腸内マイクロバイオーム治療：糞便微生物叢移植 vs 生きたバイオ治療製品

ヒトの腸内には、腸内マイクロバイオームと総称される様々な微生物の複雑な生態系が存在し、ヒトの健康に大きな影響を与えている。腸内細菌叢の乱れは、クロストリジオイデス・ディフィシル感染症や炎症性腸疾患などの消化器疾患、代謝性疾患、神経疾患、腫瘍性疾患など様々な疾患と関連している。糞便微生物叢移植（FMT）と生きた生物治療製品（LBP）は、腸内の微生物と代謝のバランスを回復させる有望な治療法として登場してきた。本総説では、FMTとLBPの最新の進歩、課題、治療効果を評価し、臨床応用を最適化するための標準化、安全性、長期評価の必要性を強調する。

キーワード

腸内マイクロバイオームとその革新的治療的役割

ヒトの腸は複雑な臓器であり、細菌、ウイルス、古細菌、真菌、原生動物、およびそれらの生理活性産物を含む何兆もの微生物を保有している。引用2腸内細菌叢は出生時に確立され、生後10年間の母乳育児や分娩方法などの要因によって形成される。

腸内細菌叢の恒常性とは、全体的な健康を維持するために内外の変化に対応する、安定していながらも適応可能なバランスのことを指す。この複雑な微生物群集は、食事や薬物など様々な要因の影響を受け、ホメオスタシスが乱れやすくなる。このような撹乱は、組成的および機能的な擾乱をもたらし、ディスバイオーシスと呼ばれる健康への悪影響につながる可能性がある。ディスバイオーシスは、薬剤、栄養供給の変化、免疫系など様々なアプローチによって誘発される可能性がある。引用8ディスバイオシスは、Clostridioides difficile感染症（CDI）や炎症性腸疾患（IBD）などの消化管（GI）だけでなく、肝臓や脳など体の他の部位においても、多くの疾患の発症や進行に関連している。因果関係を明らかにするには、さらなる研究が必要である。

そのため、常在細菌を完全に根絶するのではなく、調節したり代用したりする戦略が必要とされている。糞便微生物叢移植（FMT）と生きた生物治療製品（LBP）は、内因性微生物叢の調節および／または代替に使用される可能性のある方法である。引用12FMTでは、糞便関連微生物群だけでなく、短鎖脂肪酸（SCFA）や胆汁酸などの微生物由来の代謝産物も、ファージ、古細菌、真菌などの他の常在微生物とともに移植される。引用14LBPは米国食品医薬品局（FDA）によって、i) 細菌や酵母などの生きた生物を含み、ii) ヒトの疾患や病態の予防、治療、治癒を目的とし、iii) ワクチンではない生物学的製剤と定義されている15。

糞便微生物叢移植

FMTでは、健康なドナーの選別された糞便から微生物群全体がレシピエントに移植され、腸内環境の異常が是正される。1958年の最初の使用以来16、FMTは再発性CDIに対する信頼性の高い治療法であることが示されており、他の疾患の治療にも応用できる可能性がある。

FMTの最初の段階は、年齢が18～50歳であること、発熱や胃腸障害などの基礎症状や疾患の既往歴や危険因子がないこと、腸内細菌叢に影響を及ぼす可能性のあるその他の疾患がないこと、提供前6カ月以内に抗菌薬（抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬）またはプロバイオティクスによる治療を受けていないことなど、一定の適格基準に基づく厳格なドナー選択プロセスからなる。引用17その後、選択されたドナーの糞便がスクリーニングされ、投与への適合性が決定される。引用18FMTにおけるこれらのステップは、レシピエントへの感染因子やその他の有害物質の伝播リスクを最小限に抑え、ドナーのマイクロバイオームの健康とバランスを確保し、レシピエントの副作用を予防し、規制基準を遵守するために不可欠である。このような包括的なスクリーニングプロセスを通じて、FMTの治療効果を最大化することができる。同時に、レシピエントの臨床状態も徹底的に評価される。しかし、糞便注入の12～48時間前に抗生物質の投与を中止すべきであることは明らかである。引用19FMTプロセスの最終段階では、糞便の状態が新鮮か冷凍かを判断し、最適な投与部位と投与頻度を選択する。

米国食品医薬品局は2013年にFMTを治験用新薬として承認したが、主にその有効性と安全性に関する研究が進行中であるため、その広範な臨床導入は依然として限定的である。標準化されたプロトコールと米国食品医薬品局のガイドラインは、主にFMTサンプル固有の多様性と製品の品質管理における課題のために、まだ欠如している引用21したがって、FMTの複雑な性質は、慎重に検討し、投与ガイドラインを定期的に更新する必要がある（ボックス1 、2 ）。

