大腸経内視鏡的経腸チューブによる洗浄微生物叢移植が重症急性膵炎を救済した： ケースシリーズ

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ヘリヨン

第10巻 第13号 2024年7月15日 e33678

症例報告

大腸経内視鏡的経腸チューブによる洗浄微生物叢移植が重症急性膵炎を救済した： ケースシリーズ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844024097093

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概要

背景

腸内細菌叢の異常は急性膵炎（AP）の発症に重要な役割を果たしている。しかしながら、最近のランダム化試験では、重症APにおける腸管中隔からの糞便微生物叢移植（FMT）の使用に関して否定的な所見が報告されている。本症例シリーズでは、重症APに対するFMTの新たな方法論として洗浄微生物叢移植（WMT）の実行可能性と、大腸経内視鏡的経腸チューブ（TET）を介したその送達について紹介する。

症例シリーズ

我々は、大腸TETを介したWMTにより、重症APが急速に回復した2症例を提示した。重症APに関連する症状および急性生理・慢性健康評価-IIスコアは、WMT後すぐに改善した。症例1では、最初のWMT後、ビリルビンおよび感染指数が継続的に低下し、患者は人工呼吸器からの離脱に成功し、10日以内に多臓器不全（MSOF）から回復した。症例2では、WMT後1日で意識は急速に改善し、腸音は正常で、血管作動薬の維持なしに血圧は安定した。症例1では7ヵ月、症例2では22ヵ月の経過観察を行ったが、新たに糖尿病が発症したという報告はなかった。

結論

大腸TETを介したWMTは重症AP症例の救済に重要な治療的役割を果たした。これは、重症APの救済において、大腸TETを介した微生物叢の標的化が臨床的に有用であることを示す最初の報告である。

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キーワード

糞便微生物叢移植

症例報告

膵炎

感染症

経内視鏡的経腸チューブ

1. はじめに

急性膵炎（AP）は、膵組織の自己消化につながる様々な病因によって引き起こされる炎症性損傷である。重症APは臓器不全の存在によって定義され、罹患患者の死亡率を著しく上昇させる [1] 。短期的な疾患負荷に加えて、壊死性膵炎患者の25％が最初の1年以内に新たに糖尿病を発症する [2]。近年、腸内細菌叢が膵炎の発症に極めて重要な役割を果たすことが証明される研究が増えている [3,4]。AP患者における腸内細菌叢の異常は、腸内微生物の多様性が著しく低下していることで特徴づけられる [5]。その上、腸内細菌叢を標的とした治療的介入もまた、AP治療の新たな最前線と考えられていた [6] 。

しかし、重症のAPに対して糞便微生物叢移植（FMT）を用いた無作為化試験では、腹腔内圧の差は観察されなかった［7］。この研究では、FMT群（n＝30）には鼻空腸チューブからFMTを投与し、対照群（n＝30）には生理食塩水を投与した。この否定的な所見に触発され、われわれはFMTをAPに使用する新しい方法、例えば、異なる送達方法、投与量、頻度、移植のタイミングなどを探求することにした。

大腸は腸内細菌叢が宿主と相互作用する中心的な場所である。重症のAP患者における重度の腸機能障害と粘膜バリア障害を考慮すると、機能的な微生物叢を中腸を通して大腸に安全に時間内に伝達できない可能性がある。大腸経内視鏡的経腸栄養チューブ（TET）は、一部の治療センターで内視鏡検査に伴う穿孔をドレナージエアーとドレナージ液で救済するための常套手段であり[8]、これらのAP患者に対するFMT投与の新たな選択肢となるはずである。洗浄微生物叢移植（Washed Microbiota Transplantation：WMT）と名付けられた、自動洗浄プロセスと関連する送達を考慮したFMTの改良された方法は、FMT関連の安全性、定量的方法、微生物叢懸濁液の送達を変えた[9]。さらに、WMTは、手作業によるFMTと比較して、移植における微生物叢負荷および炎症負荷の減少を示した[10]。WMTは中国で許可された非営利医療技術であり[11]、さらに大腸TETチューブは中国で日常的に市販されている内視鏡機器であることを考慮すると[12]、大腸TETを介したWMTは、実際の重症AP患者に対してより合理的な治療方法を提供できる可能性がある。ここでは、重症APに対する大腸TETを介したWMTの短期有効性と長期経過観察に関する知見を紹介する。

