妊娠中の腸内マイコバイオーム動態のランドスケープと宿主代謝および妊娠中の健康との関係

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腸内細菌叢

オリジナル研究

妊娠中の腸内マイコバイオーム動態のランドスケープと宿主代謝および妊娠中の健康との関係

Landscape of the gut mycobiome dynamics during pregnancy and its relationship with host metabolism and pregnancy health

1. http://orcid.org/0000-0002-3955-9376YuanqingFu1,2,3,

2. WanglongGou1,2,3、

3. PingWu4、

4. YuweiLai4、

5. XinxiuLiang2,3、

6. 張柯2,3、

7. MengleiShuai2,3、

8. ジュン・タン2,3

9. ZeleiMiao2,3、

10. Jieteng Chen2,3、

11. JiayingYuan5、

12. ビン・チャオ6

13. Yunhaonan Yang7、

14. XiaojuanLiu8、

15. YayiHu9、

16. AnPan4、

17. Xiong-Fei Pan7,10,11、

18. http://orcid.org/0000-0001-6560-4890Ju-ShengZheng1,2,3,12,13

1. 鄭朱生教授（西湖大学医学部、杭州310030、浙江省、中国）;zhengjusheng@westlake.edu.cn; 潘雄飛教授（四川大学西中国第二大学病院、成都610041、中国）;pxiongfei@scu.edu.cn; 潘安教授（華中科技大学、武漢430030、中国）;panan@hust.edu.cn宛てにご連絡ください。

要旨

目的妊娠中の腸内マイコバイオーム（すなわち真菌）のリモデリングと、それが宿主の代謝や妊娠中の健康に及ぼす潜在的影響については、まだほとんど解明されていない。ここでは、妊婦の腸内真菌の特徴を調べ、腸内マイコバイオームと宿主のメタボロームおよび妊娠中の健康との関連を明らかにすることを目的とする。

デザイン中国中部における前向き出生コホートに基づく（2017年から2020年）： 同済-華西-双流出生コホート（Tongji-Huaxi-Shuangliu Birth Cohort）に基づき、ITS2シーケンスデータ、食事情報、妊娠中の臨床記録が入手可能な4800人の参加者を対象とした。さらに、早産児、低出生体重児または巨大児を出産した514人の女性と無作為に選んだ545人の対照者を含む1059人のサブコホートを設定した。このサブコホートでは、全妊娠期にわたって、合計750人、748人、709人の参加者が、それぞれITS2配列決定データ、16S配列決定データ、血清メタボロームデータを入手可能であった。

結果腸内真菌の組成は妊娠初期から後期にかけて劇的に変化し、腸内細菌で観察される変化と比較して、より大きな変動性と個別性を示した。マルチオミクスデータは、腸内マイコバイオーム、生物学的機能性、血清代謝産物、妊娠中の健康との間のネットワークの景観を提供し、ムコールと不利な妊娠転帰との関連を突き止めた。妊娠前の過体重状態は、腸内マイコバイオーム組成の変化と妊娠中の代謝リモデリングのパターンの両方に影響を及ぼす重要な因子である。

結論本研究により、妊娠中の腸内マイコバイオームの動態と宿主の代謝および妊娠中の健康との関係が明らかになり、健康な妊娠のための今後の腸内マイコバイオーム研究の基礎が築かれた。

データの利用可能性に関する声明

データは公開のオープンアクセスリポジトリで入手可能である。本研究におけるITS2、16Sおよびメタゲノム配列決定の生データは、Genome Sequence Archive (GSA)(https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa/) にアクセッション番号CRA014764; CRA014766; CRA014529で寄託されている。解析用Rコード、Stataコード、および腸内真菌、腸内細菌、腸内微生物機能に関するアノテーションパイプラインは、https://github.com/nutrition-westlake/THSBC-gut_fungi.Other。本研究中に生成および/または解析されたデータセットは、妥当な要求があれば、対応する著者から入手可能である。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/Thisは、Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0)ライセンスに従って配布されるオープンアクセス論文である。このライセンスは、原著作物が適切に引用され、適切なクレジットが付与され、いかなる変更も明記され、使用が非商業的であることを条件に、他者がこの著作物を非商業的に配布、リミックス、翻案、構築し、派生著作物を異なる条件でライセンスすることを許可するものである。参照：http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-332260

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このテーマについて既に知られていること

• ヒトの腸内には多様な細菌種や真菌種が生息し、正常な生理機能に寄与する生態群集を形成している。

• ヒトの腸内生態系は妊娠中に変化し、妊娠期の代謝異常状態に関与する。

• 妊娠中の腸内真菌のリモデリングと、宿主の代謝および妊娠中の健康に対するその潜在的影響については、まだほとんど解明されていない。

この研究で追加されたこと

• 妊娠初期から後期にかけての腸内真菌の組成変化は、腸内細菌で観察される変化と比較して、より大きな変動性と個別性を示す。

• 妊娠前の過体重状態は、腸内マイコバイオーム組成の変化だけでなく、妊娠中の代謝リモデリングのパターンにも影響を及ぼす重要な因子である。

• 妊娠初期の腸内真菌Mucorは、妊娠糖尿病および巨大症のリスクと正の相関がある。

• マルチオミクスデータは、腸内真菌、生物学的機能性、血清代謝産物、妊娠中の健康との間のネットワークの景観を提供する。

本研究が研究、実践、政策にどのような影響を与えるか

• 本研究で得られた知見は、妊娠の各妊娠期を通じて腸内マイコバイオームがダイナミックに変化し、宿主の代謝や妊娠中の健康に影響を及ぼすことを示している。

• 腸内生態系群集の重要な構成要素である腸内真菌を操作することは、健康な妊娠を促進するための新たなアプローチとして大きな可能性を秘めている。

はじめに

正常な妊娠中、母体は免疫学的、ホルモン学的、代謝学的変化を含む劇的な生理学的変化を受ける1 2。腸内細菌叢は仮想臓器と考えられており、妊娠状態は腸内細菌叢の重大な変化と関連している3 4。宿主は腸内細菌叢を操作して妊娠中の代謝変化を促進し、最終的に胎児の成長と発達をサポートできるという仮説がある4。