囲み記事1：膣内細菌叢移植

膣内細菌叢は、乳酸桿菌種を含む多様で複雑な微生物群集から構成されている。膣スワブを用いた広範なサンプリングによる分類学的分析に基づくと、ほとんどの生殖年齢女性の膣内微生物叢は5つの群集状態タイプ（CST）に分類することができる。引用22これらのCSTのうち4つは単一種によって占められており、CST I、CST II、CST III、CST Vはそれぞれ、ラクトバチルス・クリスパタス（Lactobacillus crispatus）、ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri）、ラクトバチルス・イナース（Lactobacillus iners）、ラクトバチルス・ジェンセニー（Lactobacillus jensenii）によって占められている。対照的に、CST IVは、ガードネレラ、アトポビウム、プレボテラ、ラクノクルバ膣炎候補、スネアチア、ペプトニフィルス、フィネゴルディア、メガファエラを含む様々な通性嫌気性菌および偏性嫌気性菌で構成されている。引用23膣内細菌叢は、膣の健康を維持し、病原体による感染を防ぐ上で重要な役割を果たしている。膣内細菌叢の組成が乳酸菌優位から多様な多細菌へと変化すると、尿路感染症の再発や、細菌性膣炎（BV）、外陰膣カンジダ症、骨盤内炎症性疾患などの婦人科疾患につながる可能性がある。引用24BVは、膣内細菌叢の不均衡によって引き起こされる膣感染症の流行である。BVは、抗生物質、膣プロバイオティクスの単剤投与、エストロゲン療法など、さまざまな薬剤で治療されてきたが、これらの介入は再発性BVの治療には効果がなかった。引用23膣マイクロバイオーム移植（VMT）は、健康なドナーの膣液サンプルを、膣内細菌叢の不均衡または崩壊を有するレシピエントに移植するもので、難治性BVの治療に有望視されている。VMTの目的は、レシピエントの膣内微生物叢の乳酸桿菌優位性を回復させることであり、それによって病原性細菌の増殖を抑制し、症状を緩和することである。Citation23難治性BVの女性5人を対象にVMTを行ったところ、5人全員のBV症状が軽減したが、3人はドナーの変更を含む複数回のVMTを必要とした。Citation25乳酸産生菌からなる合成細菌コンソーシアム移植によるBV治療では、合成細菌コンソーシアム移植がBVを有意に減弱させることが示されたが、マウスモデルではVMTよりも効果が低かった。引用26VMTは有望な結果を示しているが、この手技の安全性と有効性を明らかにし、膣内細菌叢移植の採取、処理、投与のガイドラインを作成するためには、大規模な患者コホートでの追加研究が必要である。

囲み記事2：糞便ウイルスの移植

腸内に存在するウイルスは総称して「腸内ビローム」と呼ばれる。腸内に生息するウイルスの数は通常、ウイルス様粒子として報告され、糞便1グラム当たり推定109個のウイルス様粒子が存在する。腸内ビロームのウイルスのほとんどはバクテリオファージとして知られる細菌ウイルスで、残りは古細菌ウイルスと真核生物ウイルスである。腸内ビロームはヒトの疾患と関連しており、健常人のビローム組成はCDI、Citation27IBD、Citation28および大腸がん患者のそれとは異なっている。Citation29ビロームが疾患に影響を及ぼすメカニズムはまだ解明されていないが、いくつかの動物モデル研究では一貫して潜在的なメカニズムが明らかにされている。例えば、宿主のtoll様受容体3および7によるウイルス様粒子の認識は、黄砂誘発大腸炎マウスにおける疾患の重症度を軽減した。腸内ビロームは重要であるため、FMT時の寄与を評価する必要がある。さらに、FMTレシピエントの腸内ビロームの変化が臨床転帰と関連していることから、FMTによって感染するウイルスは、単なる受動的な傍観者ではなく、積極的に関与していることが示唆される。CDI患者に対するFMT治療は、腸内ビロームの大部分を占めるCaudoviricetesの存在量を有意に減少させた。また、痩せたドナーマウスから肥満のレシピエントマウスへの糞便ウイルス様粒子の移植後、糞便ビローム移植の効果が評価された。Citation31糞便ビローム移植は、レシピエントマウスの体重の有意な減少と耐糖能の改善をもたらし、治療アプローチとしての糞便ビローム移植の可能性を示している。

生きたバイオ治療製品

設計された細菌による腸内細菌叢の再構築は、単一であれ複数であれ、FMTの一般性と比較して、実現可能で的を絞った利点を提供することができる。LBPは、医療科学における革新的なアプローチと進歩を促進し、それによって医薬品セクターの拡大を促進する。2019年、欧州薬局方は「LBP」の定義を拡大し、「ヒトへの投与を意図した生きた微生物（細菌または酵母）からなる医薬品」を記載することとし、さらに経口や膣などの潜在的な投与経路や様々な医薬製剤を特定した。

