心房細動患者における腸内細菌叢-胆汁酸-FGF19軸の抑制について

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心房細動患者における腸内細菌叢-胆汁酸-FGF19軸の抑制について

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cpr.13488

Kun Zuo, Chen Fang, Yuanfeng Gao, Yuan Fu, Hongjiang Wang, Jing Li, Jiuchang Zhong, Xinchun Yang, Li Xu
初出：2023年4月26日
https://doi.org/10.1111/cpr.13488
Kun Zuo、Chen Fang、Yuanfeng Gaoは本試験に等しく貢献しました。
について
セクション

要旨
本研究は、心房細動患者における腸内細菌叢（GM）-胆汁酸（BA）-線維芽細胞増殖因子（FGF）19軸の役割を調査することを目的とした。心房細動のメタゲノムデータセットにおいて、腸内細菌のBAsの代謝を測定した。心房細動の独立した横断コホートにおいて、ターゲットメタボロミクスにより、糞便中のBAsプールの組成を明らかにした。FGF19の血中濃度をELISAで測定した。パルミチン酸で刺激した心房心筋細胞におけるFGF19の制御的役割を検証するために、in vitroの細胞実験を行った。まず、メタゲノムプロファイリングにより、心房細動患者において、腸内細菌の一次BAから二次BAへの生変換が調節不全であることを明らかにした。第二に、心房細動患者の糞便中では、二次的なBAsの割合が減少していることがわかった。また、AF関連BAとして、AF濃縮BA7種（ウルソデオキシコール酸、チェノデオキシコール酸など）、AFにより減少したデヒドロリトコール酸など8種のBAが同定された。第3に、AF患者では循環FGF19の減少が観察された。その後、FGF19はパルミチン酸による脂質蓄積や心房心筋細胞におけるシグナル伝達異常から保護し、YAPやCa2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIのリン酸化やインターロイキン-1βの分泌がペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αを介して抑制されていることが明らかにされた。その結果、心房心筋細胞における脂質蓄積に対するFGF19の保護機能が損なわれていることが判明した。
1 はじめに
現代人の寿命が延びるにつれ、心房細動（AF）は、一般的な心血管危険因子と絡み合い、心代謝疾患として認識されるようになり、公衆衛生上の問題になってきています。
腸内細菌叢（GM）は、心房細動の病因を制御する可能性のある生物活性代謝物を産生する数十億の微生物を含む生態系である2-4。前臨床試験や観察コホート研究では、GMのバランスが崩れると、心房細動の発症に関与することが示唆された。GM 由来の代謝物の中でも、宿主の代謝、炎症、および心血管の健康の調節に関与する BAs は、特に注目すべきものである5。コール酸（CA）およびチェノデオキシコール酸（CDCA）を中心とする一次BAsは、ヒト肝細胞においてコレステロールから合成され、その後、消化管内の細菌によって二次BAsに生体変換される6（図1A）。例えば、CDCAからウルソデオキシコール酸（UDCA）へのエピマー化反応は、7α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（HSDH）と7β-HSDHという酵素が触媒し、9つの酵素遺伝子からなるbaiオペロンがCDCAとUDCAからリトコール酸（LCA）およびデオキシコール酸（DCA）へはCAからの変換を仲介していました。
図1
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BAsの合成と輸送の制御は、核内ファルネソイドX受容体（FXR）が介在していた7。特定のBAsは回腸FXRに結合し、門脈血流を伝わってグルコースや脂質代謝の調節など全身の代謝伝達物質として作用するFGF19の発現を制御する8〜10。さらに、心房内脂質の蓄積を標的とした治療法は、心房細動の治療に有益である可能性があります11, 12 心房細動患者では、洞調律の患者と比較して左心房心筋に脂質が蓄積していることが指摘されています13。不規則なリズムの心筋細胞では、コントロールまたは通常の心筋細胞と比較してパルミチン酸の取り込みが増加し、心房のプロアポトーシス経路の活性化に寄与することが示された。14 血漿中のパルミチン酸レベルが高いことは、心房細動リスクの増加と関連することが、前向きヒトコホート研究によって示唆されている。 したがって、循環FGF19は、遺伝子、BAプールおよび宿主代謝恒常性をつなぐ役割を果たすかもしれない。GM由来のBAによるダメージはいくつかの疾患で明らかにされているが、心房細動の進行におけるGM-BA-FGF19軸の役割を示す証拠はまだなく、心筋梗塞を標的とした将来のGM介入戦略の進行を妨げている。