消化管には細菌だけでなく、腸内マイコバイオームとして知られる真菌も生息していることに注目することは重要である。腸内細菌叢の主要な構成要素である腸内真菌は、宿主の健康に不可欠な腸内生態系において重要な役割を果たしていると考えられている8 9。最近、妊婦、特に肥満または妊娠糖尿病（GDM）と診断された妊婦の腸内真菌叢について、いくつかの研究が行われている10-12。したがって、腸内マイコバイオームは、健康な妊娠を促進するための介入ターゲットとなる可能性を秘めている。

しかしながら、妊娠中の腸内マイコバイオームのリモデリングに関しては、腸内マイコバイオームの動態や、腸内微生物の機能性、宿主代謝、妊娠合併症、出生時の有害転帰との相互作用については、十分に研究されていない。ここでは、妊婦の大規模コホート（n=4800）に基づき、腸内マイコバイオームの根底にある決定因子を包括的に調べることを目的とし、深く表現型を決定した参加者のサブコホート（n=750）に基づき、腸内マイコバイオームの動態をプロファイリングする。さらに、確立されたサブコホートにおけるマルチオミクスとディープフェノタイプの繰り返し測定を活用し、腸内マイコバイオーム、腸内微生物の機能性、宿主の代謝、妊娠中の健康との間のネットワークの景観を提供することを目指す。

方法

方法はオンライン補足ファイル1として公開されている。

補足資料

[gutjnl-2024-332260supp003.pdf]

結果

参加者の特徴と腸内マイコバイオーム組成

本研究は、中国中部における前向き出生コホート研究に基づいている： 同済-華西-双流出生コホート（THSBC）である。THSBCは、妊娠初期に地元の母子保健病院で妊婦健診を開始した妊婦を対象とした。除外基準は、(1)不妊治療（体外受精や子宮内人工授精など）を受けている、(2)重篤な慢性疾患や感染症（がん、HIV感染、結核など）を訴えている、(3)インフォームド・コンセントにサインできない、またはサインを拒否した、などであった。今回の解析では、ITS2配列データ、食事情報、妊娠中の臨床記録が入手可能であった4800人を対象とした。このデータセットにより、妊婦の腸内マイコバイオームを包括的にプロファイリングし、腸内マイコバイオームの変動に寄与する潜在的な決定因子を調査することができた。妊娠が経時的に腸内マイコバイオームにどのような影響を与えるかを調べ、宿主代謝との潜在的関連性を調べるために、1059人の参加者からなるサブコホートを構築した。このサブコホートには、早産（n=240）、低出生体重児（n=137）、または巨大児（n=216）を出産した514人の女性と、上記の3つの有害な妊娠転帰を経験しなかった無作為抽出の545人の参加者が含まれる。ITS2配列決定は、4800人の参加者を含むコホート全体に対して行われ、ショットガンメタゲノミクス配列決定は、確立されたサブコホート（n=1059）内の妊娠第1期（T1）サンプルに対して行われた。さらに、サブコホート内では、750人と748人の参加者が、すべてのトリメスターにわたって、それぞれITS2と16Sのシーケンスデータを入手可能であった。図1に研究のワークフローの概要を示す。

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図1

妊娠中の腸内真菌をプロファイリングし、宿主の代謝および健康との関係を探るための研究ワークフロー。妊婦の腸内真菌叢と宿主との相互作用を包括的にプロファイリングするために、4800人の妊婦を含む大規模コホートにおいて、腸内真菌叢の変動に寄与する潜在的な決定因子を調査し、妊娠初期の腸内真菌叢がその後の妊娠合併症や出生転帰に及ぼす影響を検討した。妊娠が経時的に腸内マイコバイオームにどのような影響を与えるかを調べ、腸内マイコバイオームと宿主代謝との潜在的関連性を調べるために、我々は1059人の参加者からなるサブコホートを構築した。このサブコホートには、早産児（n=240）、低出生体重児（n=137）、または巨大児（n=216）を出産した514人の女性と、無作為に選んだ545人の健常対照者が含まれていた。このサブコホートの中で、妊娠第1期に採取された1059検体、妊娠第2期に採取された890検体、妊娠第3期に採取された850検体の便についてITS2配列決定が行われた。このサブコホートの参加者のうち、全妊娠3ヶ月間のITS2配列決定データが得られたのは合計750人であった。

参加者（n=4800）の年齢は18歳から40歳（平均年齢26.4歳、SD3.6歳、表1）であった。これらの女性の半数以上（57.5％）は初産婦であり、残りの参加者の大多数（41.3％）は多産婦であった。妊娠前の体重は、947人が低体重、666人が過体重または肥満であった。年齢と分娩数は、腸内マイコバイオーム組成の個人間変動に寄与する最も重要な妊娠前の体格要因である。抗生物質の使用や、蒸しパン、卵、果物、肉、お茶の摂取を含む食事要因も有意な寄与因子として同定された（図2A、p<0.05）。