2. 症例シリーズ

2.1. 症例1

59歳の男性が、2022年3月14日、持続する上腹部痛と吐き気のため、病院に紹介された。入院時、CTにより急性壊死性膵炎と診断された（表1、図1a）。高脂血症の既往があり、2ヵ月前から高脂血症治療薬の使用を中止していた。2日後に状態が悪化し、集中治療室（ICU）に移された。腹腔内圧亢進（膀胱内圧：26cmH2O）、腸音低下、息切れ、血圧低下、酸素飽和度低下を認めた。重症AP、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、多系統臓器不全（MSOF）、肺感染、代謝性アシドーシス、高脂血症、敗血症性ショックと診断された。急性生理・慢性健康評価-II（APACHE-II）スコアは24であった。包括的治療が行われたが、改善は少なかった。3月18日、患者は膵脳症を発症し、呼吸困難が悪化して気管内挿管と人工呼吸を必要とした。多職種による協議の結果、WMTが患者を救う可能性があるとの結論に達した。3月21日から28日にかけて、大腸TETによるWMTを7回（1回につき1単位、計7単位）施行した。彼の状態は予想通り徐々に改善した。ビリルビン値と感染マーカー値は急速に低下し（図2）、腹腔内圧はWMT後に正常値まで低下した。初回WMTから2日後、身体検査でバイタルサインの安定、腹部の軟化、腸音の再開が確認され、血管作動薬が中止され、気管内挿管と人工呼吸が解除された。初回WMTから6日後、経鼻空腸栄養が行われた（補足表1）。4月1日、APACHE-IIスコア5でICUを退院した。当院の医師は保存的治療と穿刺ドレナージを提案したが、患者の家族は外科的介入のために他院への転院を主張した。8日後、患者は膵部分切除術と空腸吻合術を受け、術後順調に退院した。追跡期間中、患者は新たに発症した糖尿病を報告しなかった。WMTに関連した有害事象は認められなかった。しかし、7ヵ月後に小腸閉塞のため救急部に入院した。総合検査で膵臓に異常は認められなかった。病状は改善せず、入院4日後に死亡した。

表1. ICU入院時の検査所見

検査項目 結果 基準範囲
症例1 症例2
血液ルーチン検査 WBC, x109/L 24.59 17.88 4-10
neu, % 94.9 98.3 50-70
PLT, x109/L 370 200 90-300
CRP, mg/L 228.03 177.34 0-6
Hb, g/L 177 126 110-150
- PCT, ng/ml 35.54 23.73 0-0.5
血液生化学検査 TP, g/L 66.13 53.26 60-82
アルブミン、g/L 41.69 30.44 35-53
ALT、U/L 65 16 5-40
アスト、U/L 123 31 5-40
Scr, umol/L 123.1 8.5 35-110
TC, mmol/L 12.83 1.5 2.8-5.8
TG, mmol/L 16.55 1.12 0.4-1.53
血清アミラーゼ、IU/L 1831.00 138 34-97
動脈血ガス PH 7.14 7.15 7.35-7.45
PCO2, mmHg 35.0 57.32 35-45
PO2, mmHg 75.0 63.11 80-100
グルコース、mmol/L 11.20 8.07 4.1-5.9
Ca2+, mmol/L 0.6 1.28 1.12-1.32

WBC、白血球数；NEU％、好中性顆粒球の割合；PLT、血小板；CRP、C反応性蛋白；Hb、ヘモグロビン；（PLT）；PCT、プロカルシトニン；TP、総蛋白；ALT、アラニンアミノトランスフェラーゼ；AST、アスパラギン酸トランスアミナーゼ；Scr、血清クレアチニン；TC、総コレステロール；TG、トリグリセリド；PCO2、二酸化炭素分圧；PO2、酸素分圧。

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図1. 腹部CTでWMT開始前にSAPを認めた（a：症例1、b：症例2）。

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図2. 症例1におけるWMT治療前後のビリルビンと主要炎症指標の推移。a：TBiL：総ビリルビン、BDiL：直接ビリルビン： PCT：プロカルシトニン： NEU：好中性顆粒球の割合： f：PLT：血小板。(この図の凡例中の色に関する言及の解釈については、本論文のウェブ版を参照されたい)

2.2. 症例2

86歳の女性が、2022年4月2日に心窩部痛で入院した。血清アミラーゼ（2145.00 U/L）が著明に上昇していた。CT検査と腹部超音波検査で、総胆管に肝内胆管結石を伴うAP、膵管拡張、胆管結石症を認めた（図1b）。冠動脈ステント留置術、左心房付属器閉塞術、腹腔鏡下胆嚢摘出術を受けていた。入院後13日目にARDS、MSOF、ショック、心房細動、肺感染症で状態が悪化した。彼女はAPACHE-IIスコア25でICUに移された（表1）。包括的な治療が行われたが、腸音消失とともに病状は悪化した。4月24日から29日まで大腸TETによるWMT（1回1単位、計7単位）を繰り返し施行した。初回WMT後1日で意識は急速に改善し、腸音は正常、血圧は血管作動薬の維持なしで安定した（補足表2）。4月27日のCTでは、膵臓滲出液、両側腹壁滲出液、腹水の減少が認められた。5月2日、彼女のAPACHE-IIスコアは9に減少した。その後の評価では、ビリルビン値は減少を続け、炎症マーカーも減少傾向を示した（表2）。さらに、バイタルサインは安定しており、最初のWMTから約1ヵ月後に無事退院した。22週間の経過観察期間中、患者の全身状態は良好で、新たに発症した糖尿病、腸閉塞、その他の合併症の発症はなく、追加の外科的介入は必要ないと判断された。WMTに関連した有害事象は観察されなかった。