本研究では、心房細動患者におけるGM-BA-FGF19軸のプロファイルを示すために、メタゲノムに基づくBA合成、メタボロームに基づく腸内BAsプールの組成、およびELISAで測定した循環FGF 19レベルで特徴付けられる微生物のシグネチャーを実施した。その後、in vitroでパルミチン酸刺激を受けたHL-1細胞に対するFGF19の保護効果を、脂質滴の蓄積、Yes-associated protein（YAP）とCa2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）のリン酸化、インターロイキン1 β（IL-1β）の分泌を評価して検討しました。
2 材料と方法
メタゲノミックコホートと酵素遺伝子解析
中国北部の非弁膜症性心房細動患者50名と対照者50名のメタゲノム配列データは、我々のチームによる以前の試験から分析された。4 100名の除外基準と一致したベースライン特性は、主要データに記載されている。
BSH、7α-HSDH、7β-HSDH、BaiB、BaiF、BaiA、BaiH、BaiI、BaiN、BaiCD、BaiE、BaiA2およびBaiGのタンパク質配列は、http://www.ncbi.nlm. nih.gov/ からダウンロードした。まず、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) データベースからダウンロードした標的酵素遺伝子のタンパク質配列に基づいて参照データベースを適用し、酵素遺伝子と保有属の相対存在レベルを BLASTP v2.6.0 で配列に整列させて求めた15。次に、Blastpを用いて非冗長遺伝子を参照データベースにアライメントすることにより、酵素遺伝子を同定した。次に、同じ酵素にアノテーションされた非冗長遺伝子の存在量を合計することにより、酵素遺伝子の相対的存在量を決定した。最後に、酵素遺伝子の分類学的分類は、前の解析から評価された関連遺伝子の分類学的アノテーションに従って、以下のように実行された。各遺伝子について、e-value≦10×トップヒットのe-valueで定義される有意なマッチを決定し、保持されたマッチを使用して分類群間の区別を行うために、統合nrデータベースとアライメントし、DIAMONDを用いて分類学的割り当てを査定した16。各遺伝子の分類学的レベルは、MEGAN (MEtaGenome Analyser) で実装された最低共通祖先ベースのアルゴリズムを用いて決定した17。酵素遺伝子と保有属の存在量格差は、ウィルコクソン順位和検定を用いて評価した。p値<0.05は、統計的に有意な差を示す。
UPLC-MS/MSを用いた糞便中BAsの定量化
BAsのプロファイリングと定量は、公表されている方法に修正を加えながら実施した。糞便中BAsは、超高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析（UPLC-MS/MS）システム（ACQUITY UPLCXevo TQ-S、Waters Corp.、Milford、MA）を用いてアッセイした。溶媒および装置の準備は既述の通りであった。合計24種類のBAsを検出対象とした。BAsの標準物質は、Steraloids, Inc. (Newport, RI)とTRC Chemicals (ON, Canada)から購入した。BAsのクロマトグラム、定性・定量イオン質量、同位体内部標準パラメータは、以前の研究で詳述されている18。品質管理サンプルは、試験サンプルと一緒に準備し、プロセスを通して試験サンプル14個ごとに注入した。
細胞培養