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表1

研究集団の特徴

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図2

妊婦の腸内マイコバイオーム組成と腸内型のプロファイリング。(A）順列多変量分散分析（PERMANOVA）分析により、潜在的な決定因子によって説明されるマイコバイオーム組成のばらつきを評価した。この分析は、妊娠第1期に収集された4800の独立したサンプルに基づいて行われた。pの値は999回の並べ替えによって決定された。有意水準は以下の通りである： *B）真菌の腸内タイプのクラスタリング結果は、主座標分析（PCoA）によって可視化された。この可視化は、コホート全体で収集されたすべてのサンプルについて適用された。(C）各腸型内で最も多い属を示した。この解析はコホート全体で収集された全サンプルに基づいている。(D）様々なカットオフ閾値で有病率ベースのフィルタリングを生き残った腸内真菌属の数を示した。この解析は、妊娠第1期に収集された4800の独立した検体に基づいて行われた。(E）腸内真菌属の有病率の分布を示した。この解析は、妊娠第1期に収集された4800の独立した検体に基づいて行われた。

サッカロミセス属が優勢な腸内細菌型（有病率、26.5％）、カンジダ属が優勢な腸内細菌型（18.8％）、アスペルギルス属が優勢な腸内細菌型（54.7％、図2B,C）を含む3つの腸内細菌型が観察された。真菌の腸型に影響を及ぼす最も重要な因子は、分娩数と蒸しパンやお茶の摂取を含む食事因子であった（オンライン補足表S1）。特に、妊娠初期にSaccharomycesが優勢な腸内細菌型を持つ女性は、初産婦である可能性が高く、過去1年以内に蒸しパンを摂取することを好む傾向がある。一方、カンジダ型腸内細菌が優勢な女性では、過去1年以内に紅茶を飲むというライフスタイルを特徴とする女性が多い。注目すべきは、Saccharomyces、Candida、Aspergillusが上位3つの優勢な真菌である一方、腸内マイコバイオームの全体的な有病率は非常にまばらであることである（図2D,E）。具体的には、T1（n=4800）では合計626属の真菌が同定され、同定された属の96％以上（626属中606属）の有病率は40％以下であった。参加者の40％以上に存在するものをコア真菌属（n=20）として以降の解析に用いた。

縦断的サブコホートにおける妊娠中の腸内マイコバイオームの組成動態

全妊娠期のITS2配列決定データが得られた参加者750人について、妊娠中の組成変化を調べた。その結果、微生物群集組成はT1から妊娠第2期（T2）にかけて世界的に変化したが、T2から妊娠第3期（T3）にかけては変化しなかった（オンライン補足図1A,B）。腸内真菌叢は比較的安定しているという従来の知見9-10とは異なり、今回の結果は、参加者750人のうち68.5％もの人が妊娠中に真菌腸内型のシフトを経験していることを示した（図3A）。具体的には、T1からT3にかけて、サッカロマイセス優勢腸型の割合が増加し（T1, 27.7％；T2, 31.7％およびT3, 34.4％）、アスペルギルス優勢腸型の割合が減少した（T1, 53.1％；T2, 49.3％およびT3, 48.4％）。カンジダ優勢腸型の割合は妊娠期間を通じて比較的安定していた（17.2％～19.1％）。

補足資料

[gutjnl-2024-332260supp001.pdf]

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図3

妊娠中の腸内細菌型のシフトと腸内細菌α多様性の動態。(A）妊娠初期から後期にかけての腸内真菌の腸内型のシフトを示すサンケイ図。(B-D）妊娠初期から後期にかけての腸内真菌α多様性の動態を示す、異なる妊娠期にわたる腸内真菌α多様性の比較。箱ひげ図中央はα多様性指標の中央値を示し、箱ひげはそのIQRを示し、上ひげと下ひげはそれぞれ上四分位以上と下四分位以下からのIQRの1.5倍を示す。差の有意性を決定するために、対のt検定を行った。有意水準は以下の通り：ns、p>0.05；*、p<0.05；**、p<0.01；***、p<0.001。T1は妊娠第1期、T2は妊娠第2期、T3は妊娠第3期。

系統的多様性と豊かさを含むサンプル内α多様性は、T1からT3にかけて大幅に減少したが、シャノン指数はそれほどダイナミックではなかった（図3B-D）。さらに、妊娠中のサンプル内α多様性の変化は、健康な乳児を出産した女性と早産児、低出生体重児または巨大児を出産した女性の間で非常に類似していた。腸内マイコバイオーム組成の参加者間の変動には食事要因が寄与していたが、T1からT3までの8つの主要食品群の摂取量の変化とリッチ度の低下との間には、多重検定補正後、有意な関連は観察されなかった（偽発見率（FDR）>0.05、オンライン補足表S2）。したがって、リッチネスの低下は妊娠中の食生活の変化によるものではないと考えられた。

さらに、個体間変動との関連で、組成の個体内シフトの程度をプロファイリングした。T1からT2またはT1からT3までの個体内Bray-Curtis距離には大きな幅があり、そのほとんどは1時点における平均個体間距離よりもさらに大きかった（図4A、オンライン補足図1C）。対照的に、妊娠中の腸内細菌組成はずっと保存されていた。組成の変化と腸内細菌型の変遷との間には一貫性があり、真菌の腸内細菌型が変化した参加者は、腸内マイコバイオーム組成にかなり大きな変化を示した（オンライン補足図1D）。さらに、妊娠前に過体重または肥満であった女性は、妊娠前に低体重であった女性と比較して、T1 から T3 にかけて腸内真菌の変動が非常に大きかった（図 4B）。

