ゼブラフィッシュモデルにおけるビスフェノールAのエストロゲンおよび非エストロゲン作用とその作用機序：過去20年間の研究の概要

2023年5月16日 16:55

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2023年5月16日オンライン公開、107976号
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ゼブラフィッシュモデルにおけるビスフェノールAのエストロゲンおよび非エストロゲン作用とその作用機序：過去20年間の研究の概要

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160412023002490

著者リンクオーバーレイパネルMingzhe Yuan b c 1, Shan Chen d 1, Chu Zeng c, Yuqing Fan a, Wei Ge c, Weiting Chen a
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https://doi.org/10.1016/j.envint.2023.107976Get 権利と内容
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ゼブラフィッシュにおけるBPAのエストロゲン作用と非エストロゲン作用について検討した。

ゼブラフィッシュにおけるBPAの作用機序を要約した。

BPA の作用は，複数の複雑なプロセスの相互作用を考慮する必要がある．

ゼブラフィッシュは，BPAや他のEDCの影響を調査する上で，技術的にも実用的にも有利である．
概要
ビスフェノールA（BPA）は、ビスフェノール類の中で最も単純かつ優勢な成分である。BPAは、水筒、食品容器、食器などの消費財のプラスチックやエポキシ樹脂に幅広く使用されているため、環境や人体に広く存在しています。1930年代にBPAのエストロゲン活性が確認され、「E2擬態ホルモン」と呼ばれて以来、BPAの内分泌撹乱作用に関する研究が盛んに行われています。ゼブラフィッシュは、脊椎動物の中で最も優れた遺伝学的・発生学的研究モデルとして、過去20年間に非常に大きな注目を集めました。ゼブラフィッシュを用いることで、BPAがエストロゲンシグナル伝達経路または非エストロゲンシグナル伝達経路を介して悪影響を及ぼすことが、ほぼ明らかになった。本総説では、過去20年間のBPAのエストロゲン作用、非エストロゲン作用とその作用機序に関する知見の全体像を、ゼブラフィッシュモデルを通して描くことを試みた。これにより、BPAの内分泌撹乱作用とその作用機序を十分に理解し、今後の研究の方向性を示すことができるだろう。
図解抄録
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キーワード
ビスフェノールA
エストロゲン作用
非エストロゲン作用
酸化ストレス
エピジェネティクス
トランスジェネレーション・イニシエーション
ゼブラフィッシュ

はじめに
ビスフェノール類は、水筒、飲料缶、食品容器、食器などの消費財のプラスチックやエポキシ樹脂に広く利用されている合成化学化合物の一種である（Kamrin 2004）。ビスフェノールA（BPA）はビスフェノール族の中で最も単純で優勢な成分であり、2020年の世界市場規模は5900キロトン以上である（Intelligence 2021）。最も広く生産されている人工化学物質の一つであるため、人々は必然的に食品、空気、水を通してBPAにさらされることになる。世界の淡水中のBPAの平均濃度は1μg/L未満であるにもかかわらず、エジプト（85.5μg/L）、中国（44.6μg/L）、ポーランド（10.8μg/L）では、表流水中のBPAのレベルがより高く検出されています（Zhu et al. 2021年）。地下水中のBPA濃度は、Duenas-Morenoのレビュー（Duenas-Moreno et al. 2022）によると、最大228.04μg/Lになることさえある。さらに、研究により、BPAは人間の血液だけでなく、尿、羊水、卵胞液、臍帯血などの他の体液にも含まれることが明らかになっています（Siracusa et al., 2018, Vandenberg et al., 2007）。ヒトで検出されたBPAのレベルは、in vitroの細胞培養で幅広い分子エンドポイントを誘導できるレベルよりもはるかに高く、動物実験で検出されたBPAレベルの範囲内です（Vandenberg et al.2007）。BPAは大量に生産され、広く使用されていることから、そのバイオセーフティが注目されている。
BPAは内分泌かく乱化学物質（EDC）に分類され、ホルモンの合成、移行、受容体への結合を変化させることでホルモンの機能を阻害し、生理的なプロセスを阻害することが示唆されています。BPAは1890年代に合成エストロゲン（E2）として誕生し、1930年代に雌ラットで初めてそのエストロゲン活性が指摘されました（Dodds and Lawson, 1936, Rochester, 2013）。それ以来、数多くの研究がBPAのエストロゲン作用、特に生殖器官に対する作用を調査してきました。一言で言えば、BPAはエストロゲンの合成に影響を与えることに加え、エストロゲン受容体（ER）に親和性があることが研究で実証されています（Acconcia et al., 2015, Matsushima et al., 2007, Siracusa et al., 2018）。これに基づき、BPAは、古典的および非古典的なエストロゲンシグナル伝達経路の両方を活性化することにより、さまざまな生理的プロセスを混乱させるE2の「模倣ホルモン」と呼ばれ、現在も呼ばれています（Acconcia et al.2015年）。BPAは、E2模倣ホルモンとして作用することに加え、いくつかのエストロゲン非依存的な作用を有することが示されており、これを「BPAの非エストロゲン作用」と呼んでいる。要するに、BPAの非エストロゲン作用は、ほとんどが非エストロゲン受容体を介して働くということです（Gorini et al., 2020, Meli et al.） BPAの影響について多くの研究が行われているにもかかわらず、これらの影響がどのように働くのか、また、BPAによる酸化ストレス、エピジェネティック規制、世代間継承など、エストロゲンと非エストロゲンの両方のシグナル伝達経路が関与しているかはまだ不明であり、次章で詳しく説明する。
経済協力開発機構（OECD）の内分泌かく乱化学物質評価ガイドラインによると，ゼブラフィッシュ（Danio rerio），メダカ（Oryzias latipes），トゲウオ（Gasterosteus aculeatus）は，化学物質の人の健康や環境に対する内分泌活性を評価するための重要な動物モデルとなっている（Satya et al. 2012）．これは、繁殖力が強く、養殖コストが低く、胚発生が早く、ゲノム編集が容易で、ヒトと同様の神経内分泌系が保存されているためである（OECD 2013）。
