に対する感受性を回復させることができる[5,6]。これらの有望な予備的データ[5,6]に基づき、免疫療法に抵抗性であった57歳の患者において、ペムブロリズマブによる抗PD-L1免疫療法にFMTを追加することで効果が得られた症例を報告する。

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症例提示
主訴
2019年10月に転移性BRAF V-600E変異メラノーマと診断され、ニボルマブの投与を開始し、部分奏効を得た57歳男性の症例を報告する。

現病歴
右臀部の骨転移部位に強い筋骨格痛を認めた。

既往歴
デスモイド腫瘍を手術でコントロールした既往と肥満手術の既往があり、それ以外の既往歴はなかった。

家族歴
過去に関連する家族歴なし。

身体所見
右鼠径リンパ節腫脹、右腋窩リンパ節腫脹、右肩筋萎縮（デスモイド手術の既往による）。

臨床検査
血球数、生化学検査正常。

画像検査
コンピュータ断層撮影にて右腋窩リンパ節腫脹と右腸骨転移を認めた。

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最終診断
転移性悪性黒色腫。右腋窩リンパ節腫脹の経皮的生検で組織が得られた。

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治療
ニボルマブで部分奏効。

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転帰と経過観察
2020年10月、右胸部皮下組織にメラノーマの病勢進行を認め、コビメチニブとベムラフェニブを開始したが奏効せず。2020年12月にイピリムマブ＋ペムブロリズマブを開始したが、新たな進行が認められた。ペムブロリズマブは維持され、2021年4月、事前の抗生剤治療なしで大腸内視鏡によるFMTのみを受けた。糞便材料は、イピリムマブとニボルマブで長期の完全奏効を達成し、2年以上寛解状態で治療を中断していた女性転移性黒色腫患者ドナーから得られた。このドナーは、ドナー提供前の複数の感染因子のスクリーニングで完全に陰性であった。患者とドナーは、FMT法に正式に同意した。

FMT後、図1,1に見られるように、ペムブロリズマブを維持しながら、右側胸部皮下病変は縮小した。2021年9月、残存病変の摘出手術を行った。2022年7月、PET検査でFDGの取り込みが増加した小腸ループを認め、フェリチン値の低下も認めた。内視鏡カプセルによる小腸調査で、メラノーマ再発と判断される小腸の異常が見つかり、切除し、病理報告で確認した。他に病巣がなかったため、この原稿を書いている（2023年6月23日）までペムブロリズマブを維持し、現在、患者はメラノーマの再発を認めず寛解状態にある。

画像やイラストなどを保持する外部ファイル。
オブジェクト名はWJCC-11-5830-g001.jpg。
図1
糞便微生物叢移植（FMT）とそれに続くPET画像の時系列とその日付。微生物叢移植（FMT）後にペムブロリズマブの活性が回復したことがわかる。2021年9月に行われた手術により、患者は無病となった。

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考察
腸内細菌叢は非常に動的な環境であり、食事、薬物摂取、または感情的ストレスが重大な変化を引き起こす可能性がある[7]。腸内細菌叢と神経系および免疫系との間には強い相関関係がある[7]。腸内細菌異常症は、特定の微生物（細菌や真菌など）の過剰増殖など、消化管内の複雑な常在微生物群集に障害がある場合に発生する。糖尿病、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、自閉症、さらには癌の発生など、腸内細菌異常症が多くのヒト疾患の病因に関与している可能性が、既存の証拠から示されている[7,8]。さらに、腫瘍はあるが腸内細菌叢はないマウスをがん免疫療法で治療したところ、異なる反応を示した[7,8]。