LBPの開発は、疾患を持つ人のマイクロバイオーム・プロファイルを徹底的に調査することから始まった。比較分析により、様々な疾患状態で減少または亢進する成分を特定することができる。治療薬の候補が特定されたら、候補となる微生物叢の機能的能力と安全性プロファイルを決定するためにin vitro実験が必要となる。その後、動物モデルを用いたin vivo実験によって、これらの微生物由来化合物の治療可能性と作用機序を決定することができる。

最終的に、LBPは医薬品に分類されるため、他の生物学的医薬品と同様の規制を受け、販売承認を受ける前に、品質、安全性、有効性を徹底的に評価し、適正製造基準に従って製造する必要がある。しかし、LBPの規制と標準化は国によって大きく異なる。米国では、LBPの一種である市販のプロバイオティクスの多くが栄養補助食品として販売されており、医薬品に必要な厳格な試験の対象にはなっていない。そのため、品質や効能にばらつきが生じる可能性がある。

図1. FMTとLBPの製造工程。

多様な病態におけるFMTとLBP

クロストリジオイデス・ディフィシル感染症

Clostridioides difficileは嫌気性グラム陽性菌で、CDIの主要な原因菌である。軽度の下痢から、腎不全や腹部の腫脹を伴う重症のCDI、さらには大腸穿孔、中毒性巨大結腸症、死亡などの生命を脅かす状態まで、さまざまな症状を呈する。引用34抗生物質治療はCDIに対する第一選択の治療介入であるが、抗生物質の使用に起因する初回再発の推定率は約20％である。引用35抗生物質の使用自体がCDIの再発（rCDI）に大きく寄与する因子であるため、FMTはrCDIに対する有望な治療アプローチであると考えられる。実際、rCDIに対する1回または複数回のFMTの成功率はほぼ100％である36。

rCDIに対するマイクロバイオーム治療の有効性は、微生物生態系の回復、微生物由来の代謝産物の変化、コロニー形成抵抗性による病原体の競合的排除など、いくつかのメカニズムによって支えられている。さらに、これらの導入された微生物叢は、食事成分を発酵させ、SCFAや胆汁酸などの微生物由来の代謝産物を産生し、C. difficileの増殖を助長しないように腸内環境を変化させる。SCFAは食物繊維の発酵によって生じる微生物由来の代謝副産物であり、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩が最も一般的な成分である。SCFAがC. difficileを防御する特性に関する研究では、CDI時の腸管上皮バリアの安定化におけるSCFAの潜在的なメカニズムや、自然免疫反応との相互作用が検討されているCitation41。例えば、FMTはレシピエント腸におけるSCFAの産生を有意に変化させ、SCFAレベルを増加させることが報告されているCitation37。また、胆汁酸は宿主の代謝調節に大きな影響を及ぼし、C. difficileと胆汁酸レベルとの関連性を示す経験的証拠がある。Citation43便中の一次胆汁酸の濃度は、CDI患者では健常者よりも有意に高いことが報告されているが、二次胆汁酸の濃度は健常者では検出されなかった。引用44微生物由来の二次胆汁酸はC. difficileの増殖を抑制することが判明しているが、一方、一次胆汁酸の濃度が高い場合にはC. difficileの芽胞の発芽と増殖が促進される。一般的なメタボロミクスと標的胆汁酸分析から、FMTが代謝物組成の正常化と胆汁酸代謝異常の是正に寄与することが示された。調和のとれたバランスの常在細菌叢は、戦略的な生態学的ニッチを占め、利用可能な資源を利用することにより、病原微生物と効果的に競合し、病原体の増殖を効果的に防ぐことができる。

表1. FMTの臨床応用疾患

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表2. LBPの疾患への応用

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胆汁酸とClostridium scindensの組み合わせは、in vivoで C. difficileの増殖を相乗的に阻害する可能性がある。C.scindensは一次胆汁酸を二次胆汁酸に変換し、C. difficileのコロニー形成に対する抵抗性を増強する。Citation88現在臨床試験中のヒト微生物叢に基づく治療法には、CP101（Finch Therapeutics）、健康なドナーの糞便を凍結乾燥した未定義の生きた生物治療経口カプセル；Citation104VE303（Vedantaバイオサイエンシズ）、C. difficileのコロニー形成に対する抵抗性を付与する能力について選択された8つのクローン性ヒト常在細菌株の組み合わせ；Citation105VE303（Vedantaバイオサイエンシズ）、C.difficileのコロニー形成に対する抵抗性を付与する能力について選択された8つのクローン性ヒト常在細菌株の組み合わせ；がある。Citation46、および現在live-brpkとして知られるSer-109（Seres Therapeutics）は、生きた精製バチロタ（旧ファームキューテス）細菌の胞子からなる実験的口腔マイクロバイオーム療法である。として知られるRBX2660（現在ではlive-jslm（Rebiotix Inc.））は、バクテロイーダ菌やバチロタ菌などの生きた多様な生物を最低107/mL含む、商業的に調製された微生物叢ベースの生菌療法であり、CDIに起因するディスバイオージスを再構築するための新たな選択肢として浮上している。