本レビューの戦略
Web of Scienceで2000年から2022年2月まで「ゼブラフィッシュ / メダカ / スティックルバックビスフェノールA」という用語で検索したところ、過去20年間にこの分野でのゼブラフィッシュの利用が異常に増加していることが判明した（図1）。この結果は、ゼブラフィッシュがメダカのdmrt1byのような性決定遺伝子を持たないため、EDCの影響を受けやすいこと、ゼブラフィッシュは実験室内で季節を問わず継続的に繁殖でき、繁殖力が高いことから、実験に最適で人気のあるモデルであることを反映していると思われます。したがって、ゼブラフィッシュは、BPAの作用機序や潜在的な悪影響を調べるのに、技術的にも実際的にも適している。本総説では、Web of ScienceおよびPubMedデータベースで「ゼブラフィッシュ」「ビスフェノールA/BPA」または「ダニオ・レリオ」「ビスフェノールA/BPA」のキーワードを用い、過去20年間（2000年から2022年2月まで）、ゼブラフィッシュモデルでBPAの影響を調査した研究をまとめ、BPAのバイオセーフティーを体系的に評価しました。合計645件の文献を参照し、本レビューの目的に基づき、251件を選定し、大きく2つに分類した： 1）BPAのエストロゲン作用（92文献）、2）BPAの非エストロゲン作用（159文献）であり、正確な作用機序は未だ不明であることを含め、2つに分類した。また，BPA の非エストロゲン作用（159 件）については，その作用機序が不明であることを含め，本検討の目的には適さないため，残りの文献は削除した．その結果、BPAのエストロゲン作用と非エストロゲン作用、およびその作用機序を評価するために、ゼブラフィッシュモデルを用いることがわかった。
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図1. 2000年から2022年2月までの「ゼブラフィッシュ / メダカ / スティクルバックビスフェノールA」を扱ったWeb of science論文の論文数と被引用回数の推移。ゼブラフィッシュ（赤色列・線）とBPAに関する研究は、メダカ（青色列・線）やトゲウオ（ピンク色列・線）と比較して、過去数十年間に着実に増加している。列は、1年間に発表された論文数を表す。線は1年間の被引用数を表す。データはWeb of scienceのCitation reportより引用。
BPAのエストロゲン作用とその作用機序
BPAのエストロゲン作用は、ERの活性化とそれに続くシグナル伝達によって中継される。ERは、核エストロゲン受容体α/β（ERα/β）、エストロゲン関連受容体α/β/γ（ERRα/β/γ）、膜エストロゲン受容体（膜貫通型Gタンパク質共役エストロゲン受容体（GPER））に細分化できる（アコンシアら、2015、松島ら、2007、ロプケら、2011）。ゼブラフィッシュは、ゲノム規模の重複により、3つの核内エストロゲン受容体esr1, esr2a, esr2b、5つのエストロゲン関連受容体esrra, esrrb, esrrga, esrrgb, esrrdと、1つの膜内エストロゲン受容体gper1を持っている。 ERαとERβは、いずれもリガンド活性化型の転写因子で、構造変化を起こして核内に移動する。リガンドに結合したERは、E2標的遺伝子のプロモーターに存在するコアクチベーター、コアプレッサー、エストロゲン応答性エレメント（ERE）と相互作用し、遺伝子発現を制御することができる（Ascenzi et al. 2006）. さらに、少量のERαとERβは細胞膜にも局在し、そこで他のシグナル伝達タンパク質（成長因子受容体を含む）と相互作用し、細胞外シグナル調節キナーゼ/ミトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ERK/MAPK）、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ/AKT（PI3K/AKT）経路、p38/MAPKシグナル伝達経路の制御ができる (Acconcia and Marino, 2011, Ascenzi et al., 2006). ゼブラフィッシュでは、ERαは脊椎動物全体で相同性を示すが、ゼブラフィッシュのesr2aは哺乳類のERβと保存されており、esr2bには哺乳類のホモログはない（Lu et al. 2017）。BPAは、ERαのリガンド結合ドメイン（LBD）を形成するαヘリックスの変位をE2と同様に引き起こすが、ERβのLBDが適切なコンフォメーションをとることを妨げるため、ERα/βのアゴニストおよびアンタゴニストとして機能する（Acconcia et al. 2015）。これにより、ERαとERβの比率が異なる組織では、遺伝子発現に対する調節活性が異なると考えられる（Pennie et al. 1998）。zfERα、zfERβ1、zfERβ2に対するBPAの有効濃度（EC50 in nM）はそれぞれ469±42、3326±381、2800±562だった（Pinto et al. 2019）。
ERα/βと比較して、ERRはERαやERβとDNA結合ドメイン（DBD）やLBDなどの相同ドメインを共有するオーファン核内受容体のスーパーファミリーである。ERRはE2に結合しないが、EREに結合することができるため、ERα/βと機能的に重なる可能性がある（Ascenzi et al. 2006）。ゼブラフィッシュでは、ヒトで知られている3つの遺伝子に対応する5つのERR遺伝子が記述されており、esrra（ヒトのERRα）、esrrb（ヒトのERRβ）、esrrga, esrrgb（ヒトのERRγ）である。また、ゼブラフィッシュには、哺乳類のホモログがないesrrdという1つのサブタイプがある。BPAは非常に低濃度（例えば13.1nmol/L）でもヒトERRに強く結合することが研究で示されている（Takayanagi et al. 2006）。ERRはERα/βと相同な構造を持ち、BPAと高い親和性を持つことから、低用量BPAのエストロゲン作用を誘導する一つのメカニズムになり得る。注目すべきは、高度に保存された機能ドメイン（DBDとLBD）は、ゼブラフィッシュとヒトの間で70%以上の配列相同性を有していることです（Hao et al., 2013, Tohmé et al., 2014）。したがって、ゼブラフィッシュの受容体は、同じリガンドによってヒトの対応する受容体と同様の方法で活性化されます（Pinto et al.2014）。ゼブラフィッシュでは、10μMのBPAはzfERRγ-AおよびzfERRγ-Bのそれぞれ11倍および20倍の活性化につながった（Tohmé et al.、2014）。
