COVID-19ワクチン試験のプラセボ群における有害事象の発生頻度系統的レビューとメタ分析

哉百名

COVID-19ワクチン試験のプラセボ群における有害事象の発生頻度
系統的レビューとメタ分析

図1. PRISMAフロー図
PRISMAフロー図
図2. COVID-19ワクチンまたはプラセボの初回および2回目の投与後の全身性有害事象のフォレストプロット
COVID-19ワクチンまたはプラセボの初回および2回目の投与後の全身性有害事象のForest Plots
ランダム効果プールの比率を示す。箱は各試験の効果量、ひげは95%CIを表す。箱の大きさは、解析における研究の比重を示す。菱形はプールされた推定値を示し、ひげは95%CIを示す。全身性有害事象のカテゴリーについてデータを提供しなかった研究は、これらの分析には含まれず、他の有害事象カテゴリーに関する分析にのみ含まれた。使用したプラセボはすべて不活性生理食塩水である。

amRNA-1273（Moderna、mRNAワクチン、第3相試験）。プラセボ群に無作為に割り付けられる確率、50％。

bmRNA-1273（Moderna、mRNAワクチン、第2相試験）。複数の投与方法（100μg[高用量]）を検討した試験において、ワクチン群を比較対象として選択。プラセボ群に無作為に割り付けられる確率、33％。

cNVX-CoV2373（Novavax社、タンパク質ベースのワクチン、第3相試験）。ワクチンにはアジュバントが含まれていた。プラセボ群に無作為に割り付けられる確率は50％。

dNVX-CoV2373（Novavax社製，蛋白質ベースのワクチン，第1-2相試験）。ワクチンにはアジュバントが含まれていた。複数の投与方法（5μg［低用量］＋アジュバント）を検討した試験において、ワクチン群を比較対象として選択。プラセボ群に無作為に割り付けられる確率、20％。

eBNT162b2（BioNTech/Pfizer、mRNAワクチン、第2-3相試験）。プラセボ群に無作為化される確率50％。

fSCB-2019（クローバー、蛋白質ベースワクチン、第1相試験）。ワクチンにはアジュバントが含まれていた。複数の投与方式（30μg［高用量］＋アジュバント）を検討した試験において、比較のためにワクチン群を選択した。プラセボ群に無作為に割り付けられる確率、20％。

gNVX-CoV2373（Novavax社、タンパク質ベースワクチン、第2a-b相試験）；ワクチンにはアジュバントが含まれる。プラセボ群に無作為化される確率50％。

表1. COVID-19ワクチンの解析された12の無作為化臨床試験の特徴
COVID-19ワクチンの解析された12本の無作為化臨床試験の特徴
表2. プラセボ群における有害事象割合のランダム効果メタ解析の係数
プラセボ群における有害事象比率のランダム効果メタ解析の係数
表3. プラセボ群とワクチン群における有害事象の発生を比較する対数オッズ比のランダム効果メタ解析の係数
プラセボ群とワクチン群における有害事象の発生を比較するための対数オッズ比のランダム効果メタ解析の係数

図1の誤り
訂正2022年2月11日
2022年のJAMAネットワーク記事
メディカルニュース＆パースペクティブ2022年12月27日号
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2022年1月31日
レプリケーションとノセボ
マルティナ・アマンジオ博士｜トリノ大学心理学部
Haasらの論文を興味深く読みましたが、2021年10月に発表された我々の論文[1]で示された結果を裏付けるものであり、嬉しく思っています。

著者らは、合計45 380人（プラセボ投与者22 578人、ワクチン投与者22 802人）が参加したCOVID-19ワクチンのランダム化比較試験（RCT）のプラセボ群における有害事象（AE）の頻度を分析したものです。

本研究では、FDA（Food and Drug Administration）やEMA（European Medicine Agency）などの欧米の医薬品規制機関によって承認されたワクチン（Johnson& Johnson, Moderna, Pfizer）の第3相安全性データのみを検討し、mRNAベース2件（n38 403）とアデノウイルスタイプ1件（6 736）、合計45 139人の参加者を対象としました。対照群にプラセボを投与していない試験は除外した（AZD1222の1試験のみプラセボ群に生理食塩水を投与していたが、主要評価項目の中間解析には含まれない）。