炎症性腸疾患

IBDは消化管の慢性炎症性疾患であり、その主なサブタイプは潰瘍性大腸炎（UC）とクローン病（CD）である。臨床症状は異なるが、これらの疾患は慢性炎症、疾患の再発、患者のQOLへの大きな影響など共通の特徴を有している。UCは主に結腸と直腸を侵し、持続的な炎症と粘膜の潰瘍化を引き起こし、炎症部位は結腸の最も内側に限られる。対照的に、CDは口から直腸まで消化管のあらゆる部位に発症する可能性があり、経粘膜的な炎症が特徴である。引用105腸内細菌叢はIBDの病態形成に極めて重要であり、IBD患者と健常人の腸内細菌叢の組成には有意な差がある。これらの違いには、微生物の多様性、存在量、有益微生物と病原微生物のバランスの変化が含まれる106。

UCに対する従来の治療法では、炎症を抑えるために5-アミノサリチル酸塩やスルファサラジンなどの薬理学的薬剤が用いられているが、これらの治療法は鼓腸、腹痛、消化管障害などの副作用を高率に伴う。その結果、寛解率を高めるために、FMTやLBPといった微生物に基づく治療介入が導入された。これらの治療介入は、抗原提示細胞やT細胞を含む自然免疫と適応免疫を調整することにより、宿主の免疫系に影響を与えることができる。この強化には、上皮細胞のアポトーシスの減少、粘液層の組成の強化、タイトジャンクションタンパク質の発現のアップレギュレーション、それに続く腸管透過性の低下と関連する炎症反応の抑制など、いくつかの協調的作用が関与している109。したがって、この胆汁酸-腸内細菌叢軸を標的とすることで、炎症過程が抑制され、IBDの臨床症状が改善する可能性がある。

軽度から中等度のUC患者73人を対象に、嫌気的に調製した凍結便を大腸内視鏡で投与する自己FMTとプールFMTを無作為化二重盲検臨床試験で比較した。さらに、プラセボを注入した30人の患者よりも、1人のドナーの新鮮な糞便スラリーを大腸内視鏡で投与してFMTを行った31人の患者の方が、臨床的寛解率が大幅に高いことが明らかになった。コルチコステロイドの経口投与で臨床的寛解を得た17人の患者が、その後、大腸内視鏡による単一ドナーからの凍結便を用いたFMTを受けた研究によると、10週後と24週後のステロイドフリーの臨床的寛解率は、FMT群でそれぞれ87.5％、50.0％であった。 Citation48CD患者174人を含む別の研究では、内視鏡、経鼻空腸チューブ、経腸経管チューブなど、さまざまな経路でFMTを実施し、その効果を評価した。移植前、これらの患者の79.9％（139/174例）、83.9％（146/174例）、11.5％（20/174例）にそれぞれ腹痛、下痢、ステロイド依存がみられた。FMT後、CDに関連する対象症状の総スコアは徐々に有意に低下した。引用49とはいえ、IBDに対するFMTは一貫して良好な結果をもたらすわけではない。

LBPを伴うIBDの治療には2つの一般的なメカニズムが関与しており、LBPは、抗炎症反応を増強するか、炎症反応を阻害するかのいずれかである。これらのアプローチは、腸内細菌叢の組成をリバランスし、腸内の免疫寛容を高めることを目的としている。引用112LBPは前臨床試験でIBD治療に有望であることが示されているが、規制当局からIBD治療薬として承認されたLBPはまだない。注目すべき例として、Escherichia coliNissle 1917 (EcN)がある。Escherichia coliNissle 1917 (EcN)はもともとLBPとして分類されていなかったが、IBDの最初の「生きたプロバイオティクス株」の1つとして利用された。いくつかのランダム化比較試験により、EcNはUC患者の寛解維持においてメサラミンと同等であるなど、その有効性が実証されている。引用92さらに、転写因子である核内因子κBに拮抗し、腫瘍壊死因子αやその他の炎症性サイトカインを減少させることが判明している単株LBPであるバクテロイデス・テタイオタオミクロン（Thetanix®；4D Pharma社）が臨床試験中である。引用93さらに、ヒトの腸内常在菌から単離された17株のクロストリジウムの組み合わせは、CD4+ FoxP3+制御性T細胞の量を増加させ、抗炎症反応を誘導し、無菌マウス（GF）においてデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性炎症を抑制することが判明した。引用94 、引用95Vedanta BiosciencesやSeres Therapeuticsなどのバイオサイエンス企業は、IBD治療の候補となる合理的に設計された細菌の組み合わせを開発している。例えば、ヒト常在細菌株からなるVE202（Vedanta社）は、UC患者を対象とした第I相試験が最近終了した（NCT05370885/ClinicalTrials.gov）。さらに、バチロタ胞子の組み合わせからなるSER-287（Seres社）は、活動性の軽度から中等度のUC患者に対する治療の可能性がある。しかし、SER-287の第2相試験は、臨床的有効性の欠如により最近中止された（NCT03759041/ClinicalTrials.gov）（Box 3 ）。