核内エストロゲン受容体に加え、BPAはGPERなどの膜内エストロゲン受容体を介してエストロゲン反応を誘導することができます（Prossnitz et al. 2008）。GPERはリガンドと結合した後、ヘテロ三量体Gタンパク質を活性化し、環状アデノシン一リン酸/cAMP応答要素結合タンパク質（cAMP/CREB）、ERK/MAPK、PI3K/AKTシグナル経路の活性化につながり（Prossnitz et al. 2008）、ゼブラフィッシュでも研究が行われている（Peyton and Thomas 2011）．GPERはE2、BPAともに比較的低い親和性を示すが、BPAとGPERの相対的な結合親和性はE2と比較して2.83nMであり、ERのそれよりも高い（Quesada et al. 2002）。ゼブラフィッシュでは、zfGperに対するBPAの阻害濃度（IC50 in nM）は53.4 nMでした（Fitzgerald et al. 2015）。
E2の多面的な作用は、その異なる受容体を介した多数のシグナル伝達経路の相乗効果によってもたらされるが、BPAはE2模倣ホルモンであることから、そのエストロゲン作用も、受容体への「弱い」結合親和性だけではなく、これらの複雑なメカニズムの相乗効果に依存しているのかもしれない。また，ER は生殖腺だけでなく，脳，心臓，肝臓，腸，眼など多くの組織で発現しており（Menuet et al. 2002），BPA のエストロゲン作用はこれらの組織においても確認された．
3.1. BPA の生殖器官への影響について
魚類の生殖系は，視床下部，下垂体，肝臓，生殖腺など多くの組織が関与する保存的な内分泌経路によって制御されており，これらの組織はすべて ER を発現している．さらに、生殖過程は、エストロゲンシグナル伝達経路に関連する様々な内分泌ホルモン（例えば、ゴナドトロピン、ステロイド、ビテロジェニン）、関連受容体（例えば、ERsおよびar）、成長因子（例えば、Amh、BmpおよびGdf）、および転写因子（例えば、dmrt1、foxlおよびfigma）により制御されている。合成エストロゲンとして作られた化合物であるBPAの魚類におけるエストロゲン作用は、1990年代にVtgの産生を誘導することが最初に報告された（Celiusら、1999、Harrisonら、1997）。それ以来、BPAの魚類の生殖に対する内分泌撹乱作用に関する研究が盛んに行われています。ここでは、ゼブラフィッシュの生殖腺分化、思春期発症、発育、成熟過程におけるBPAのエストロゲン作用について概説した。
3.1.1. 性腺の分化と雌の思春期発症
哺乳類とは対照的に、メダカやティラピアのような一部のテレオスト種は、性決定に高い可塑性とバリエーションを示し、この行動は遺伝や環境の影響を受けやすい（Nagahama et al. 2021）。より具体的には、ゼブラフィッシュの性は支配的な遺伝因子（単遺伝子または多遺伝子）によって決定されていないようであり（Liew and Orbán 2014）、ゼブラフィッシュの性腺分化は環境刺激に対してより敏感である可能性が示唆される。また、ゼブラフィッシュの幼生は、生殖腺形成過程において、すべての個体が最初に幼若な卵巣を発達させる独特の幼若両性期（受精後15日（dpf）まで）を経る（長浜ら、2021、高橋、1977）。15～45dpfでは性腺の分化が起こり、機能的な卵巣と精巣が生じる（Qin et al., 2022, Qin et al., 2018）。ゼブラフィッシュの雌における思春期の開始は、卵母細胞における皮質肺胞の形成によって示され、それは通常、体が閾値の長さと重量（それぞれ1.8cmと100mg）に達した45 dpf頃に起こる（Chen and Ge 2013）。この時期、血中の性ホルモン濃度は非常に低く、エストロゲン受容体は体内で発現している。したがって、ゼノエストロゲンが存在すると、性比のバランスが崩れ、思春期の到来を妨げることになる（Pigneur et al. 2008）。
BPAは、ゼブラフィッシュの発達初期段階における性腺の分化を損なう可能性がある。Chenら（2017）は、20～40dpfの間に高濃度のBPA曝露（10μM）を行うと、ゼブラフィッシュの雌比が最大80%まで有意に増加し、E2と同様の効果が得られるが、低濃度（1μM）の場合はそうではないことを報告した（Chen et al.、2017）。しかし、低濃度のBPA（1 nM）の条件下では、長期暴露（0-150 dpf）でも、ゼブラフィッシュの雌の偏りが生じ、子孫の生殖腺分化に影響を与える可能性があります（Chen et al. 2015）。魚類は内因性エストロゲンを有しており、BPAの性分化に対するエストロゲン作用を阻害する可能性がある。Songら（2020）は、CRISPR/Cas9遺伝子編集技術を用いて、E2産生をなくし、全雄表現型となるアロマターゼ（cyp19a1a）変異ゼブラフィッシュ系統を開発しました。BPA曝露後、80%以上の変異ゼブラフィッシュが雌に変化した。さらに、アロマターゼ（cyp19a1a）とER（esr1、esr2a、esr2b）の4重遺伝子ノックアウトにより、BPAの性比への影響を排除することができた（Song et al. 2020）。これらの結果から、BPAがゼブラフィッシュの生殖腺分化における雌性バイアスに影響を与え、この効果がERによって媒介されることが確認された。
マウスでは、BPAは投与時期、投与量、投与方法によって、思春期の開始を早める、遅らせる、あるいは影響を与えないことが示されている（Adewale et al., 2009, Fernández et al., 2009, Parent et al., 2015）。雌のゼブラフィッシュでは、BPAが思春期発症に与える影響を調べた研究は非常に少なかった。雌のゼブラフィッシュにおける思春期の発症は、E2処理（0.5 nM）と同等のBPA（10 μM）処理後に遅延しました。cyp19a1a変異ゼブラフィッシュでは、BPA処理（10μM）は100dpfでも思春期を開始できなかった（Song et al. 2020）。これは、10μMのBPAのエストロゲン活性が、卵巣への性腺分化を促進することはできても、それ以上の発達を維持するには強力でなかったためと思われる。
3.1.2. 性腺の発達と成熟
魚類の性腺の発達と成熟は、視床下部-下垂体-性腺軸（HPG軸）として知られる保存された内分泌経路によってホルモン的に制御されている。簡単に説明すると、外部または内部の信号が視床下部を刺激し、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の分泌を誘発する。GnRHが下垂体に到達すると、ゴナドトロピン（卵胞刺激ホルモン（FSH）、黄体形成ホルモン（LH））が血液中に放出される。ゴナドトロピンは、男性のライディッヒ細胞、女性の顆粒膜細胞やテカ細胞上の受容体と結合することで、性ステロイド（テストステロン（T）、E2）の産生を刺激する。また、性ステロイドはフィードバック制御を示し、脳内のERと結合することでGnRH、FSH、LHの分泌に影響を与えます（Chimento et al. 2014）。