その結果、解析対象ワクチンの両群のプラセボ群で最も多く報告されたAEは、疲労感、頭痛、局所痛、筋肉痛であった。また、Haasらが検討したプラセボ群のAEは、我々のシステマティックレビューのAEと比較して頻度が低かった。

実際、Haas らは、異なる試験フェーズ（I、II、III）、FDA や EMA に承認されたワクチン（AstraZeneca、 BioNTech/Pfizer、Johnson & Johnson、Moderna）と未承認ワクチン（Clover、 Novavax、 Sanofi Pasteur）、異なる製造方法（mRNA、ウイルスベクター、タンパクベース）のワクチンなど、異種 データをまとめて分析したためと思われます。最後に、Haas らは年齢層別の解析を行っていないが、我々は mRNA ワクチンのプラセボ群では、若年層で AE が軽度で、初回投与後に多く報告されていることを明らかにした。

また、同じくCOVID-19ワクチン試験におけるノセボ効果に着目し、2021年10月に発表されたLee and Songによる研究[2]にも注意を喚起したい。著者らは、4つのSARS-CoV-2ワクチン試験（Pfizer/BioNTech、Moderna、AstraZeneca/Oxford、Gamaleya（Sputnik V）、FDAとEMAの承認済みと未承認、合計119 110人の参加者を検討しました。

つまり、ワクチン接種者が経験する副作用のかなりの割合は、ワクチンの薬理作用の結果ではなく、ノセボ効果である可能性が高いというものです。このように結果がある程度一致していることから、医学界や公衆衛生界は、ワクチン拒否やためらいにアプローチする際に、nocebo効果を真剣に考慮する必要があります。

参考文献

  1. アマンジオら、2021; doi: 10.1016/j.lanepe.2021.100253

  2. リーとソン、2021; doi: 10.5414/CP204028

利益相反 報告なしREAD MORE
2022年2月25日
ノセボ効果：予防接種キャンペーンで考慮すべき課題
アントニオ・クラヴェンナ博士｜イタリア・ミラノのIstituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS、公衆衛生学部
Julia Haasらによるシステマティックレビューでは、第III相ランダム化比較COVID-19ワクチン試験において、プラセボ投与群の被験者に高い確率で有害事象（AE）が発生したことが報告されています。特に、このレビューでは、初回投与後に全身性のAEを報告したプラセボ投与者の割合は35%であり、プラセボ群とワクチン群の発生率比（ノセボ効果）は76%でした[1]。活性ワクチン群のAEは常に高いものの、mRNAワクチンとAd26.COV2.Sのみを対象としたAmanzioらのメタ解析でも、プラセボ投与者の同様のノセボ効果は報告されています[2]。
ノセボ効果は、プラセボ効果の反対で、一般的に、生化学的な効果よりもむしろその効果に対する受信者の期待に由来する薬物やワクチンの副作用を指します。したがって、ノセボ効果は、たとえそれが軽度または中程度の全身的影響（頭痛、疲労、腕の痛みが最も多かった）であっても、ワクチン投与後すぐに測定され、ワクチン接種の躊躇に影響を与える可能性があるのである。実際、ノセボ効果は、人々がワクチンを接種するかどうかを決定する際に考慮する要素の1つであり、ノセボ効果を理解し、伝えることは、ためらいを減らすために不可欠です[3]。 ノセボ効果と関連する決定要因として、性別と年齢が報告されています。年齢に関しては、BNT162b2ワクチンの有効性と安全性を評価したRCTにおいて、5～11歳の小児と16～55歳のプラセボ投与被験者で同程度の全身性有害事象が報告されており[5,6]、小児と成人集団で関連する差異はない可能性が示唆されています。
ノセボ効果の発生は、新しいものではありません。しかし、COVID-19ワクチンに関する試験では、その割合は健康な成人におけるインフルエンザワクチンについて報告された割合の2倍である[7]。[7] したがって、恐怖と疑念の負担は、他のワクチンと比較してCOVID-19ワクチンでより大きくなっています。このことは、ワクチン接種後に報告されたAEを評価する際、およびワクチン接種キャンペーンを遵守することの重要性について人々とコミュニケーションをとる際に考慮されるべきです。
プラセボの役割は、ファーストインクラスワクチンの安全性と有効性を評価するために不可欠ですが、安全で有効なワクチンが利用可能である場合、プラセボ試験群に参加者を登録することは非倫理的です。8] ノセボ効果を評価することは、ワクチンが集団キャンペーンに用いられる場合、より良い介入計画のために欠かせません。