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図4

妊娠初期と後期における腸内真菌属の鑑別。(A）個体内における腸内真菌および細菌組成の経時的変化（T1からT3まで）の分布と、T1またはT3における個体間の差異。(B）個体内における腸内マイコバイオーム組成の経時的変化（T1からT3まで）の程度を妊娠前の過体重状態で層別化した比較。(C)妊娠初期と比較して、妊娠後期に中核となる腸内真菌属が消失した参加者の割合を視覚化したナイチンゲールバラ図。(D）機械学習フレームワーク、特にLightGBMを採用し、T1およびT3の腸内マイコバイオーム組成についてトリメスター分類器を訓練した。その後、この学習済み分類器を用いて、10重クロスバリデーション戦略を用いてサンプルが属するトリメスターを予測し、対応する曲線下面積（AUC）値を示した。(E)T1とT3のトリメスター分類器に寄与した上位10腸内真菌属の相対存在量（左）と有病率（右）を示す図。

縦断的サブコホートにおける妊娠中の個々の腸内真菌属の動態

全トリメスターを通じて腸内マイコバイオームデータが得られた750人の参加者のうち、T1サンプルで410属を同定した。次に、T1からT3までの損失率を計算することにより、各属の不安定性を評価した。あまり流行していない真菌390属の平均損失率は97.6％と高く、極めて不安定であることが示された。対照的に、20のコア真菌の平均損失率は55.7％で、アスペルギルス属、カンジダ属、サッカロマイセス属が最も安定した真菌属であった（図4C）。

妊娠初期から後期にかけての腸内真菌のリモデリングを調べるため、20のコア属のうち4属が大きく変化していることがわかった（T1-T3間の中心対数比（CLR）変換データに対する対のt検定、FDR<0.05）。具体的には、Aspergillus属、Cladosporium属、Penicillium属、Candida属であり、これらの真菌属はすべて、妊娠初期と比較して妊娠後期に減少し、40.4％～57.6％の女性にみられた。さらに、機械学習アルゴリズム（Light GBM）を用いて、腸内マイコバイオーム組成に基づいてT1サンプルとT3サンプルを識別した（10-fold cross validation、曲線下面積（AUC）=0.728、図4D）。解釈可能なSHAP（Shapley Additive exPlanations）値を用いると、コア属が判別可能な真菌属の上位10属すべてを占めていることがわかった。次に、コア真菌属のみを識別に使用したところ、性能は同等であった（AUC=0.725、図4D）。これらの判別上位属のほとんどはT1に過剰発現しており、そのほとんどが子嚢菌門のSaccharomycetales目、Eurotiales目、Capnodiales目に属していた（n=8）。T1およびT3における上位10種の識別属の相対存在量と有病率を図4Eに示す。さらに、T1サンプルとT2サンプルの間、およびT2サンプルとT3サンプルの間を区別する分類分析を行った。これらの比較のAUCはそれぞれ0.78と0.61であった（オンライン補足図2A,B）。さらに、T1検体とT2検体の識別に有意に寄与した上位10属のうち8属は、T1検体とT3検体の識別上位10属でもあった。これらの結果は、T2検体とT3検体の腸内マイコバイオームの特徴がよく似ていることを示唆している。

補足資料

[gutjnl-2024-332260supp002.pdf]

腸内マイコバイオームと相関する主要微生物機能パスウェイおよび宿主血清代謝産物

腸内微生物の機能性の文脈における腸内真菌と細菌の潜在的相互作用を調べるために、確立されたサブコホート内のT1サンプル（n=1039）のペアショットガンメタゲノミクスデータに基づいて、主に細菌に特異的な生物学的経路をアノテーションした。腸内マイコバイオームが明確に定義された腸内真菌エンタタイプにクラスター化していることから、パスウェイのマトリックスがこの構造を再現しているかどうかを調べた。真菌の腸内タイプはパスウェイマトリックスの変動に有意に寄与しており（p<0.05,R2=0.69%,オンライン補足図2C）、これは腸内真菌叢の組成と腸内細菌の機能性との間の相互作用を示唆しているのかもしれない。予想通り、真菌の腸内細菌型と同じ手順で同定された腸内細菌型は、経路マトリックスのバリエーションをより多く説明した（R2=5.15%、オンライン補足図2D）。

真菌類腸型と個々の腸内細菌機能パスウェイの関係をさらに明らかにするために、腸型によって分布が異なる8つのパスウェイを同定した（Kruskal-Wallis検定でFDR<0.05）。具体的には、チアミンサルベージIV（酵母）、スクロース分解IV、L-リジン生合成I、L-フェニルアラニン生合成スーパーパスウェイ、ペプチドグリカン成熟、C4光合成炭素同化サイクル、セレノアミノ酸生合成を含むこれらのパスウェイのほとんど（8つ中7つ）は、サッカロミセス優勢腸型では比較的豊富であったが、アスペルギルス優勢腸型では少なかった。同時に、スクロース分解IVとセレノアミノ酸生合成はカンジダ優勢腸型でも多く、preQ0生合成はカンジダ優勢腸型とアスペルギルス優勢腸型の両方で多かった（図5A）。さらに、回帰分析により、同定された経路と27の血清代謝物との間に95の有意な関連が同定された（FDR<0.05、図5A）。有意な代謝物の3分の2以上は、胆汁酸（例えば、チェノデオキシコール酸、イソコデオキシコール酸、デオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、グリコリトコール酸）、アミノ酸代謝物（例えば、4-ヒドロキシヒプリン酸、フェニルアセチル-L-グルタミン）、有機酸誘導体であった。(例えば、3-インドールプロピオン酸やインドールアクリル酸；図5A）。