HPG軸に対するBPAの影響は、ゼブラフィッシュで広範囲に研究されています。発育初期にBPAを短期間（25hpfから40dpfまで）曝露すると、視床下部におけるgnrh3、fshb、lhbの発現、およびGnrh3陽性ニューロンの数が有意に増強され、ER拮抗薬ICI 182780（ICI）により抑制できた（Chen et al, 2021b, Qiu et al, 2021, Qiu et al., 2016）．しかし、BPAは、雌成魚のゼブラフィッシュにおいて、高濃度（10μM）でfshb産生を上昇させ、lhβを低下させたが、低濃度（1μM）ではGnrhに影響を与えなかった（Chen et al. 2017）。ゼブラフィッシュの成体オスでは、BPAは比較的低濃度（約2μM）でfshbを低下させることができたが、lhbは低下しなかった（Chen et al. 2021a）。BPAがエストロゲン経路を通じてHPG軸に影響を与えるかどうかは、まだ議論の余地がある。In vitroの研究では、BPAがGnrhニューロンを直接標的とし、その活性を抑制することができるという証拠が得られた。しかし、その抑制は、esr、gper1、esrrgとは独立した非正規経路で起こるようだった（Klenke et al. 2016）。
性ステロイドについては、BPAは幼魚と成体雄ゼブラフィッシュの両方でE2およびE2/Tを増加させたが（Chen et al., 2021b、Ji et al., 2019、Qiu et al., 2021、Zhao et al., 2017）、成体雌ゼブラフィッシュではE2およびE2/Tが減少した（Ji et al. 2019）. ステロイド生成経路の遺伝子発現のアップレギュレーションとダウンレギュレーションは、BPAが性ステロイドを変化させるメカニズムであると考えられます（図2）。雌のゼブラフィッシュを用いた長期のin vivo試験において、BPA（1、10、100μg/L）は卵巣のstar、cyp11a1、hsd20b、cyp19a1の発現を低下させ、プレグネノロン、17α、20β-Dihydroxy-4-pregnen-3one（DHP）、E2が生産低下したと考えられるが、卵巣でのesr発現量は増加した（Biswas et al.2020). 別の実験では、BPA曝露（5、10、20μg/L）後の卵巣において、star、cyp11a1、esr2bのアップレギュレーション、esr1、esr2aのダウンレギュレーションが認められた（Santangeli et al. 2016）。雄のゼブラフィッシュでは、E2産生を刺激するような高濃度BPA処理（500、1000、1500μg/L）後、starとcyp17a1の発現が減少し、cyp19a1aの発現が上昇した（Zhao et al. 2017）。低濃度のBPA（50ng/L）下では、star、hsd3b1、cyp17a1、cyp11c1の発現が有意に上昇した（Li et al.2017）．数多くの研究により、BPAは精巣において、esr（Giommi et al., 2021, Sun et al., 2019, Zhao et al., 2017）、ならびにgper1およびesrrga（Gonzalez-Rojo et al. 2019）の発現を増加させ得ることが明らかになりました。ステロイド形成時の遺伝子発現の変化は、性ステロイドの産生を阻害し、卵巣における一次成長卵胞（PG）および無トレチック卵胞の割合の増加、雌ゼブラフィッシュにおける胚珠破壊（GVBD）率およびゴナドゾーマインデックス（GSI）の低下をもたらすだろう（Biswas et al、 2020, Chen et al., 2017, Santangeli et al., 2016, Song et al., 2020, Urbatzka et al., 2012）、雄のゼブラフィッシュでは精母細胞や精原細胞の割合、GSIが減少する（Giommi et al., 2021, Sun et al., 2019）。内因性E2産生がないcyp19a1a変異魚では、BPA処理群の卵巣は150dpfで前胞胚性（PV）ステージに到達できたが、硝子原性卵胞を産生できなかった（Song et al. 2020）。これらの結果は、BPAがE2の模倣ホルモンとして、生殖腺発達におけるE2の機能を部分的に、しかし完全に実行できることを示す、さらなる証拠となった。
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図2. ゼブラフィッシュの主なステロイド生成経路。生合成経路の各ステップの矢印の頭付近に主要な酵素を示した。主要酵素の近くにある六角形は、BPAがこれらの酵素に影響を与えることでステロイド合成に影響を与える可能性があることを示している。(StAR: steroidogenic acute regulatory protein; CYP11a1: cytochrome P450 family 11 subfamily A member 1; CYP11c1: cytochrome P450 family 11 subfamily C member 1; CYP17a1: cytochrome P450 family 17 subfamily A member 1; CYP19a1: cytochrome P450, family 19, subfamily A, polypeptide 1; CYP21a2：チトクロームP450ファミリー21サブファミリーAメンバー2、HSD3b：ヒドロキシデルタ-5-ステロイドデヒドロゲナーゼ、3ベータ、HSD11b2：ヒドロキシステロイド（11ベータ）デヒドロゲナーゼ2、HSD17b1：ヒドロキシステロイド（17ベータ）デヒドロゲナーゼ1、HSD20b：ヒドロキシステロイド（20ベータ）デヒドロゲナーゼです。 )
肝臓は、卵黄タンパク質の前駆体であるVTGを産生する能力があるため、ゼブラフィッシュの卵巣形成にも関与している。vtgの肝発現は、E2依存的なesr1発現のアップレギュレーションと緊密に結合している（Levi et al. 2009）。esr1欠損魚は卵母細胞のvitellogenic granulesが小さく、肝臓でのvtgの発現が低かった（Chen et al. 2018b）。また、esr2bをノックダウンすると、E2によるvtgとesr1の誘導をなくすことができ、esr2aは無効であった（Griffin et al. 2013）。GPERもまた、硝子体形成に関与しているようであった。GPERのアゴニスト（G-1）はvtgの発現を刺激することができ、アンタゴニスト（G-15）はvtg発現に対するエストロゲン効果を減衰させることができた（Chen et al.2019b）。肝臓におけるvtgの発現も、BPAが影響を及ぼす領域であった。ゼブラフィッシュを用いたほぼすべての研究で、長期および短期のBPA曝露により、幼生、雄、雌のいずれにおいてもvtgの発現または血清レベルが上昇することが示されており（Chen et al., 2019a, Chow et al., 2013, Forner-Piquer et al., 2020）、これはEDCへの曝露に対する重要なバイオマーカーでもある（Kausch et al., 2008, Kime et al., 1999）。
3.2. BPAの他系統への影響