マウス心房心筋細胞（HL-1細胞）およびヒト腸管上皮細胞（Caco-2細胞）はBNCC（中国・河南省）から購入し、10％ウシ胎児血清および1％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地で37℃、5％CO2で培養した。パルミチン酸（PA；200μM；Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）、FGF19（100ng/mL；Proteintech）およびPPARα阻害剤（10μM）（GW6471、Selleck Chemicals）で24時間処理するかまたは処理しないマウスHL-1細胞。ヒトCaco-2細胞をLCA（100μM）（MedchemExpress）およびUDCA（100μM；MedchemExpress）で24時間刺激し、細胞溶解液およびヒトCaco-2細胞培養上清を回収し、その後の実験に用いた。
FGF19濃度の測定
血液サンプルは、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）を含むバキュタイナーチューブを用いて、絶食状態の鎖骨前静脈から採取した。3000rpm、4℃で10分間遠心分離した後、血漿を分離し、分析まで1.5mL微量遠心管で-80℃に保存した。血漿およびヒトCaco-2細胞培養上清中のFGF19レベルは、ELISAキット（KE00243、Proteintech）を用いて、製造者のプロトコールに従って決定した。
オイルレッドO染色
マウスHL-1細胞を12ウェルプレートに播種し、24時間処理した後、製造元のプロトコールに従ってOil red O染色を行い、細胞内脂質の蓄積を評価した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で2回洗浄し、4％中性ホルムアルデヒドで30分間固定し、二重蒸留水で2回洗浄した。60%イソプロパノールで30秒間処理した後、新たに希釈したオイルレッドO溶液を加え、室温で20分間処理した。60%イソプロパノールで30秒間洗浄した後、PBSで3回洗浄し、ヘマトキシリンで2分間カウンター染色を行った。倍蒸留水で洗浄し、バッファーで1分間すすいだ後、顕微鏡で細胞を観察して撮影した。
ウェスタンブロット分析
処理後、HL-1細胞およびCaco-2細胞をプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含むRIPAバッファーで溶解し、13000rpm、4℃で15分間遠心分離した後にタンパク質を回収した。タンパク質濃度はBCA Protein Quantification Kitを用いて測定した。次に、細胞タンパク質をドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離し、ニトロセルロース膜に移した。5％脱脂乳でブロッキングした後、膜をPPARα、p-YAP、IL-1β、p-CaMKII、CaMKII、Bax、Bcl-2、FGF19、β-チューブリンおよびグリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）に対する特異的一次抗体と4℃で一晩インキュベートした。抗体は、Cell Signalling Technology社およびProteintech社から入手した。GAPDHとβ-チューブリンは内因性コントロールとして使用した。二次抗体と1時間インキュベートした後、Odyssey赤外線イメージングシステム（LI-COR, Lincoln, NE）を用いてイムノブロットを検出し、ImageJソフトウェアを用いて分析した。
統計解析
連続変数は、平均値±標準偏差（SD）または中央値（四分位値）で表した。正規分布または非正規分布のデータの差を測定するために、それぞれStudent t-testまたはMann-Whitney U testを使用した。カテゴリー変数は数値またはパーセンテージで示し、カイ二乗検定を用いて比較した。左心房径と血漿FGF19値の相関を評価するために、ピアソン相関分析を行った。多変量ロジスティック回帰分析を適用して、単変量ロジスティック分析で選択した変数（p＜0.100）および糖尿病（DM）に基づくAFの関連因子を探索した。すべての統計解析は、SPSS 25.0（SPSS）またはRソフトウェア（バージョン2.15.3）を用いて実施した。p < 0.05は、統計的有意差を示した。すべての実験は、少なくとも3回繰り返した。
3 結果
腸内細菌による一次BAから二次BAへの生変換は、心房細動患者において減少していた。