Box 3. 人工LBP

引用113マイクロバイオーム工学の方法論は、特に既存の治療法に抵抗性を示す疾患において、治療特性を有する可能性がある。例えば、SYNB1618（Synlogic社）は、フェニルアラニン分解によるフェニルケトン尿症の治療薬として開発された。フェニルケトン尿症は、フェニルアラニン水酸化酵素の遺伝子異常による遺伝性代謝疾患である。SYNB1618は、マウスおよび霊長類において、フェニルアラニン経口投与後の血中フェニルアラニン濃度を低下させ、血清フェニルアラニンの増加を抑制することが判明している。引用115乳酸菌、特にラクトコッカス・ラクティスは、特にIBDの治療において、人工バイオ治療薬として作用する可能性がある。抗炎症性サイトカインであるインターロイキン-10を分泌するように遺伝子操作されたL.ラクティス株は、黄砂誘発大腸炎のマウスモデルにおいて炎症を緩和することが判明した。これらのeLBPを腫瘍学的標的に向けることで、病原性を減弱させた菌株が操作されてきた。多くの臨床試験が、新規抗がん剤としてのこれらの革新的なeLBPの有効性と安全性を検証している。引用117安全性への配慮や製造上の困難など、eLBPの進歩に対する障害にもかかわらず、引用119これらの薬剤は有望な結果を示し続けており、現代の医療治療における可能性を示唆している。

代謝疾患

肥満、メタボリックシンドローム、2型糖尿病（T2D）、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD、旧NAFLD）、代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH、旧NASH）など、数多くの慢性代謝疾患は、腸内細菌叢の組成異常や微生物由来の代謝産物と関連している。引用120世界保健機関（WHO）は、肥満度を体格指数（BMI）30kg/m2以上と定義しているが、この基準値は国によって異なる可能性がある。引用121肥満は、さまざまな合併症、特にメタボリックシンドローム、心血管障害、T2D、MASLDやMASHなどの肝疾患に対する脆弱性を高める。

マイクロバイオームの構成は、肥満やメタボリックシンドロームの有無によって異なる。肥満とメタボリックシンドロームを有する人のマイクロバイオームは、Akkermansia、Faecalibacterium、Oscillibacter、Alistipesを含むいくつかの微生物分類群の著しい減少によって特徴づけられる。引用122さらに、リモシラクトバチルス・ロイテリ（Limosilactobacillus reuteri）レベルの上昇は、西洋食誘発性肥満マウス（引用123）および肥満個体における合併症と関連しており、体重の大幅な増加に寄与している。引用125肥満はまた、Clostridia分類群内のいくつかの分類群の存在量の有意な減少とともに、Bacilli分類群およびそれに関連するStreptococcaceae分類群およびLactobacillaceae分類群の有病率の上昇によっても区別される。Citation127,Citation1282つの大規模メタゲノム研究により、T2D患者の腸内細菌叢の特徴が解析され、日和見病原体の存在量が増加していることが明らかになった。

FMTとLBPは、代謝性疾患の治療法として大きな可能性を秘めており、動物モデルから外挿されたデータは、その有効性の最初の指標となる。高脂肪食または通常食を投与したGFマウスを用いた研究から、微生物の多様性と組成が、代謝性疾患を有する被験者の代謝および免疫学的機能に影響を及ぼす可能性があることが示されている。腸内細菌叢の違いによって、同じ遺伝子型で同じような食事パターンのマウスで高血糖と低血糖の両方のパターンが観察されている。引用132GFマウスは、高脂肪食の投与後に前者の摂取カロリーを増やした場合でも、従来のマウスよりも体重が少なく、白色脂肪組織の量も少なかった。引用133食餌誘導性肥満マウスからFMTを受けたチャウ食のGFマウスは、除脂肪ドナーマウスからFMTを受けたGFマウスよりも体重増加が大きく、白色脂肪組織量が多かった。引用134肥満ヒト由来のFMTをGFレシピエントに投与した場合にも、同様の結果が観察された。引用135FMTは、T2Dの前臨床モデルであるBTBR（Black and Tan, Obese Tufted）マウスにおいても、体重増加の抑制、アルブミン尿および腫瘍壊死因子αレベルの低下、インスリン抵抗性の改善などの効果を示した。引用137健康な野生型マウスと、インフラマソーム経路の遺伝子変化によりMASHを発症しやすいマウスを用いたコホーム実験では、共食による微生物叢の交換により、以前は健康であったマウスで肝脂肪症と炎症が誘導されることが判明した。引用138さらに、健康なドナーからのFMTを用いた非盲検の片腕介入試験では、17人のT2D患者を対象に腸内細菌叢の再構成を評価し、FMT治療12週間後に11人の患者でT2Dの症状が有意に改善することが判明した。引用61MASH患者の糞便から分離された高アルコール性肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）の移植は、MASLD患者の60％で観察されており、マウスにMASLDを誘発する能力を有している。引用139MASLD患者を対象としたFMTのランダム化比較臨床試験では、FMTが肝臓への脂肪蓄積や小腸透過性異常の改善など、MASHの症状の部分的な改善に関連することが明らかになった。引用57他の研究では、改善が限定的であることが報告されているが、ほとんどの研究では、これらの疾患を有する患者において肥満およびメタボリックシンドロームのマーカーに有意な変化は認められなかった。

エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）株とストレプトコッカス・サーモフィルス（Streptococcus thermophilus）株は、S. 引用96 アッカーマンシア（Akkermansia muciniphila）には、脂質およびインスリン濃度、グルコース代謝、腸透過性を高める可能性がある。引用140 アッカーマンシア（Akkermansiaspp、耐糖能を改善し、脂肪組織の炎症を抑制することができる。

神経疾患

腸は、腸脳軸と総称される神経、免疫、内分泌、代謝経路を介して脳と双方向に連絡を取り合っている。引用141腸と脳の間の複雑な分子的および機能的相互作用を含むこの複雑なネットワークは、自閉症スペクトラム障害（ASD）、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）を含む多くの疾患に関与している。微生物異常は腸管透過性を亢進させ、その結果粘膜の炎症を引き起こす可能性があり、toll様受容体は神経疾患の発症と進行に関与している。中枢神経系の内在性免疫細胞であるミクログリア内でtoll様受容体が刺激されると、炎症性サイトカインやケモカインの合成が誘導され、神経炎症が激化する。

ASDは、行動的な症状を引き起こす神経発達障害の一群であるが、腸の炎症に対する感受性の亢進や腸透過性の変化といった消化管機能障害を伴うことが多い。ASDと診断された40人の小児を対象に、FMTが消化管症状と神経行動症状に及ぼす影響を評価した非盲検試験で、FMTは重篤な副作用を伴わずに消化管症状と神経行動症状の両方を緩和することが明らかになった。例えば、Blautia stercorisの新規株MRx0006は、自閉症のBTBRT+ Itpr3tf/Jマウスモデルにおいて、社会的相互作用の障害、反復行動、不安様形質などのASDに関連する病態生理学的症状を改善することが明らかになった。引用98さらに、もう一つのLBP株であるパラバクテロイデス・ゴールドスタイニーMTS01は、免疫活性化されたASD様状態の雌モデルマウスの子孫において、不安様行動、社会性障害、腸の炎症を緩和した。

ADは、アミロイドβタンパク質とリン酸化タウタンパク質が脳内に蓄積する進行性の神経疾患であるが、ヒトの腸内細菌叢とも関連している可能性がある。Citation143ADの「微生物-神経炎症関連」仮説によると、腸内細菌叢の組成の乱れがADの進行を促進する可能性がある。この全身性の炎症は神経炎症を悪化させ、血液脳関門の透過性を高め、リポ多糖類などの有害物質が脳に侵入するのを許してしまうかもしれない。引用144アミロイドと神経原線維のもつれを特徴とするAD様病態を有するトランスジェニックマウス（ADLPAPT）の腸内細菌叢組成は、健康な野生型マウスの腸内細菌叢組成と有意に異なることが判明した。これらの微生物変化は、腸内細菌によって媒介される腸および全身の免疫学的不整と関連していた。重要なことに、FMTはADLPAPTマウスにおいて、アミロイドベータ斑と神経原線維のもつれの沈着を有意に減少させ、記憶障害を改善した。

現在までのところ、AD治療のためのLBP介入は承認されていないが、ラクチプランタラムの補給は、視床下部-下垂体-副腎軸内のコルチゾール合成を調節し、トリプトファン異化におけるキヌレニン経路を阻害することによって可能性を示している、慢性炎症プロセスを抑制し、ドーパミンとセロトニンの濃度を高め、SCFAの合成を促進し、炎症性サイトカイン、コルチコステロン、リポ多糖、可溶性フラクタルカイン、CD163などの炎症マーカーの血清濃度を低下させる。引用100

世界的に2番目に多い神経変性疾患であるPDは、随意運動制御の進行性障害を特徴とする。Citation146注目すべきことに、腸に関連した症状（主に便秘）のいくつかは、運動症状が発現する数年前に前駆症状として現れる。ある症例報告では、重度の便秘と下肢の振戦を経験したPD患者が、FMT治療後1週間で両症状が顕著に軽減したことが報告されている。1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを注射してPDを発症させたマウスにクロストリジウム・ブチリカムを投与したところ、運動障害、シナプス機能障害、ミクログリアの活性化が改善され、ドーパミン作動性ニューロンの喪失も抑制された。引用1012つの腸内細菌株、Parabacteroides distasonisMRx0005およびMegasphaera massiliensisMRx0029は、in vitroで抗炎症活性および抗酸化活性を有し、神経膠芽腫および星細胞腫細胞による炎症性サイトカインの放出を減少させることが判明した。これらの細胞保護特性は、これらの菌株が、PDのような神経変性疾患のLBP候補として適している可能性を示唆している。