アントニオ・クラベンナ、マウリツィオ・ボナーティ
イタリア、ミラノ、マリオ・ネグリIRCCS研究所、公衆衛生学部

参考文献

  1. Haas JW, et al. JAMA Netw Open 2022;5(1):e2143955. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.43955.（英語）。

  2. Amanzio M, et al. Lancet Reg Health Eur. 2022;12:100253. doi: 10.1016/j.lanepe.2021.100253.

  3. COVID-19: talk of 'vaccine hesitancy' lets governments off the hook. ネイチャー2022; 602、574-577。

  4. Mitsikostas DD, et al Vaccines (Basel). 2021;9(10):1179. doi: 10.3390/vaccines9101179.

  5. Walter EB, et al. N Engl J Med. 2022;386(1):35-46. doi: 10.1056/NEJMoa2116298.

  6. Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577.

  7. Demicheli V, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(3):CD001269. doi: 10.1002/14651858.

  8. Bonati M. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78:147-148. doi: 10.1007/s00228-021-03203-z. CONFLICT OF INTEREST.報告なし。報告なしREAD MORE
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CMEとMOC
原著調査 公衆衛生学
2022年1月18日
COVID-19ワクチン試験のプラセボ群における有害事象の頻度について
系統的レビューとメタアナリシス
Julia W. Haas, PhD1,2; Friederike L. Bender, MS3; Sarah Ballou, PhD1,2; et alJohn M. Kelley, PhD1,4; Marcel Wilhelm, PhD3; Franklin G. Miller, PhD5; Winfried Rief, PhD3; Ted J. Kaptchuk1
著者名 記事情報
JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2143955. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.43955
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キーポイント
Question COVID-19ワクチン試験のプラセボ群における有害事象（AE）の発生頻度はどのようなものであったか？

結果 この系統的レビューとメタアナリシスでは、45 380人の試験参加者のAEレポートを含む12の論文の中で、プラセボ投与者の35％が初回投与後に、32％が2回目以降に全身性AEを経験した。ワクチン群で有意に多くのAEが報告されたが、プラセボ群でのAE（「ノセボ反応」）は、COVID-19ワクチン初回投与後の全身性AEの76％、2回目投与後の52％を占めた。

本研究では，COVID-19ワクチン試験のプラセボ群におけるnocebo responseの割合が大きいことを明らかにした。この知見は，公的なワクチン接種プログラムにおいて考慮されるべきものである。

概要
重要性 プラセボ投与後の有害事象（AE）は、無作為化臨床薬物試験でよく見られるものである。特にCOVID-19ワクチン接種においては，AEに対する懸念がワクチン接種をためらう理由の一つであると報告されており，ワクチン試験におけるこれらのnocebo反応に関する系統的なエビデンスは重要である。

目的 COVID-19 ワクチン試験のプラセボ群とワクチン群で報告されたアレルギーの頻度を比較する。

データソース この系統的レビューおよびメタ分析のために、Medline（PubMed）およびCochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）データベースを、医学小見出し用語およびフリーテキストキーワードを用いて系統的に検索し、2021年7月14日までに発表されたCOVID-19ワクチンの臨床試験を検索した。

試験選択 16歳以上の成人を対象としたCOVID-19ワクチンの無作為化臨床試験は、注射後7日以内に勧誘AEを評価し、不活性プラセボ群を含み、ワクチン群とプラセボ群を別々にAEレポートを提供するものを選択した。全文は、2名の独立した査読者によって適格性が確認された。