心房細動患者において腸内細菌のBA合成が変化しているかどうかを調べるため、以前に発表した心房細動コホートのメタゲノムデータから、二次BA合成に関与する酵素をコードする特定の細菌遺伝子を特定した（図1B）。その結果、AF患者の腸内では、UDCA、LCA、DCA合成の微生物酵素遺伝子の相対量が破壊されており（図1C、D）、7α-HSDH（p = 5. 5e-03）、7β-HSDH（p = 0.020）、さらにbaiA（p = 0.049）、baiA2（p = 0.033）、baiH（p = 2.2e-09） 、baiCD（p = 9.2e-06）、baiN（p = 8.9e-03) が含まれていました。
さらに、AF患者におけるBA代謝に関連する酵素遺伝子を保有する腸内細菌生物のシグネチャーを決定するために、分類学的配分を評価するための統合nrデータベースと遺伝子をアライメントした。今回のメタゲノムコホートでは、164、216、207属が、それぞれUDCA、LCA、DCA合成に関連する遺伝子を少なくとも1つ保有する潜在的生産者として定義された（図2A、B）。さらに、34の7α-HSDH-および7β-HSDH-harbouring属（図2C）および20のbaiオペロン（5-6 bai遺伝子）属（図2D）が特定された。特に、これらの属の多くはClostridiales目にアノテーションされていた（図2E、F）。UDCA、LCA、DCA合成に関連する遺伝子（図2G）を保有する10属のうち7属の相対存在量レベルは、AF患者の腸内で顕著な差を示した（図2H）、Faecalibacterium（p = 4. 03e-02）、Roseburia（p = 1.15e-02）、Dialister（p = 6.96e-03）、Butyricicoccus（p = 1.89e-04）, Prevotella（p = 7.92e-05）、Eubacterium（p = 2.21e-08） and Blautia（p = 9.01e-12）。
図2
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続いて、相関ネットワークを用いて、AFコホートにおけるBA合成酵素遺伝子と保有属の間の相互作用を探索したところ、複雑な連関が示された（図2I）。例えば、Faecalibacteriumの存在量は、AF患者において著しく減少し、AF欠損のbaiNと正の相関があった。これらのデータは、腸内細菌のBAs合成機能の観点から、AF患者における二次BAsの変化の可能性を示唆するものであった。
心房細動患者の糞便中における二次BAsの減少
心房細動患者における腸内細菌のBA合成機能の変化が、糞便中のBAs組成の異常につながっているかどうかを検証するために、心房細動患者23名と非AF対照23名からなる独立したコホートにおいて、UPLC-MS/MSベースの標的メタボロミクスを行って糞便中のBAsレベルの特徴を把握した（図3A）。年齢、性別、体格指数（BMI）、高血圧、DM、血清コレステロール、肝または腎機能などのベースライン特性に関して、AF患者と対照者の間に有意差は認められなかった（表1）。
図3
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TABLE 1. 標的メタボロミクスコホートのAFの有無にかかわらず、参加者のベースライン臨床特性。
対照AFP値数2323人男性(%)11人(47.83%)12人(52.17%)1.000BMI、kgm226.65 ± 3.3225.91 ± 3.580.544HTN(%)17 (73. 91％）15（65.22％）0.749DM（％）5（21.74％）1（4.35％）0.187喫煙（％）7（30.43％）6（26.09％）1.000飲酒（％）6（26.09％）5（21.74％）1． 000年齢（年）62.48 ± 10.6659.65 ± 12.450.413TC, mmol/L4.20 ± 0.884.20 ± 0.810.981TG, mmol/L1.39 ± 0.631.40 ± 0.960. 964AST, U/L18.49 ± 7.2919.37 ± 8.480.714ALT, U/L19.42 ± 11.9518.35 ± 7.460.721sCr, μmol/L67.82 ± 12.6266.56 ± 16.460.778
注：データは平均値±SD、中央値（四分位）、または数（％）で表示されている。
略号： ALT, Alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; BMI, body mass index; DM, diabetes mellitus; HTN, hypertension; sCr, serum creatinine; TC, total cholesterol; TG, triglyceride.