表2. 症例2におけるWMT治療前後のビリルビンおよび主要炎症指標の推移。

日付 TBil (2-20μmol/L) BDil (0-6μmol/L) PCT (0-0.5ng/mL) WBC (4-10×109/L) NEU% (50-70) PLT (90-300×109/L) CRP (0-6mg/L)
4.23 94.7 41.4 2.27 9.87 82.9 41 110.5
4.25、第2回WMT 104.7 48.3 3.24 7.95 84.6 60 42.81
4.27、第4回WMT 99.7 41 3.1 10.32 88.5 62 40.5
4.29、第6回WMT 46.6 22.3 3.72 13.31 89.1 145 43.1
5.2 46 15.3 7.42 13.08 82.4 214 77.57
5.16 27.9 10.5 0.4 8.76 77.00 190 60.50
5.21 23.7 7.4 0.41 6.05 68 206 50.50

TBiL：総ビリルビン、BDiL：直接ビリルビン、WBC：白血球数、PCT：プロカルシトニン、NEU：好中性顆粒球の割合、CRP：C反応性蛋白、PLT：血小板。

3. 考察

これらの患者に対する整腸が困難であることから、重症膵炎患者は当初、ほとんど食物を摂取しない。両症例とも経鼻胃管があり、経鼻栄養と浣腸によるルバーブハーブ液による治療を受けた。浣腸は腸の準備に使用できる。重症膵炎患者に対する大腸TETチューブの留置では、血行動態の安定を確保することが不可欠である。ショック状態の患者には血管作動薬を使用し、膵脳症のある患者には適切な鎮静薬、鎮痛薬を投与する。この処置は麻酔科の協力があれば可能である。その後、消化器内科医がベッドサイドで大腸内視鏡検査を行い、大腸TETチューブを盲腸に留置し、チタンクリップでTETチューブを固定した。

本研究では、2例ともWMTが有効であり、炎症とMSOFの急速な改善につながった。Ca2+値が1.94mmol/L以下、pHが7.37以下の入院は、重症APにおける致死率上昇の予測因子として同定されている [13] 。今回の症例で観察されたpHとCa2+値の低さは、予後不良を示唆していた。適時に包括的な治療を受けたにもかかわらず、両症例ともMSOFの悪化、ショック、腹膜炎を経験した。さらに、APの進行と一貫した薬剤の使用は、腸内細菌叢のディスバイオシスを悪化させ、結果としてAPの重症度を悪化させる可能性がある [14] 。最近の研究では、腸内細菌叢の組成は、確立された重症度スコアと比較して、APの重症度を予測する優れた因子である可能性が示唆された [3] 。したがって、この有害なサイクルを断ち切るためには、腸内細菌叢を再構築することが最も重要である。逆に、マウスを用いた以前の研究では、西洋型飼料を与えた壊死性膵炎マウスでは抗生物質が死亡率を減少させたが、FMTは死亡率と細菌播種を増加させたと報告されている［15］。さらに、ある臨床研究では、経鼻空腸チューブを用いたFMT後にAPの改善を観察できなかった［7］。我々の研究とは異なるこれらの知見は、AP治療における微生物叢再構築を進めるための極めて重要なポイントになるかもしれない。

以前のシステマティックレビューでは、粘膜バリア傷害の徴候である小腸の重篤な急性炎症が、FMT関連の重篤な有害事象の危険因子であることが明らかにされている［16］。APは腸の透過性を高めることが示されており［17］、腸から膵臓への細菌の移行を引き起こし、炎症を持続させる可能性がある。膵胆管と十二指腸の連通など、膵臓と小腸の解剖学的関係が密接であることから、APにおいて小腸を介して移行する微生物叢は、これまでの臨床研究やマウス研究 [7,15] で見られたように、悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、AP患者はしばしばMSOFの一部として腸管不全を経験し、その結果腸管運動が弱まる [18]。このように移植された微生物叢が小腸に長期間留まることで、細菌のトランスロケーションのリスクがさらに高まる。本研究では、両患者とも大腸TETによるWMTを受けたため、より透過性が高く運動性の低い小腸に微生物叢の負担を導入することに伴う前述のリスクを回避することができた。新世代のFMT技術として、WMTは臨床的に顕著な利便性、安全性、治療効果を示している[11]。大腸TETは、内視鏡ガイド下で小さく柔軟なTETチューブを大腸に挿入・固定する手技である [19] 。TETチューブを固定する位置は、臨床的要件や腸の状態に応じて柔軟に決められる [12] 。穿孔の治療 [8,20]、緊急の腸閉塞から予定された手術への橋渡し [21]、マイクロバイオーム研究のための大腸サンプルの採取 [22,23]など、さまざまな臨床場面で有効性と安全性が証明されている。マイクロバイオータ医学は、新たな臨床分野として、大腸TETを新たな治療アプローチとして導入し、マイクロバイオーム研究を多様な学問分野と橋渡ししている [24] 。