BPAのエストロゲン作用は、ERを介し、その下流の制御を開始することで起こる。そのため、EREはBPAのエストロゲン作用を判定するための良いマーカーとなる可能性がある。研究グループは、蛍光性トランスジェニックフィッシュ（Tg(ERE:GFP)）を用い、BPAが尾部、肝臓、心臓の蛍光シグナルを上昇させ、そのシグナルはICIによって抑制されることを発見しました。しかし、利用可能な研究結果によると、心臓、耳石、色素沈着など、生殖系以外でのBPAのエストロゲン作用を発見した研究はごく少数でした（Makarova et al.、2016、Pinto et al.、2019）。
心臓弁は、BPAによるERE活性化の主要な部位である。BPA曝露により心室拍動数と血流量が減少し、マイクロ解剖した心臓組織のトランスクリプトーム解析により、両化学物質が石灰性大動脈弁疾患（CAVD）のバイオマーカーを構成する複数の分子経路を標的としていることが示された（Brown et al.2019）。ERをノックダウンした後、BPAはTg(ERE:GFP)魚の心臓で蛍光を誘導できず、BPAの心臓への影響がエストロゲン経路を経由していることがさらに証明されました（Moreman et al. 2018）。
心臓に悪影響を及ぼす以外にも、BPAは耳石奇形を引き起こすことが示されている（Gibert et al., 2011, Makarova et al., 2016, Tohmé et al., 2014）。BPAとesrrではなくesrrgとの相互作用は、ゼブラフィッシュにおいて発生初期段階の耳石奇形を引き起こすと思われた（Tohmé et al. 2014）。BPA曝露下では、esrrgbの過剰発現により耳石の奇形が生じるが、essrgbのノックダウンにより耳石の奇形は軽減された（Tohmé et al.2014）。
BPAの非エストロゲン作用とその作用機序
BPAはER以外にも、アンドロゲン受容体（AR）、古典的なホモ二量体のグルココルチコイド受容体（GR）、ミネラルコルチコイド受容体（MR）、さらに甲状腺受容体（TR）のようなヘテロ二量体などの核ホルモン受容体に作用する、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（PPAR）、レチノイドX受容体（RXR）、構成性アンドロスタン受容体（CAR）、プレグナンX受容体（PXR）などのヘテロ二量体受容体が、ゼブラフィッシュに影響を与える（Batista-Silva et al. , 2022, Liu et al., 2019, Qin et al., 2021）。これらのシグナル伝達経路は、BPAの非エストロゲン作用様式とみなされている。
4.1. アンドロゲン受容体
BPAは、男性の生殖器系にも悪影響を及ぼす可能性があります。アンドロゲンとその受容体（AR）は、男性の生殖において重要な役割を担っています。エストロゲンと同様に、アンドロゲンも核内受容体であるARを通して機能し、リガンドで活性化される転写因子です。リガンドと結合した後、アンドロゲン/AR複合体は核内に移動し、アンドロゲン応答性エレメント（ARE）と集合し、コアクチベーターを勧誘することにより、標的遺伝子の転写を促進します。また、ERK、Akt、またはMAPKシグナル伝達経路を介してセカンドメッセンジャーを活性化することができます（Davey and Grossmann 2016）。
BPAはARアンタゴニストとして働き、ARの機能を阻害することが報告されています。BPAは、アンドロゲン結合を競合的に阻害することにより、ARの活性を妨害する（Teng et al. 2013）。また、ARとそのコアクチベーターとの相互作用、ARの核内転位、アンドロゲンによるAR転写活性を阻害する（Lee et al.2003）。ゼブラフィッシュにおけるarの欠損は、精巣が増殖細胞よりもアポトーシス細胞を多く持つため、雄性不妊と精子形成不全につながった（Tang et al., 2017, Yu et al., 2018）。雄のゼブラフィッシュを用いた研究では、低濃度および高濃度のBPA（10～2000μg/L）に長期間曝露した後、精巣の精子、精子細胞、精原細胞、精母細胞の面積が減少し、セルトリ細胞の面積が増加することが示されました（Forner-Piquerら、2020、Loraら、2016、Songら、2020、Sunら、2019）。また、BPA曝露後の精巣ではアポトーシス信号の増加が見られた（Gonzalez-Rojo et al. 2019）。BPA曝露は、精子形成の障害に加え、雄のゼブラフィッシュの不妊をもたらすと考えられる。
4.2. 甲状腺ホルモン系
甲状腺ホルモン（TH）は、発育、成長、代謝に不可欠であり、特に神経発達に重要である。HPG軸と同様に、THsの分泌は視床下部-下垂体-甲状腺（HPT）軸によって制御されている。視床下部からの甲状腺放出ホルモン（TRH）は、下垂体における甲状腺刺激ホルモン（TSH）の分泌を調節し、このTSHが甲状腺濾胞における両形のTHs（サイロキシン、T4および生物学的に活性なトリヨードサイロニン、T3）の合成を調節する（Deal and Volkoff 2020）。また、血清THレベルが視床下部TRHと下垂体TSHの両方の合成と放出を阻害するフィードバックループもある（Costa-e-Sousa and Hollenberg 2012）。ヨードチロニンデオジナーゼ（Dio）は、甲状腺ホルモンの代謝において重要な役割を担っている。ゼブラフィッシュでは3つのDio酵素（Dio1、Dio2、Dio3）が同定されており、Dio2酵素は肝臓でT4を生物学的に活性なT3に変換する触媒として重要な役割を果たしている（Castañeda Cortés et al.、2014、Houbrechts et al.、2016）。T3の生物学的機能は、一般にゼブラフィッシュの甲状腺受容体thraa、thrabおよびthrbによって媒介される。結合後、リガンド結合したTRは、TH標的遺伝子のプロモーターにある甲状腺応答性エレメント（TRE）と相互作用して遺伝子発現を制御したり、レチノイドX受容体（RXR）とヘテロ二量体を形成したりします（Cheng et al. 2010）．
BPAは内因性甲状腺ホルモン（T3およびT4）と構造的に類似している。したがって、BPAは、両生類モデルで初めて実証されたように、TRに結合することで甲状腺機能を阻害する可能性がある（Heimeier and Shi 2010）。ゼブラフィッシュの肝細胞株においても、BPAは19.3μMの阻害濃度でzfTRβ拮抗活性を誘導することができた（Yang and Chan 2015）。これまでの研究で、BPAはゼブラフィッシュにおいてTHsの合成や代謝を阻害し、thrと相互作用する可能性が示唆されていました。BPAがゼブラフィッシュのHPT軸にどのように影響するかを調べた研究はごくわずかであった。GH3下垂体細胞では、低濃度のBPA曝露（0.1および1μM）はtshβの発現に影響を与えなかったが、高濃度のBPA曝露はtshβ、trα、trβ、およびdio2の発現を著しく低下させた（Lee et al. 2017）。曝露量と曝露期間に応じて、BPA曝露後のT4およびT3レベルのポジティブおよびネガティブな変化が観察されている（Lee et al., 2019, Yang and Chan, 2015）。BPAへの曝露後、tshの濃度上昇とともにT4の濃度低下が見られるのが一般的です（Huang et al. 2016）。T4の減少は、標的組織におけるTHの不足をもたらし、その後、THの代謝経路に影響を及ぼす可能性があります。例えば、BPA曝露後、ゼブラフィッシュはdio1およびdio2のmRNA発現の増強を示した（Lee et al.2019）。一方、in vitroの実験では、BPAはdio1およびdio3のmRNA発現の減少を誘導したが、dio2のそれには影響しなかった（Yang and Chan 2015）。