全体として、24種類のBAが検出および定量化の対象となった。注目すべきは、二次BAの割合（p = 9.6e-05）が、コントロールと比較してAF患者で減少していたことである（図3B）。さらに、UDCA (p = 1.2e-05), bUDCA (p = 3.1e-05), HCA (p = 6.2e-05), 7-KetoLCA (p = 1.3e-04), 3-DHCA (p = 2. 7e-04), 3-KetoLCA (p = 1.3e-04), 6-KetoLCA (p = 2.2e-04) を含む12のBAの濃縮がAFグループにおいて検知されている。 7e-04）、6-KetoLCA（p = 2.7e-04）、CDCA（p = 3.0e-04）、TCA（p = 6.9e-04）, CA（p = 2.9e-03）, GUDCA（p = 0.010）, TCDCA（p = 0.020） およびTUDCA（p = 1.7e-03). 一方、AFでは、dehydroLCA（p = 4.9e-03）、12-ketoLCA（p = 0.020）、LCA（p = 0.030）、GDCA（p = 0.040; 図3C-G）の4種類のBAsレベルがコントロールよりも低くなっていました。
次に、主成分分析（PCA）を行い（図3H）、直交部分最小二乗判別分析（OPLS-DA）に基づく投影における変数重要度（VIP）を算出して、AFで異なるBAを特定した。VIP＞1の基準に基づき、8つのBAが心房細動で異なるBAとして同定された（図3I）。心房細動におけるBAの予測値を比較するために、受信者操作特性曲線を実施した。その結果、UDCA（曲線下面積[AUC]=0.877、95% CI: 0.780-0.975）は、3-DHCA（AUC = 0.803, 95% CI: 0.675-0.932 ）、CDCA（AUC = 0.802, 95% CI: 0.674-0.929 ）、 7-KetoLCA（AUC = 0.675）に比べ著しくAUCが優れていることが分かった。 817、95% CI: 0.693-0.940）、bUDCA（AUC = 0.841、95% CI: 0.728-0.954）、CA（AUC = 0.752、95% CI: 0.610-0.895）、dehydroLCA（AUC = 0.739、95% CI: 0.596-0.882） または 6-KetoLCA（AUC = 0.803 、95% CI: 0.673-0.933: 図 3J）。UDCAのAFを検出する最適点は35.195nmol/gで、感度87％、特異度78.3％であった。このことから、AF患者における糞便中のBAプロファイルの変化は、腸内細菌のBA合成機能の調節障害によるものであると考えられた。しかし、BAsの心房細動に対する下流調節作用は未解明なままであった。
心房細動患者における二次BAsの標的である循環型FGF19のダウンレギュレーション
腸由来のホルモンであるFGF19は、回腸FXRにBAsが結合することで誘導され、その後循環に放出されてエフェクターとして働く19。変化した糞便BAsの下流シグナルを調べるため、AF患者36人とコントロール24人のFGF19の循環レベルをELISAで測定した。特定のベースライン特性は、表S1に示されている。人口統計学的特性、肝腎機能などの点で、両群間に有意差は認められなかった。その結果、血漿FGF19レベルは、AF患者では対照群よりも有意に低かった［232.779（130.465-422.698） vs. 139.518（92.555-189.668）pg/mL, それぞれ、p = 7.1e-04, 図3K］。この期間、合計11名の非AFコントロールと15名のAF患者について、糞便BAと血漿FGF19レベルを評価し、相関分析により、血漿FGF19レベルは糞便UDCAと負の相関（r = -0.174, p = 0.385 ）、糞便LCAと正の相関（r = 0.120, p = 0.280 ）であることがわかった。サンプル数が限られているため、相関結果は統計的に有意ではありませんでした。
AF患者において有意に変化した糞便中BA（主にLCAとUDCA）がシグナル分子FGF19の下流産生に及ぼす影響を調べるため、ヒト腸管上皮細胞を培養し、in vitroでLCAまたはUDCAで刺激した。ヒトCaco-2細胞におけるFGF19の発現および分泌は、LCA処理により有意に誘導されたが、UDCA処理により阻害された（図S1）。
さらに、循環FGF19の欠乏が心房細動の発症に関連するかどうかを評価するために、このコホートで相関分析を行った。左房径（LAD）は、心房細動発症の指標として用いられた20。その結果、循環FGF19レベルは、左房径と有意に負の相関を示した（r = -0.277, p = 0.043, Figure 3L）。FGF19とDMの相関を考慮し、DMと単変量ロジスティック解析で選択した変数（p < 0.100）を多変量ロジスティック回帰に含めたところ、血漿FGF19レベルはAFの独立した保護因子であることがわかった（OR = 0.992, 95% CI: 0.986-0.998, p = 0.011; Table 2）。したがって、GM-BA-FGF19軸は、AFの患者において抑制されていた。
表2. 変数と心房細動の間の関連性
単変量解析多変量解析OR（95％CI）p値OR（95％CI）p値FGF190.990 (0.983-0.996)0.0010.992 (0.986-0.998)0.011*LAD1.180 (1.044-1.334)0.008LVEF0.863 (0.761-0.978)0.021*DM1.250 (0.300-5.207)0.759
略語 LAD：左心房径、LVEF：左心室駆出率、DM：糖尿病。

• p < 0.05;