本研究では、重症APの治療におけるWMTの送達経路として、大腸TETの応用を拡大した。初回のWMT後、有害事象の報告なしに患者の状態が急速に改善したことから、APに対する大腸TETを介したWMTの有効性と安全性が強調された。症例1では、初回WMT後にビリルビン値と感染指数が着実に低下し、発症からWMT開始後わずか7日以内に人工呼吸器の離脱とMSOFからの回復が促進された。この結果は、重篤な疾患におけるWMT投与のタイミングに関する貴重な証拠となった。症例2では、WMTは重症APを部分的に改善したが、高齢、複数の重症合併症、未対処の胆道結石があったため、症例1と比較して入院期間が延長した。注目すべきは、WMT中に抗生物質が継続投与されたことである。これは、重症感染症に対するWMTにスペクトラムの狭い抗生物質を併用するステップアップFMT戦略の採用を反映している[25]。抗生物質の投与間隔を空けた連続的なFMTは、重症または重症合併症のClostridioides difficile感染症患者の転帰改善に有望であることが示されている［26］。

両症例とも入院中に重症APの改善を認めたが、疾患の再発、手術の必要性、膵不全などの長期的負担は依然として大きい [27] 。本研究では、症例1は入院中に膵炎が改善した直後に手術を受けた。しかし、この手術は術後の腹腔内癒着のリスクを高め、最終的に7ヵ月後の小腸閉塞による死亡につながった可能性がある。症例2は、より重篤な基礎疾患を有する高齢患者であったにもかかわらず、約2年間の追跡期間中に手術を必要としなかった。さらに、どちらの症例も追跡期間中に新たに糖尿病を発症しなかった。報告されている壊死性膵炎患者における糖尿病新規発症の罹患率は、1年間で25％[2]、24ヵ月間で43％[28]であった。腸内細菌叢はAP後の糖尿病の新規発症を予防する上で重要な役割を果たしている可能性が高いため、WMTがこの結果に寄与した可能性がある［29］。このケースシリーズには限界がある。微生物学的、代謝学的、免疫学的な検出を含む統合的な解析は、今後のメカニズム研究を促進する可能性がある。

4. 結論

大腸TETを介したWMTにより重症APの治療に成功した連続2症例に基づく経験を報告する。大腸TETを介したWMTは、臨床医が重症APを管理するための合理的で安全かつ効果的な戦略である。本研究で得られた知見は、AP治療において微生物叢を標的とすることの臨床的意義について新たな洞察を与えるものである。

倫理的声明

本研究は、南京医科大学第二附属病院（[2022]-KY-057-01）の遠志突厥・苗族自治州中央病院および非営利WMT調達機関の施設審査委員会（Institutional Review Board）により承認された。患者およびその法定後見人から書面によるインフォームド・コンセントを得た。すべての手順は1975年のヘルシンキ宣言に従った。

データの利用可能性に関する声明

データは要求があれば提供する。

資金提供

なし。

CRediT著者貢献声明

Changjiang Huang：執筆-校閲・編集、執筆-原案、資料、データ管理、概念化。Cheng Huang：執筆-校閲・編集、調査、データ管理。田仁芙： 執筆-校閲・編集、調査。プー・ユンガン： 執筆-校閲・編集。Pengfei Chen: 執筆-総説・編集、監修、方法論。

利益相反宣言

著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言する。

謝辞

著者らは、WMT配信に関するデータおよび専門的な編集を提供してくれたChina Microbiota Transplantation System（Dr. Xia WuおよびDr. You Yu）に感謝する。

略語

これは何ですか？

• AP

• 急性膵炎FMT

• 糞便微生物叢移植WMT

• 洗浄微生物叢移植TET

• 経内視鏡的経腸チューブMSOF

• 多臓器不全ICU

• 集中治療室ARDS

• 急性呼吸窮迫症候群APACHE-II

• 急性生理学的慢性健康評価-II

付録A 補足データ

以下は本論文の補足データである：

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マルチメディア・コンポーネント1。

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