4.3. コルチコステロイド受容体
副腎皮質ホルモンは、コレステロールから合成されるステロイドホルモンの一種で、グルココルチコイドとミネラルコルチコイドから構成されています。副腎皮質ホルモンは、ストレス応答、免疫応答、電解質・水分バランスの調整など、幅広い生理過程に関与している。他のステロイドホルモンと同様に、グルココルチコイドとミネラルコルチコイドの生物学的機能は、その受容体であるグルココルチコイド受容体（GR）とミネラルコルチコイド受容体（MR）によって媒介されています。結合後、受容体-グルココルチコイド/ミネラルコルチコイド複合体は、標的遺伝子のプロモーターにあるグルココルチコイド/ミネラルコルチコイド応答要素（GRE/MRE）に転移して、遺伝子の発現を調節することがある（Zhang et al. 2019）。
多くの研究によると、BPAはGRと結合したり、ステロイド生成プロセスを破壊したりすることで、グルココルチコイド撹乱作用を示すとされています。インシリコの受容体ドッキング研究では、BPAとGRの間の相互作用と結合エネルギーは、デキサメタゾン（GRアゴニスト）のそれと同等であることが明らかになった（Prasanth et al.2010）。別のin vitro実験では、BPAは非常に低い用量（0.1 nM）で、脂肪細胞株におけるGRを介した脂質蓄積と脂肪細胞分化を刺激できることが示された（Atlas et al. 2014）。ゼブラフィッシュにおいてBPAのグルココルチコイド撹乱作用を示す実験的証拠はないにもかかわらず、BPA曝露はステロイド生成における2つの重要な遺伝子（ステロイド生成急性調節タンパク質（StAR）とシトクロムP450側鎖切断（P450scc）酵素）の発現を変え、ニジマスのgrとmrのタンパク質発現を上昇させる（Birceanu et al. 2015）。
4.4. ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（Peroxisome proliferator-activated receptors
PPARはステロイド受容体スーパーファミリーのもう一つの核内ホルモン受容体である。ゼブラフィッシュには、pparaa、pparab、pparda、ppardb、ppargの5つの遺伝子をコードする3つのpparサブタイプがあります。PPARは、脂質代謝が活発な組織で高発現する、脂肪細胞の分化とエネルギー恒常性のための重要な転写因子です（Den Broeder et al. 2015）。脂肪酸、脂肪酸誘導体、リン脂質、エイコサノイド、プロスタグランジンなどの特定の内因性アゴニストによって活性化された後、PPARはRXRとのヘテロ二量化により転写遺伝子活性化を制御し、プロモーター領域に存在するPPREに結合します（Janusick and Blumberg, 2011, Li et al., 2020）。
これまでの研究で、BPA曝露がゼブラフィッシュ成魚の過食および肥満を誘導し得ることが示されている（Santangeli et al., 2018, Tian et al., 2021）。in vitroの研究によると、BPAとそのアナログはPPARgのアゴニストとして機能し、pparを活性化して脂肪形成を引き起こすことができます（Riu et al. 2011）。一方、トランスクリプトーム解析では、ppargの発現が有意に増加し、BPAは転写レベルで男性の脂質代謝パターンを女性パターンに変化させていた（Sun et al. 2020）。BPAを長期投与したゼブラフィッシュでは、体重が増加し、グリコーゲンや脂質の含有量がかなり高いことに対応する空胞化した肝細胞が多く発生することが観察されたが、ppargの発現は減少していた（Ngo et al. 2017）。
4.5. 構成性アンドロスタン受容体／プレグナンX受容体
CARとPXRは、肝臓に豊富に存在する2つの密接に関連する核ホルモン受容体で、当初は異種物質受容体として分類された。これらは、内因性代謝産物や外因性化学物質によって生成される有害な副産物のセンサーとして機能し、それらの排除を助ける（Gao and Xie 2010）。PXRとCARは、TRやPPARなどの様々な内因性・外因性の化学物質によって活性化されます。活性化すると、PXRとCARはRXRとヘテロ二量体を形成し、DNA上のホルモン応答要素（HRE）に結合して遺伝子産物の発現を誘発する（Kawamoto et al., 1999, Kliewer et al., 2002）。
ゼブラフィッシュにおけるCARおよびPXRに対するBPAの破壊的な影響は依然として不明であるが、in vitroルシフェラーゼアッセイの結果、ヒトおよびゼブラフィッシュにおいてPXRおよびCARの両方がBPAによって活性化されることが示された（Crewot et al, 2021, Dring et al, 2010, Grimaldi et al, 2019）。PXRを活性化するBPAの濃度は比較的高いが、BPAと他の内分泌攪乱物質の組み合わせは、PXRを活性化するために相加的または相乗的に作用しうる（Sui et al.2012）。
エストロゲン経路と非エストロゲン経路の両方が関与する可能性のあるその他の影響
文献によると、BPA の作用の中には、これまで多くの研究がなされてきたが、エストロゲンと非エストロゲンの両方のシグナル伝達経路が関与している可能性があり、その正確なメカニズムは未だ不明である。例えば、BPAによる酸化ストレス、エピジェネティックなミスレギュレーション、トランスジェネレーショナルな継承などが挙げられる。本節では、これらの影響とその基礎となるメカニズムについて解説した。
5.1. 酸化ストレス
活性酸素種（ROS）などのフリーラジカルは、様々な生物学的プロセスによって生成され得る有害な化合物である。通常、フリーラジカルは一連の抗酸化機構によって除去される（Kurutas 2015）。酸化ストレスは、活性酸素の産生と、活性酸素を容易に解毒したり、結果として生じる損傷を修復したりする生体系の能力との間の不均衡を反映しています（Meli et al. 2020）。