  ** p < 0.01.
  FGF19はパルミチン酸誘発傷害から心房心筋細胞を保護した
  我々は、FGF19と心房細動患者の心代謝表現型との相関を調べるために、長鎖飽和脂肪酸であるPAで刺激したHL-1マウス心房心筋細胞を用いて代謝障害モデルを構築した21、22。PA処理後、マウスHL-1細胞の脂質蓄積が増加したが、この脂質蓄積はFGF19処理によって減弱させることができた（図4A）。
  図4
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  マウス心房心筋細胞におけるFGF19の制御機構を解明するために、心房傷害に関連するシグナル伝達経路を評価した。YAPおよびCa2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）のリン酸化の増加、ならびに炎症性インターロイキン（IL）-1βの発現は、PAによって誘導されたが、FGF19処理によって緩和された（図4B、C）。
  PPARα阻害剤を用いて、PA誘発細胞傷害に対するFGF19の保護的役割が、脂質ホメオスタシスに重要な役割を果たし、また炎症やカルシウム処理など心筋細胞における複数の生理機能を制御するPPARαシグナルによって媒介されているかどうかを証明した23。
  その結果、マウスHL-1細胞におけるFGF19の保護的役割は、PPARαの活性化阻害によって逆転し、脂質滴の蓄積の悪化、YAPとCaMKIIのリン酸化の増加、IL-1βの分泌をもたらした（図4D-F）。一方、パルミチン酸刺激マウスHL-1細胞におけるBax発現の増加およびBcl-2発現の減少は、FGF19処理によって減弱することができ（図S2A）、これはPPARα阻害剤の介入によってさらに反転した（図S2B）。これらの結果は、FGF19が心房心筋細胞におけるPPARαシグナルを介してPA誘発脂質代謝障害および細胞傷害を軽減することを示唆した。
  4 考察
  本研究では、心房細動患者におけるGM-BA-FGF19軸の抑制について、メタゲノムコホートと、糞便中のBAと血漿中のFGF19のレベルを決定するための独立コホートを包含する形で説明した。さらに、心房細動患者における循環FGF19レベルの低下を示し、パルミチン酸誘発心房心筋細胞傷害に対するFGF19-PPARαの保護的役割を探索した。本研究は、GM代謝BAsの概念、FGF19分泌へのフィードバック、および心房心筋細胞への調節効果に関する予備的な証拠を提供した。本研究の結果は、心房細動の進行に及ぼすGMの代謝異常の影響を媒介する生理活性分子としてのBAsの認識を拡大し、心臓の不整脈を標的とする将来のGM介入戦略の指針になるかもしれない。
  我々のマルチコホート解析により、いくつかの生物学的現象が明らかになった。まず、酵素遺伝子と保有属によって決定されるBAsの腸内細菌による生体内変換が、心房細動患者において障害されていることが明らかになった。メタゲノム解析でbai遺伝子を調べたところ、DCAやLCAの生産に関連するbaiオペロンの遺伝子配列と高い相同性を持つリードが確認された26。さらに、対照群と比較してAF患者における二次BAsのレベルの低下を引き起こす正確な分類群を特定した。しかし、FaecalibacteriumとButyricicoccusに高い相同性を持つ菌株は、対照群と比較してAF患者で減少することが示されたため、決定的な貢献者である可能性があります。また、Roseburia、Eubacterium、Blautiaの過剰増殖はBaiHとともに減少し、これはAFにおける糞便中のDCA量の減少と関連している可能性がある。以上のことから、BAs関連菌の乱れにより、心房細動患者の便中の二次BAs濃度が低下し、それがさらなる生物学的効果を発揮していると考えられた。