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図5

妊娠中の腸内マイコバイオームと宿主代謝の相互作用。(A）腸内細菌型、微生物機能性、宿主メタボローム間のネットワーク解析。腸内細菌型と機能パスウェイの間の黄色と青の線は、それぞれパスウェイの濃縮と枯渇を示している。機能パスウェイと血清代謝物の間の黄色と青色の線は、それぞれ正と負の関連を示す。(B）妊娠の異なる時期に採取された血清サンプルの全体的な代謝パターンに関する比較。全サンプル間の非類似性を調べるために、キャンベラ非類似度を用いた主座標分析（PCoA）を採用した。多変量PERMANOVA分析を行い、全体的な代謝パターンの分散を妊娠3ヶ月がどの程度占めるかを評価した。pの値は999の順列に基づいて決定された。(C）キャンベラ非類似度に基づく妊娠中の代謝変化の程度を、経時的に代謝物の異なるクラスについて調べた。これらの変化を定量化するために、多変量PERMANOVAを用いて代謝物の各クラスの説明される分散を妊娠3ヶ月ごとに評価した。(E)妊娠第1期から第3期までの、個々の中心的真菌属と個々の血清代謝物との間の共変関係のヒートマップ。コア腸内真菌の変化（CLR変換）と代謝産物の変化の間にスピアマン相関分析を行った。有意水準は以下の通りである： *はfdr<0.05、**はfdr<0.01。GHDCAはグリコヒオデオキシコール酸、ICDCAはイソコデオキシコール酸、HDCAはヒオデオキシコール酸、CDCAはチェノデオキシコール酸、GLCAはグリコリトコール酸、DCAはデオキシコール酸。

確立されたサブコホート内の血清メタボロームを繰り返し測定することにより、代謝変化をプロファイリングし、腸内真菌との共変化関係を検討した。アミノ酸、脂質、ヌクレオチド、炭水化物など多様な生化学的クラスに属する794の同定代謝物を定量した。腸内マイコバイオームと同様に、血清メタボロームもトライメスター間で劇的に変化し、T1とT2の間の変化はT2とT3の間の変化よりもはるかに大きかった（図5B）。トリメスター別の説明された分散の割合は、代謝物のクラスによって1.17%から11.89%の範囲であり、ホルモンとその関連代謝物がトップであった（図5C）。個々のコア真菌属と個々の代謝産物との間の相関分析では、6つの属と27の血清代謝産物を含む30の共変化関係が示された（FDR<0.05、図5D）。同定された6つの真菌のうち、Cladosporium、Aspergillus、RhizopusおよびMucorを含む4つが属レベルの分解能でアノテーションされた。特に、Aspergillus、Rhizopus、Mucorはそれぞれ3つ、8つ、1つの代謝物と正の共分散を示し、Cladosporiumは7つの代謝物と負の共分散を示した。Rhizopus関連の代謝物のほとんどは脂肪アシルに属し、Cladosporium関連の代謝物は主にアミノ酸またはその代謝物であった。

腸内マイコバイオーム組成の個人内変動が、低体重、標準体重、過体重の女性で異なるという所見と同様に、妊娠前の過体重がT1からT3までの代謝変化のパターンに有意な影響を与えることがわかった（図6A）。続いて、妊娠前の体重過多の状態に依存して有意な変化を示す代謝物を同定するための解析を行った。その結果、主にアミノ酸と脂肪アシルに属する23の特異的代謝物（例えば、L-グリシン、L-アルギニン、ヘキサデカン二酸、カルニチン）が、妊娠中の低体重女性においてのみ有意な変化を示した（FDR<0.05、図6B）。一方、主にアミノ酸とベンゼン誘導体に属する24の代謝物（例えば、L-バリン、L-グルタミン、2-ヒドロキシ桂皮酸、4-ヒドロキシベンジルアルコール）は、体重過多の女性でのみ有意な変化を示した（FDR<0.05、図6B）。従って、これらの代謝産物は、低体重または過体重の女性で観察された代謝変化の明確なパターンに寄与している可能性が高い。

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図6

妊娠前の過体重状態によって層別化した代謝の特徴的変化と妊娠中の腸内マイコバイオームの臨床的意義。(A）サブグループ間の全体的な代謝動態の比較。キャンベラ非類似度を用いて主座標分析（PCoA）を行い、妊娠前の過体重状態が異なる妊婦間の非類似度を調べた。pの値は999の順列に基づいて決定した。(B）第1期から第3期にかけて有意に変化した特徴的代謝産物および共通代謝産物の数を示すベンプロット。妊娠前の過体重状態によって層別化した各サブグループにおいて、T1およびT3で測定した各血清代謝物について対のt検定を行った。FDR＜0.05を統計的に有意とみなした。妊娠前に低体重または過体重であった妊婦においてのみ有意に変化した代謝物について、各代謝物のfold-changeとpの値をvolcano plotに示した。x軸はlog2-transfermd fold-changes、y軸はFDR値の-log（base 10）を示す。赤い実線はFDR=0.05の閾値を示す。赤い点はT1からT3にかけて有意に増加した代謝物を、青い点は有意に減少した代謝物を示しています。このプロットでは、最も高い精度でキャラクタリゼーションが行われ、内部標準物質と照合できた代謝物のみに化合物名を付した。(C）中核真菌属と妊娠合併症および出生時の有害転帰との関係。統計的に有意な関連（FDR<0.05）のみをフォレストプロットで示した。(D)腸内真菌属MucorとGDMおよびマクロソミーとの間の仲介分析。(E) 早産（緑）または早産でない（赤）に基づく同定された分類群の相対存在量のLOESSフィットを示す曲線。Y軸は相対量を示す。13(R)-HODE、13R-ヒドロキシ-9Z,11E-オクタデカジエン酸；TriHOME、トリヒドロキシオクタデカ-10-エン酸；3-3-HP-3-HPA、3-(3-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸； DiHOME、ジヒドロキシオクタデック-12-エン酸；9（S）-HpOTrE、9S-ヒドロペルオキシ-10E，12Z，15Z-オクタデカトリエン酸；O-1821、7-（3-ヒドロキシ-2-（3-ヒドロキシ-5-フェニルペント-1-エニル）-5-オキソシクロペンチル）ヘプト-5-エン酸。GDM、妊娠糖尿病、LOESS、局所加重回帰、PIH、妊娠高血圧症候群。