がん

マイクロバイオームコミュニティは、様々ながんの発症、転移、治療反応に関連している可能性がある。ヘリコバクター・ピロリ以外にも、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、大腸菌（Escherichia coli）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、サルモネラ菌（Salmonella enterica）など、いくつかの細菌種が腫瘍組織内で検出されているか、腫瘍の形成や転移に関与している。引用150-153単一の細菌種の影響に加え、腸内細菌叢異常症ががん発症の感受性と関連している可能性がある。引用154研究では、距離依存性、距離非依存性、免疫学的機序など、腸内マイクロバイオームががんに及ぼす影響の根底にある機序が評価されている。

引用157FMTやLBPによって腸内細菌叢を調節することで、化学療法、免疫療法、放射線療法などの抗腫瘍治療の効果が向上する可能性がある。 Citation158,Citation159実際、微生物の免疫調節反応は、免疫療法の有効性や免疫療法に対する反応に影響を及ぼすだけでなく、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）に対するモノクローナル抗体による治療を受けた患者における大腸炎や、プログラム細胞死タンパク質-1/プログラム死リガンド1（PD-1/PD-L1）に対するモノクローナル抗体による治療を受けた患者における肺炎など、その後の免疫関連の有害事象の発生にも影響を及ぼす可能性がある。引用160抗PD-1療法とレスポンダー・ドナーからのFMTの併用が有効性を示している。引用86さらに、ICIに対する反応に関連するゲノム、分子、および微生物バイオマーカーが同定されている。引用87腫瘍を誘発したGFマウスや抗生物質とICIを投与したマウスに患者の糞便を移植すると、免疫療法の効果が改善した。引用162ICIに良好な反応を示した「レスポンダー」患者のFMTを同様のモデルマウスに移植すると、ICI反応性がレシピエントマウスに移行することが示された。対照的に、「非応答者」患者からのFMTを同じマウスに移植しても、ICIに対する応答性に影響はなかった。引用163 、引用164ヒトでの臨床試験では、ICI応答者からのFMTが、ICI抵抗性の黒色腫患者に応答性を移行させる可能性が示唆された。

C. butyricumMIYAIRI 588株は、消化管病理学に関連するディスバイオシスの改善や、小細胞肺がん患者の全生存期間の有意な延長に有効であることが示されている。引用102単一のプロバイオティクス菌株が有望な役割を果たすことに加え、細菌コンソーシアムの組み合わせは、環境恒常性をより効率的に調節する可能性がある。腸内常在細菌叢におけるクロストリジウムは、大腸癌のマウスモデルにおける腫瘍負荷の低下と関連しており、大腸癌患者では健常人よりも有意に低かった。クロストリジウム属の4菌株（CC4;Roseburia intestinalis,Eubacterium hallii,F. prausnitzii,Anaerostipes caccae ）をマウスに経口投与したところ、大腸がんが完全に治癒した。

腸内細菌を用いた治療の根底にある課題

FMTにおけるドナーの選択；「健康な」ヒト腸内細菌叢の定義

Citation20,Citation1652016年の欧州コンセンサス会議では、ヒト組織移植の同種生体ドナーの選択のために欧州委員会が提案した除外基準に基づき、血液検査と便検査を繰り返し、ドナーの病歴と生活習慣に焦点を当てた一般的な質問票を含む徹底的なスクリーニングを推奨しているCitation20,Citation166また、rCDI治療のためのFMTのフランス国家ガイドラインでも同様の基準が推奨されているCitation167。

FMTでは健康な個体から腸内細菌叢を移植するため、「健康な」腸内細菌叢を定義する必要がある。ハイスループットシークエンシング技術により、バクテロイーダ門、バチロタ門、放線菌門の3門が健康なマイクロバイオームに豊富であることが示されている（引用168）。その構成に加えて、腸内細菌叢の豊富さと多様性は、健康な腸内プロフィールの決定因子として機能する可能性がある。引用169生理学的異常に関連する障害と明確な微生物プロフィールとの関連性から、微生物群集の集団ベースの評価と集中的で個別化された健康モニタリングとともに、健康なマイクロバイオームを決定することができる。

薬局における標準化の欠如

FMT調製における2つの重大な関心事は、投与経路と糞便の状態である。早産の新生児ブタに、経口および直腸投与と、ドナーの糞便の直腸投与のみを組み合わせた方法を比較し、細菌のコロニー形成パターンの違いを明らかにした。胃および結腸の細菌は16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシングにより同定した。FMTの経口投与と直腸投与はいずれも、Bacteroides属とPrevotella属の相対量を増加させ、結腸内のEnterococcus属の相対量を減少させることが判明した。