  また、BAs-FXR経路の乱れは、宿主のホメオスタシスに影響を与える可能性があることが示唆された。BAsと回腸FXRの結合はFGF19の発現を誘導する。27 BAsはFXRの活性化において差があり（CDCA > DCA > LCA >> CA）、一方UDCAはFXR/FGF19システムのアンタゴニストとして働く。29 したがって、DCAとLCAが減少しCAとUDCAに富むといった今回のAFコホートに見られるBAsプールの変化はAFにおけるFGF19レベルの減少を一部説明するかも知れない。BAsとFGF19の相互作用がどのように心房細動の進行に影響を及ぼすかについては、調査が必要である。
  第3に、心房細動患者における循環FGF19の減少は、心房細動の発症において代謝リモデリングとエネルギー代謝の不均衡を促すかもしれない30。マウスのFGF15とそのヒトオーソログFGF19（合わせてFGF15/19と表記）は腸ホルモンで、腸、肝臓、その他の器官の交差点で横方向の代謝調整役として働く31。 したがって、FGF19シグナルの調節不全はいくつかの疾患の病因に寄与するかもしれない。例えば、FGF19は糖尿病患者の心臓において、ミトコンドリア効率を改善し、高い心収縮力に関連する可能性がある32。FGF19は心筋細胞における低酸素/再酸素化誘発アポトーシスと酸化ストレスを緩和する33。一貫して、FGF19が比較的欠損し、左房拡大との負の相関がAF患者で検出された。したがって、FGF19は心房細動の進行中に保護的な役割を果たす可能性がある。In vitroでは、FGF15/19の介入により、マウス心房心筋細胞におけるPA誘発の代謝障害と脂質の蓄積が、炎症の増加とCaMKIIとYAPのリン酸化と相まって抑制されたが、これはPPARα阻害剤によって逆転された。PPARαは、脂質異化とエネルギー恒常性を制御するリガンド活性化核内受容体である。炎症とCaMKIIの活性化は、心房細動発症の重要なメカニズムであると認識されている。
  最後に、このマルチコホート研究は、心房細動患者におけるGM-BAsプール-FGF19のプロファイルを特徴付け、心房細動におけるFGF19の予防的役割を提示した。心房心筋細胞傷害を予防するための治療ターゲットとなりうるGM組成を標的とした介入戦略を確立するためには、さらなる研究が必要である。例えば、オリゴフルクトースによる GM の調節は、6α-水酸化 BAs の産生に関与する分類群を豊かにし、武田 G タンパク質共役受容体 5-glucagon-like peptide-1 受容体軸の活性化をもたらし、マウスにおける西洋式食事摂取下で体重および代謝を改善する37。
  以上のように、心房細動患者におけるGM-BA-FGF19軸の抑制に関する本研究は、将来の細菌工学やプレバイオティクスに基づく介入医療を促進し、GMと心代謝系の健康との間のクロストークに関する理解を深めるための貴重なリソースと生物学的洞察を提供しました。
  本研究には、サンプルサイズが小さい横断研究であること、本研究では心房細動の発症に対する循環BAsの濃度や直接効果の評価が欠けていることなど、いくつかの限界があった。したがって、さらなる大規模な前向きコホート研究および包括的なメカニズム研究が必要である。
  資金提供情報
  本研究は、中国国家自然科学基金（82100334号、81970271号、81670214号、31771021号、92168117号、81770253号、91849111号）、金種研修計画（CYJZ202107）、北京自然科学基金（7222068）から支援を受けた。北京病院当局青年計画（QML20230316）。
  利益相反声明
  著者らは、利益相反がないことを宣言する。
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