腸内マイコバイオームと妊娠転帰との関連

全コホートにおいて、妊娠初期の各中核真菌属と妊娠合併症との前向き関連性を検討したところ、潜在的交絡因子を調整した後に、ムコールとGDM発症との間に有意な正の関連性（OR：1.15、95％CI：1.06～1.26、FDR＜0.05）、およびワレミアと妊娠高血圧症候群（PIH、OR：1.16、95％CI：1.04～1.29、p＝0.006、FDR＝0.12、図6C）が認められた。さらに、GDMとPIHの両方が、巨大児や早産を含む不利な出生転帰の危険因子であることを検証した。具体的には、GDMはマクロソミー（OR：3.08、95％CI：1.88〜5.03、FDR＜0.05）および早産（OR：3.15、95％CI：1.93〜5.12、p＜0.001、図6c）の高リスクと関連していた。PIHは、低出生体重児（OR：3.73、95％CI：1.75～7.96、FDR＜0.05）および早産（OR：2.57、95％CI：1.34～4.94、FDR＜0.05、図6C）の高リスクと関連していた。

全コホートにおける各中核真菌属と不利な出生転帰との直接的関係の解析では、ムコール属の相対的存在量が巨大児リスクと正の相関を示した（OR：1.20、95％CI：1.07～1.35、FDR＜0.05、図6C）。そこで、ムコールが胎児の過成長に及ぼす影響がGDMに媒介されているかどうかを調べるために、媒介分析を行った。その結果、妊娠初期の腸内真菌ムコールはGDMとは無関係に過大症のリスクと関連していることがわかった。このことは、ムコールとGDMが異なる経路を介して過大症のリスクに影響している可能性を示唆している（図6D）。また、サブコホート内で腸内マイコバイオーム組成変化の程度と不利な出生転帰との関連を調べたが、有意な結果は得られなかった。この所見は、全体的な腸内マイコバイオーム組成の変化は、出生転帰に関係なく、妊娠によって引き起こされる広く共有された現象であることを示しているのかもしれない。しかしながら、早産児を出産した妊婦とそうでない妊婦の間でムコール菌の軌跡に有意な非類似性が認められたように（FDR<0.05、図6E）、個々の腸内真菌の軌跡が妊娠中の健康と関連している可能性を排除することはできなかった。

考察

我々の知る限り、これは妊婦の腸内マイコバイオームの決定因子を特徴付け、腸内マイコバイオームの動態をプロファイリングした初めての大規模前向きコホート研究である。我々は、これまでに報告された腸内真菌エンテロタイプのうち3つを検証し、腸内真菌エンテロタイプのシフトは妊娠中に一般的であることを示した。妊娠期間中の組成変化の定量化解析から、腸内細菌と比較して腸内真菌の動的特性が非常に高いことが支持され、妊娠前の過体重状態が腸内マイコバイオーム組成の変化の程度に大きく寄与していることが明らかになった。さらに、腸内マイコバイオーム、生物学的機能性、血清代謝産物および妊娠中の健康状態間のネットワーク解析を行い、ムコールがGDMおよび巨大症のリスクと前向きに関連していることを明らかにした。

我々の以前の研究では、中高年成人の腸内マイコバイオームの決定因子と安定性について調査した9。腸内マイコバイオーム組成は、年齢、長期にわたる習慣的な食事、宿主の生理的状態によって変調をきたす一方で、時間的に安定していた。最近の研究でも、年齢がヒトの腸内マイコバイオームの個人間変動を有意に説明し、いくつかの独立したコホートにおいて真菌の腸内型に強く影響することが報告されている13-15。本研究では、年齢や食事といった腸内マイコバイオームの有意な決定因子が同様に見出されたが、妊娠中のマイコバイオーム組成はそれほど安定していなかった。妊婦における腸内マイコバイオームの最も有意な決定因子は、年齢、分娩数、蒸しパン、卵、果物、肉、茶の摂取量であった。さらに、蒸しパンの摂取はサッカロマイセスが優勢な腸内細菌型と関連し、お茶の摂取はカンジダが優勢な腸内細菌型と関連していた。興味深いことに、蒸しパンはサッカロマイセスで発酵させて作られ、中国では真菌はお茶の発酵にも関与していることから、蒸しパンや発酵茶の摂取は培養に依存しない腸内マイコバイオーム組成に直接影響を及ぼす可能性がある。