これまでの研究で、BPAは、活性酸素の発生を過剰に増加させたり、抗酸化防御能力を低下させたりすることで、ミトコンドリアにおける酸化的平衡を変化させる可能性が指摘されている（Meli et al.） BPAによる活性酸素の増加は、in vivoおよびin vitroのゼブラフィッシュ実験の両方で、さまざまな臓器や細胞タイプで広範囲に記録されている。ゼブラフィッシュを用いた研究では、0.1～1000μg/LのレベルのBPA曝露濃度が調査されている（Ji et al., 2021, Marqueno et al., 2021, Silveira et al., 2019）。ゼブラフィッシュにおける以前の調査によると、10μg/Lと22.82μg/Lは、それぞれin vitroとin vivoでROS生成を誘導する最低濃度である（Biswas et al., 2020, Silveira et al., 2019）。ゼブラフィッシュにおけるBPAによって誘導されるROSの過剰生成のメカニズムを示す研究はないにもかかわらず、他の研究は、BPAがフェノキシルラジカルの酵素的（H2O2/ペルオキシダーゼおよびNADPH/CYP450）および非酵素的（パーオキシナイトライト/CO2およびOCl-/HOCl）形成を通じてROS生成を引き起こす可能性を示し、その後、様々なラジカル種に分解され得ることを示しています（Babu et al.,2013, Meli et al.,2020）. さらに、BPAがもたらす活性酸素の発生、持続時間、細胞毒性の変動は、主にBPAの濃度、細胞背景、曝露時間、センサー蛍光試薬に依存します（Gassman, 2017, Meli et al., 2020）。また、いくつかの研究により、活性酸素に加えて、脂質過酸化マーカーであるマロンジアルデヒド（MDA）も、BPA誘発酸化ストレスと正の相関があることが判明しています（Gu et al., 2021, Ji et al., 2021, Wang et al.）
BPAの代謝分解により発生した活性酸素は、細胞内の抗酸化システムの能力を超え、抗酸化防御に有害な影響を及ぼす可能性があります。スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、カタラーゼ（CAT）、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）など一部の抗酸化酵素は、細胞内の酸化還元平衡の維持や活性酸素の制御に不可欠です（Gassman2017）。これらの酵素の遺伝子発現や活性をモニタリングすることで、細胞内のレドックスホメオスタシスを評価することは容易であろう。BPA濃度がナノモルからマイクロモルの研究の大半は、ゼブラフィッシュの脳、肝膵臓、腸、生殖腺、全胚におけるSOD、GPx、CAT活性の低下を明らかにした（Beler et al., 2022, Biswas et al., 2020, Chen et al., 2018a, Di Paola et al., 2021, Pradhan et al., 2021, Wu et al., 2011）。しかし、Qiuら（2018）は、120時間のBPA処理（100μg/L）後のゼブラフィッシュ幼生におけるSODおよびCATの増加を指摘した（Qiu et al.、2018）。また、BPA処理後、雌の腸ではSODとCATの増加が観察されたが、雄では観察されなかった（Chen et al. 2018a）。
5.2. エピジェネティックなミスレギュレーション
BPAがエピジェネティックなミスレギュレーションを引き起こし、ゼブラフィッシュの発生、生理、生殖に影響を与えることが広く報告されている（Acconcia et al., 2015, Qin et al., 2021）。ノンコーディングRNA（ncRNA）やmiRNAに関連する遺伝子サイレンシングとともに、DNA、RNA、ヒストンの修飾などのエピジェネティックな変化が、DNA配列の変更なしに転写制御を開始し維持すると仮定されている（Weinhold 2006）。
最も重要な生物学的プロセスの1つはDNAメチル化であり、ゼブラフィッシュのDNAメチル化酵素（DNMT）がDNA分子にメチル基を付加することによって起こる。研究によると、BPAは、投与量、期間、特定の遺伝子によって、DNAメチル化に影響を与える可能性がある。一般的に、BPAは、dnmtのダウンレギュレーションと相関する、ゼブラフィッシュゲノムのグローバルな脱メチル化を引き起こす可能性があります（Laing et al.、2016、Liu et al.）さらに、DNAメチル化維持酵素の1つをコードするdnmt1のプロモーター領域における4つのCpG部位が、BPA曝露後にメチル化されることが明らかになりました（Laing et al.2016）。さらに、BPAがdnmtの発現に及ぼす影響も時間依存的であり、急性BPA曝露後に発現が低下し、長期曝露後に発現が亢進することが複数の検討で示されました（Gyimah et al., 2021, Santangeli et al., 2016）。BPAによる特定遺伝子のメチル化については、amhとesr1のプロモーター領域は、生殖腺においてメチル化されたCpG部位が有意に多いことが立証された（Laing et al.2016）．また、ゼブラフィッシュ胚でDREAM（digital restriction enzyme analysis of methylation）法を適用した結果、BPA処理後のvasaのプロモーター領域では脱メチル化CpG部位が多く出現し、cyp19a2領域ではハイパーメチル化CpG部位が多く出現しました（Bouwmeester et al. 2016）。
DNAメチル化に加えて、BPAはヒストン修飾を変化させることが示されている。ヒストン修飾もエピジェネティックマーカーの一種で、メチル化、リン酸化、アセチル化、ユビキチン化といったヒストン蛋白質の共有結合による翻訳後修飾（PTM）である。これまでの研究で、BPA曝露後の精巣では、精巣ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）酵素活性の上昇に起因すると考えられる、ヒストンのグローバルなハイパーアセチル化が明らかになりました（Gonzalez-Rojo et al. 2019）。また、H3K9ac、H3K14ac、H3K27ac、H4K12acなどのいくつかの特定のアセチル化ヒストンは、in vivoの男性精巣細胞でBPA曝露後に上昇することが判明した（Gonzalez-Rojo et al., 2019, Lombó et al., 2019）。一方、in vitroの培養精巣モデルでは、ヒストンアセチル化について逆の結果が明らかになりました（Gonzalez-Rojo et al.2019）。雄性生殖腺、雌性生殖腺ともに、DNAメチル化と同様にヒストンメチル化（H3K4me3やH3K27me3など）の減少が見られた（Gonzalez-Rojo et al., 2019, Santangeli et al., 2016）。
5.3. トランスジェネレーショナルな遺伝