さらに、糞便を新鮮な状態で投与するか、凍結融解後に投与するかを決定することが不可欠である。ある比較試験では、新鮮なFMTの代わりに凍結したFMTを使用しても、下痢が臨床的に消失した患者の割合が低くなることはなかった。引用文献171対照的に、別の研究では、凍結プロトコールが培養可能な細菌群集と細菌細胞の生存率を有意に変化させ、ほとんどの選択された生物多様性指標が凍結サンプルでわずかに低かったことが報告されている。引用172LBPの加工や製造に関する問題も生じており、これらの薬剤をカプセルとして投与すべきか、粉末として投与すべきか、またその最適な組成はどうかなどである引用173。

ドナー株の生着

ドナー由来株の生着率の安定性は、FMTとLBPの双方にとって重要な検討事項である。ドナー株の生着率が高いレシピエントは臨床転帰が良好である傾向があるが、Citation176ドナー株のコロニー形成、レシピエント株の回復力、および臨床的成功の間の関係については、さらなる調査が必要であるCitation177さらに、FMTおよびLBPの最も効果的な投与量および頻度を決定する必要がある。Citation178、Citation179さらに、LBPに関連する主な安全性の問題は、代謝産物やウイルスなどの特定の成分の不在によるコロニー形成の低下であり、これらの不在は組織的な協力の欠如につながる可能性がある。

抗生物質による前処置

抗生物質による前処置がFMTの有効性に影響を及ぼすかどうかは、依然として不明である。前処置とは、消化管に存在する微生物群を減少させるために、レシピエントに抗生物質を投与することである。この前処置の主な目的は、レシピエントの腸内に、コロニー形成に対する抵抗性を低下させるような良好な環境を作り出すことであり、その結果、導入されたドナーの微生物叢の生着が成功し、在来の微生物集団との競合が最小限に抑えられる。

既存のコンセンサスと確立された臨床ガイドライン（引用文献19、引用文献182）は、抗生物質による最小限の前処理期間が、抗菌剤がFMT材料とその後の有効性に及ぼす潜在的な悪影響を緩和できることを示唆している。しかし、正確な抗生物質前処置のプロトコールは、特定の臨床状況に応じて、症例に応じたアプローチが必要である。抗生物質の前処置に関する決定は、各FMTレシピエントの固有の状況に基づいて行われるべきである。

安全性の問題

安全性の問題は、FMTおよびLBPの商業化を妨げる可能性がある。FMTの主な安全性の問題は、細菌、ウイルス、寄生虫を含む感染因子がドナーからレシピエントに感染するリスクである引用183。ドナーは伝染性疾患のスクリーニングを受けているが、ドナー由来の感染症は無症状であるか、現在のスクリーニング方法では検出されない可能性があるため、感染のリスクは依然として存在する引用20。Citation183,Citation184同様に、FMTの治験的投与後に6人の患者が腸管病原性大腸菌または志賀毒素産生性大腸菌に感染していることが判明しており、この感染は、FMT製品を作成するために採用された米国内の複数のドナーから得られた材料から生じたと考えられている。FMT後に、慢性的な健康状態に既往症のある患者で2人の死亡例が報告されているが、これらの死亡例への感染の影響は不明である。

FMTまたはLBPの投与は、マイクロバイオームに意図しない変化をもたらす可能性があり、FMTの投与は、病原性細菌や抗生物質耐性遺伝子の導入につながる可能性がある。これらの安全性に関する懸念は、FMTおよびLBPに関する厳格な安全プロトコルおよび規制を確立することによって軽減することができる。これには、ドナーの徹底的なスクリーニングや感染因子の検査、レシピエントの有害事象や予期せぬマイクロバイオームの変化に対するモニタリングなどが含まれるべきである。標準化された製造工程と品質管理の開発は、これらの治療法の安全性と有効性を高めることができる。今後の研究では、長期にわたる追跡調査を行い、FMTとLBPに関連する経時的な動態と持続的な影響について、より包括的な理解を深める必要がある（）。

図2. FMT、LBP、両療法の課題。

結論

結論として、FMTとLBPによって腸内細菌叢を操作することで、様々な病態の管理を大幅に強化することができる。これらの治療法は臨床の場で経験的に有効性が実証されているが、手技の標準化、包括的な安全性プロファイル、長期的な有効性評価の必要性などの課題も残されている。FMTはrCDIの治療に有効であることが証明されており、腸内細菌叢のバランスを回復させることで、IBDやその他の代謝・神経疾患にも有望である。逆にLBPは、プロバイオティクスの製剤をカスタマイズできる可能性があり、より洗練された治療アプローチを提供する。従来の治療法の限界を克服し、微生物に焦点を当てたこれらの介入の治療効果を検証するためには、長期追跡を伴う十分にデザインされた臨床試験が不可欠である。

腸内マイクロバイオーム治療：糞便微生物叢移植 vs 生きたバイオ治療製品