本研究は、腸内マイコバイオームの組成と構造が不安定であり、明確に定義された腸内真菌のエンテロタイプが妊娠期間中に変化する可能性があるという証拠を提供するものである。妊娠中の腸内細菌動態を比較対象とすると、腸内真菌の縦断的な個体内距離は個人差が大きく、平均個体内距離は腸内細菌組成のそれよりもはるかに大きい。この知見は、ヒトマイクロバイオームプロジェクトのボランティアで採取された便サンプルにも当てはまり、経時的に糞便細菌群集構造の方が糞便真菌群集構造よりも類似していた16。ある個人の糞便真菌マイコバイオームの経時的サンプルは、別の個人のそれよりもさらに類似性が低い。先行研究では、妊娠前の体重による母親の腸内細菌組成の違いが示されており、妊娠中の腸内細菌叢組成に妊娠前の肥満度がかなり影響することが示されている17-19。本研究では、妊娠前の過体重状態が妊娠中の腸内マイコバイオーム組成の変化にかなり影響することを報告する。これらの結果から、妊娠中の安定した腸内細菌生態系を維持するためには、妊娠前の体重管理が重要であることが明らかになった。

我々は、妊娠中の腸内マイコバイオーム組成のかなりの変化は、有病率の低い真菌属の損失率が極めて高いことに起因しているのではないかと推測している。有病率の低い（有病率40％未満）真菌属は、妊娠初期に同定された属の96％以上を占め、これらの属はT1からT3まで平均97.6％の損失率を示した。一方、この知見は、同定された腸内真菌のほとんどが妊娠中の住民以外の乗客であることを裏付けている可能性もある。とはいえ、本研究では妊婦のコア分類群も同定したが、これらのコア属の約半数は、以前の報告でも中高年のコア真菌として分類されており、Human Microbiome Projectおよびデンマークのコホートでも一貫して検出されていた9 16。したがって、同定されたコア真菌はヒトの消化管に常在する常在菌である可能性が高い。このことは、これらの常在核真菌に焦点を当てた今後の研究の根拠となる。

先行研究では、妊娠中の腸内細菌叢の宿主リモデリングと代謝の変化が指摘されており、これは母体および乳児の健康に影響を及ぼす可能性がある。ここでは、サッカロミセス優勢腸型と腸内微生物の機能性、宿主の代謝との相互作用が特に重要である可能性を示す証拠を提示する。ネットワーク解析の結果、サッカロマイセス優勢腸型は、他の真菌腸型と比較して、より多くの腸内微生物の機能性と関連していることが示された。以前の研究では、カンジダが優勢な腸内細菌型は複数の疾患のリスク上昇をもたらすと報告されているが15、我々はカンジダが優勢な腸内細菌型と妊婦の妊娠合併症や不利な出生転帰との相関は認められなかった。それにもかかわらず、妊娠合併症の危険因子となる特定の中核真菌属をいくつか発見した。妊娠初期のMucorと Wallemiaの多さは、それぞれGDMとPIHのリスクと正の相関があった。また、GDMとPIHが出生転帰に及ぼす悪影響として報告されている、巨大児、早産、低出生体重児についても検証した25-27。さらに、妊娠初期のムコール属の存在量も、GDMとは無関係に、巨大児のリスクと直接関連していた。これらの知見を総合すると、ムコールと ワレモコウは、妊娠中の健康状態に影響を及ぼす腸内真菌の重要な役割を裏付ける例となり得ることが浮き彫りになった。

ムコールと血糖ホメオスタシスの関係についてはあまり研究されていないが、先行研究では、ムコールが非アルコール性脂肪肝患者の血糖値の上昇および炎症活性と関連していることが報告されている28。さらに、マウスモデルにおいて、ムコール投与は上皮細胞単層での腸管透過性を増加させ、これは腸管バリアが不安定であることを示しているのかもしれない30。注目すべきは、腸管バリアの透過性の増加は、全身性炎症と糖尿病の発症に寄与し、存在する糖尿病の微小血管合併症を悪化させると考えられている31 32。妊娠中期から後期にかけてのGDM患者の腸内真菌叢を調査した先行研究も、GDM患者が潜在的な炎症作用を有する真菌分類群を優位に宿主としていることを裏付けている10。ムコールが胎児の過成長に及ぼす潜在的影響については、ムコール属に属するいくつかの種（例えば、Mucor circinelloides）が、脂質の合成および蓄積効率が高いことから、生理活性脂質の重要な代替供給源となりうる33。これらの知見は、ムコールが妊娠中の健康に及ぼす有害な影響の根底にある潜在的なメカニズムを示唆するのに役立つと考えられる。とはいえ、真菌の病原性作用は、菌種に依存する可能性もあれば、菌株に依存する可能性もある。

ワレモコウはヒトの腸内真菌叢の一員であることが報告されているが35、カンジダや サッカロミセスに比べるとあまり知られていない。ワレミア属のいくつかの種は、いくつかの生理活性代謝産物や毒素を産生し、抗増殖活性や抗菌活性を示すことが報告されている38。39以前の動物実験では、Wallemia mellicolaでコロニー形成されたSchaedler菌叢変化マウスは、真菌を含まない対照マウスと比較して、アレルギー性気道疾患の重症度が高まったことが報告されている。とはいえ、ワレモコウ血症は、乾燥食品、塩蔵食品、高糖質食品など、浸透圧に影響されるさまざまな環境で認められるため、本研究のワレモコウ血症が高塩蔵食品のバイオマーカーに過ぎない可能性も否定できず、それが我々の知見を混乱させる可能性もある。