親がBPAに曝露すると、その子孫の死亡率や先天性奇形のリスクが高まることが広く報告されている（Lombó et al., 2019, Lombo et al., 2015）。また、他の研究では、親がBPAに曝露された場合、泳ぐ速度の低下、体格、生殖腺体格指数、繁殖力の低下（Akhter et al., 2018, Guo et al., 2019, Santangeli et al., 2019）、さらにアポトーシス活動の増加、心停止、卵嚢浮腫、色素の欠如（Lombó et al., 2019, Lombo et al., 2015）といった子孫への有害な影響も示されました。さらに、F2およびF3世代でも、子孫のBPA誘発性奇形が依然として観察され得る（Akhter et al., 2018, Mostari et al., 2022, Santangeli et al., 2019）。例えば、母体のBPA曝露は、esr、star、amh、lhcgr、fshrといった生殖に関わる重要な遺伝子のF0、F1、F2卵巣転写レベルに影響を与える可能性がある。これらの遺伝子のうち、amhの発現はF1世代からF3世代までの胚で有意な減少を示し、これはamhプロモーター領域のハイパーメチル化とH3K4me3/H3K27me3濃縮の変化と関連していた（Santangeli et al.2019）. 他の研究でも、極めて低いレベル（1nM）の曝露でも、BPA曝露が生殖腺の発達に及ぼす世代を超えた影響が指摘されています（Akhter et al., 2018, Chen et al., 2015）。
上述のように、BPAは卵巣形成および精子形成におけるトランスクリプトームおよびエピジェネティクスを変化させ、成熟卵胞および精子における転写物の含有量に差異を生じさせることができる。さらに、BPAへの父性または母性のいずれかの曝露は、子孫の発達を損なうであろう（Chen et al., 2015, Gonzalez-Rojo et al., 2019, Santangeli et al.）
結論と今後の展望
本総説では、ゼブラフィッシュモデルにおけるBPAのエストロゲン作用と非エストロゲン作用をその作用機序に応じて体系的に解析するために、過去20年間の実験研究の文献検索を行った（Fig.3）。ゼブラフィッシュモデルで得られた証拠は、BPAが、生殖腺分化、思春期発症、性ステロイドの産生、硝子体形成などの男女生殖系に対して「E2模倣ホルモン」作用を有することに加え、エストロゲン性シグナル伝達経路を通じて心機能障害、耳石奇形、色素沈着などを引き起こすことを実証している。BPAはERに結合しますが、他の核ホルモン受容体にも親和性を持ち、精子形成、TH恒常性、ストレス応答、脂質代謝など幅広い生理機能に悪影響を及ぼします。BPAは、エストロゲンおよび非エストロゲンのシグナル伝達経路を通じて、酸化バランスを変化させ、広範なエピジェネティックなミスレギュレーションをもたらす可能性があります。さらに、BPAは非常に低濃度であっても、卵巣や精巣の転写産物やエピジェネティクスに変化をもたらし、健全な子孫の育成に影響を与えることから、世代間遺伝が実証されました。
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図3. ゼブラフィッシュで研究されているBPAのエストロゲンのみ（赤線）、非エストロゲンのみ（青線）、エストロゲンと非エストロゲンの両方のシグナル伝達経路（黒線）を模式的に示した図である。1）BPAのエストロゲン活性は、BPAが細胞膜上のERα/βやGPERと結合して成長因子受容体と共働し、核膜上のERα/β、GPER、ERRと結合してそれらの後続シグナル経路を誘導してエストロゲンBPA標的遺伝子発現を制御することが示されました。2) BPA の非エストロゲン活性は，BPA が細胞膜上の成長因子受容体と結合し，核膜上の AR，TR，GR，PPAR，CAR/PXR および RXR と結合して，それらの後続シグナル経路を誘導し，非エストロゲン性の BPA 標的遺伝子の発現を制御することが示された．3) また、BPAは、エストロゲンと非エストロゲンの両方のシグナル伝達経路を経由して、酸化ストレスやエピジェネティックなミスレギュレーションを誘導することができます。(BPA：ビスフェノールA、ERα/β：エストロゲン受容体α/β、ERR：エストロゲン関連受容体、GPER：膜貫通型Gタンパク質共役エストロゲン受容体、AR：アンドロゲン受容体、GR：グルココルチコイド受容体、TRs．甲状腺受容体；PPARs：ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体；RXR：レチノイドX受容体；CAR：構成的アンドロスタン受容体；PXR：プレグナンX受容体；p38-MAPK：p38-マイトジェン活性化タンパク質キナーズ；MEK- ERK1/2：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ-細胞外シグナル制御キナーゼ1/2；PI3K-AKT：ホスファチジルイノシトール3キナーゼ-プロテインキナーゼB；cAMP-PKA：サイクリックアデノシン一リン酸-プロテインキナーゼA；ROS．活性酸素種；MDA：マロンジアルデヒド；SOD：スーパーオキシドディスムターゼ；CAT：カタラーゼ；GPx：グルタチオンペルオキシダーゼ；ERE：エストロゲン応答性要素；HRE：ホルモン応答性要素。 )
BPAの分子標的はほぼ特定されているが、BPAが細胞や組織レベルでどのような機能を発揮し、様々な生理現象に影響を与えるかはほとんど分かっていない。さらに、BPAの悪影響は、単に受容体への結合力が弱いだけでなく、複数の複雑なプロセスの相互作用を考慮する必要があるという仮説が、多くの興味深い指標によって支持されています。
ゼブラフィッシュは、BPAやその他のEDCの潜在的な毒性効果を研究するための優れた動物モデルである。水生生物に対する隠れた生態学的リスクを理解し、家庭排水や産業排水からBPAとその同族体を排除することを義務付ける厳格な規制を実施・施行することによって、リスクを軽減することが不可欠である。
引用されていない文献
インテリジェンスとA、、（（2022）-2027）。2021..
競合する利害関係の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益または個人的関係がないことを宣言します。
謝辞
本研究は、広東省自然科学基金（2018A030307041）および広東省科学技術計画プロジェクト（2019A0103002）および中国広東省教育委員会（2021ZDJS072）から資金提供を受けました。
本原稿作成時に言語的な支援を受けたTopEdit（www.topeditsci.com）に感謝する次第である。
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データの入手方法
データはリクエストに応じて提供します。
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共同筆頭著者
© 2023 The Author(s). 発行：エルゼビア・リミテッド
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