数人の著者は、FMTが転移性黒色腫患者の免疫療法抵抗性を回避し、約30％の患者が抵抗性であった抗PD1薬に再び感受性を示すことを示した[4,5]。FMTが抗PD1モノクローナル抗体に対する感受性を回復させるメカニズムは完全には解明されていない。Davarら[5]は、FMTが腸内細菌叢に迅速かつ持続的な変化を誘導することを示した。応答者は、抗PD-1抗体に対する応答に関連する特定の分類群の存在量が増加し、高い細胞溶解機能を有するCD8+- T細胞の活性化が増加し、免疫抑制活性を有すると思われるインターロイキン-8発現骨髄系細胞の頻度が減少した。プロテオーム解析とメタボローム解析により、反応者には明確なシグネチャーが認められ、ネットワーク解析により腸内細菌叢がこれらの変化を制御していることが確認された[5]。さらにBaruchら[4]は、腸サンプル解析により、主要組織適合性複合体（MHC）クラス1およびIL-1を介したシグナル伝達を介して、大腸腺腫症ポリポーシスに関連する遺伝子セットの治療後のアップレギュレーションが示されたと報告している。さらに、腫瘍サンプルの解析では、複数の免疫関連遺伝子セット（インターフェロンガンマ、T細胞活性化、MHCクラスⅡタンパク質複合体、樹状細胞分化、Tヘルパー1型免疫応答）の治療後のアップレギュレーションが示された[4]。

私たちの患者は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（抗PD1モノクローナル抗体）、イピリムマブ（抗CTL4モノクローナル抗体）に抵抗性を示した。FMT後、病勢が抵抗性であったペムブロリズマブは、右側胸部皮下病変の減少に見られるように、その効果を回復した。われわれは、Davarら[5]と同様に、抗生物質の前投与なしに大腸内視鏡によるFMTを1回だけ行った。しかし、Baruchら[4]は、カプセルまたは大腸内視鏡で治療した患者に連続FMTを行い、FMT前に抗生物質を使用した。複数回の処置が必要な場合、大腸内視鏡とカプセルのどちらでFMTを行うのが最良の方法なのか、抗生物質の前処置が必要なのか、いずれも今後の研究が必要である。さらに、Davarら[5]とBaruchら[4]は、FMTを受けた患者のマイクロバイオームの変化を報告しており、この手技による有意な毒性は示さなかった。

この報告には限界がある。FMTにより抗PD1治療に対する感受性が回復した唯一の症例を報告したことに加え、免疫学的研究や糞便マイクロバイオーム解析は行っていない。

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結論
これらの限界にもかかわらず、私たちの患者に見られた、有意な毒性を伴わない良好な臨床効果と長期にわたる効果は、免疫療法抵抗性のメラノーマを有する同様の患者において、この方法が考慮されるべきであることを示唆している。

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脚注
インフォームド・コンセント 本報告および関連画像の掲載について、患者からインフォームド・コンセントを得た。

利益相反声明： すべての著者は利益相反がないことを宣言する。

CAREチェックリスト（2016）声明： 著者らはCARE Checklist（2016）を読み、原稿はCARE Checklist（2016）に従って作成・修正した。

証明と査読： 未承諾論文；外部査読。

査読モデル： 単盲検

査読開始 2023年6月18日

最初の決定 2023年7月4日

論文発表 2023年7月25日

専門分野 腫瘍学

原産国/地域 国・地域：ブラジル

査読報告書の科学的品質分類

グレードA（優）： A

グレードB（非常に良い） B

グレードC（良い） C

Dランク（普通） 0

グレードE（悪い） 0

P査読者 Qin Y（中国）; Safarzadeh Kozani P（イラン） S-編集者： Liu JH L-エディター： Pエディター：Yu HG

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投稿者情報
Auro del Giglio, Department of Oncology, Faculdade de Medicina da Fundação ABC, Santo André 09060-870, São Paulo, Brazil.

Fabio Cesar Atui, Hospital Sirio Libanês, São Paulo 01308-050, São Paulo, Brazil.

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参考文献

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   World Journal of Clinical Casesからの記事はBaishideng Publishing Group Incの提供によりここに提供されます。
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