本研究にはいくつかの長所がある。第一に、サンプルサイズが大きいため、腸内真菌の特徴を包括的にプロファイリングすることができ、妊婦の腸内マイコバイオーム組成の変動の決定因子を調べることができた。第二に、縦断的に繰り返されるサンプル採取とITS2配列決定によって確立されたサブコホートにより、妊娠中の腸内真菌動態の広範なプロファイリングが容易になった。最後に、ITS2および16S配列決定、ショートガンメタゲノミクス配列決定、および血清メタボロミクスデータを含むマルチオミクスデータにより、腸内真菌、生物学的機能性、および宿主代謝産物間のネットワークの景観が得られた。我々の研究にはいくつかの限界もある。腸内真菌の病原性あるいはプロバイオティクス効果は、種依存的あるいは菌株依存的である可能性があるため、本研究では属レベルの解像度が十分高くない。今後の研究により、メタゲノミクスデータに基づく真菌分類群アライメントのための参照データベースの精度が向上する可能性がある。第二に、腸内真菌と細菌の定量化は相対存在量の測定に依存しており、統計解析に予期せぬバイアスが生じる可能性がある。データ変換技術やデータの組成的性質に対処する適切な方法を採用しても、潜在的なバイアスは依然として存在する可能性がある。第三に、腸内真菌叢の機能的洞察を得るために相関解析を行ったが、参照データベースが限られているため、腸内真菌に特異的な機能を直接アノテーションすることはできなかった。将来的には、ヒト腸内マイコバイオームの機能アノテーションを強化することが重要であろう。最後に、本研究は中国人女性のみを対象としているため、必然的に今回の知見の一般性が制限される可能性がある。

要約すると、我々は、妊娠中の腸内細菌と比較して腸内真菌の動的な性質を示す証拠を提供し、妊娠前の過体重状態がこの変化の重要な決定因子である可能性を明らかにした。本研究は、腸内マイコバイオーム、生物学的機能性、血清代謝産物および妊娠中の健康との間のネットワークの景観を提示し、真菌属Mucorと不利な妊娠転帰との間の関連性を突き止めた。本研究はまた、健康な妊娠における腸内マイコバイオームの機能的役割に関する今後の研究のための参考データベースおよびリソースを提供する。

データの利用可能性に関する声明

データは公開のオープンアクセスリポジトリで入手可能である。本研究におけるITS2、16Sおよびメタゲノム配列決定の生データは、Genome Sequence Archive (GSA)(https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa/) にアクセッション番号CRA014764; CRA014766; CRA014529で寄託されている。解析用Rコード、Stataコード、および腸内真菌、腸内細菌、腸内微生物機能に関するアノテーションパイプラインは、https://github.com/nutrition-westlake/THSBC-gut_fungi.Other。本研究中に生成および/または解析されたデータセットは、妥当な要求があれば、対応する著者から入手可能である。

倫理声明

公表に関する患者の同意

該当なし。

倫理承認

本研究はヒトを対象とし、華中科技大学同済医学院倫理委員会（2017年）（S225）-1により承認された。参加者は、本研究に参加する前にインフォームドコンセントを行った。

謝辞

著者らは、計算およびデータ作成にご協力いただいたWestlake UniversityのHigh-Performance Computing CenterおよびHigh-Throughput Core Facilityに感謝する。

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補足資料

• 補足データこのWebのみのファイルは、著者から提供された電子ファイルからBMJ Publishing Groupが作成したものであり、内容の編集は行っていません。

• データ補足1

• データ補足2

• データ補足3

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脚注

• YF、WG、PWおよびYLは共同筆頭著者である。

• X@zheng_jusheng

• YF、WG、PW、YLは同等に貢献した。

• 貢献者J-SZ、AP、X-FP、YFは研究のコンセプトとデザインを考案した。YF、WG、PW、YLがデータを分析した。PW、YL、JY、BZ、YY、XL、YHはフィールドワーク、データ収集、データ管理に貢献した。YF、KZ、XL、MS、JT、ZM、JCはデータの視覚化に貢献した。YFとJ-SZは原稿の第1稿を執筆した。APとX-FPは原稿の重要な修正に貢献した。YF、WG、PW、YLは等しく研究に貢献した。すべての著者が最終原稿を承認した。J-SZ、AP、X-FPは本研究の保証人であり、本研究の全データにアクセスし、データの完全性とデータ解析の正確性について責任を負う。

• 資金提供この研究は、中国国家重点研究開発プログラム（2022YFA1303900、2023YFC3606300、2022YFC3600600）、中国国家自然科学基金（82103826、82073529、U21A20427、82325043、81930124、82192902、82021005、92374112）、浙江省「先駆」「先導」研究開発プログラム（2022C03102）の助成を受けた、 中国浙江省自然科学基金（LQ21H260002）、西湖生命科学生物医学研究所研究プログラム（202208012）、中央大学基礎研究基金（YJ202346）、中国博士研究基金（2023M733177、2022M722833）。資金提供者は、データ収集、研究デザイン、データの解釈、論文投稿の決定に関与していない。

• 競合利益なし。

• 患者および公衆の関与患者および公衆は、本研究のデザイン、実施、報告、普及計画には関与していない。

• 証明および査読委託ではなく、外部査読を受けた。

• 補足資料この内容は著者から提供されたものである。BMJ Publishing Group Limited（BMJ）の審査を受けておらず、査読を受けていない可能性がある。また、査読を受けていない可能性もある。議論されている意見や推奨事項はすべて著者のものであり、BMJが承認したものではない。BMJは、本コンテンツに依拠することから生じるすべての責任および義務を否認します。コンテンツに翻訳されたものが含まれる場合、BMJは翻訳の正確性および信頼性（現地の規制、臨床ガイドライン、用語、薬剤名、薬剤投与量を含むがこれに限定されない）を保証せず、翻訳および翻案その他から生じる誤りおよび／または脱落について責任を負わない。

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