データの抽出と統合 データの抽出と質の評価は、PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses）ガイドラインに準拠し、Cochrane risk-of-bias toolを使用して、2名の査読者が独立して実施した。メタアナリシスはランダム効果モデルに基づくものとした。

主要評価項目 主要評価項目は、プラセボ投与群における全体、全身、局所（注射部位）の AE を報告した割合と、群間差を評価するための対数オッズ比（OR）であった。結果は、z検定と95％CIを用いて有意に検定された。

結果 45 380 名（プラセボ投与者 22 578 名、ワクチン投与者 22 802 名）の AE 報告がある 12 論文を解析した。初回投与後、プラセボ投与者の35.2%（95% CI、26.7%-43.7%）が全身性のAEを経験し、頭痛（19.3%、95% CI、13.6%-25.1%）と疲労（16.7%、95% CI、9.8%-23.6%）が最も一般的であった。2回目の投与後、プラセボ投与者の31.8%（95% CI、28.7%-35.0%）が全身性のAEを報告しました。プラセボ群とワクチン群の比率では，COVID-19ワクチン初回投与後の全身性AEはノセボ反応が76.0%を占め，2回目投与後は51.8%であった．有意に多くのワクチン接種者がAEを報告したが，全身性AEに関する群間差は，初回投与後は小さく（OR，-0.47；95％CI，-0.54～-0.40；P＜0.001；標準化平均差，-0.26；95％CI，-0.30～-0.22），2回投与後は大きく（OR，-1.36；95％CI，-1.86～-0.86；P＜0.001；標準化平均差，-0.75；95％CI，-1.03～-0.47）であった．

結論と妥当性 この系統的レビューおよびメタ解析では、プラセボ群と比較してワクチン群で有意に多くのAEが報告されたが、プラセボ群におけるAE報告率は依然としてかなりのものであった。公的なワクチン接種プログラムでは、プラセボ群におけるこの高いAE発生率を考慮する必要がある。

はじめに
現在進行中のCOVID-19のパンデミックは、世界中で500万人以上の死者を出し1、肉体的、精神的、経済的に多大な苦難をもたらした。このような状況下、短期間で数種類のワクチンが開発され、試験されています。現在、いくつかの国では、公的なワクチン接種プログラムにより、すでに新規感染者数を減少させることに成功しています。しかし、かなりの割合の人口（国際的には約20％と推定）がワクチン接種を拒否する意向を持っています。2-4 COVID-19の流行前の2019年に、世界保健機関はワクチン接種のためらいを世界的な健康脅威と主張しました5；この脅威は、COVID-19の場合に特に顕著に現れていると言えるでしょう。この世界的な危機を克服するためには、ワクチン接種をためらう根本的な動機に対抗することが極めて重要である。

ワクチン接種をためらう理由は多様で複雑ですが、COVID-19ワクチンの潜在的な有害事象（AE）に対する懸念が大きな要因となっているようです6。2021年1月のグローバル調査によると、回答者の47％がCOVID-19ワクチンのAEを心配していました7。インフルエンザワクチンに関しては、AEに関する懸念と接種拒否の間に関連性があるという幅広い証拠があります8～12。プラセボ群でも AE の発生が多いことが、無作為化臨床試験の系統的レビューで示されている13 。プラセボに よって誘発されたと思われる有害事象は、しばしばノセボ反応14 と呼ばれ、日常の背景症状の誤認、15 不安16 、 AE への期待によって引き起こされると考えられている17,18。ノセボ現象は、薬物療法を含む多くの状況で研究されているが、ワクチン接種におけるノセボ現象 の影響に関するエビデンスはまだ尐ない。しかし、最近のメタアナリシスでは、インフルエンザワクチンの試験において、かなりの割合のプラセボ受 験者がノセボ反応により頭痛や疲労などの全身性 AE を経験したことが示唆されている29 。

ノセボ反応の研究者は、COVID-19ワクチン接種におけるユビキタスノセボ反応に注意を促している30,31が、体系的な定量化が必要である。今回のシステマティックレビューとメタアナリシスは、COVID-19ワクチン試験のプラセボ群で報告されたAEの頻度を評価し、ワクチン群で報告されたAEの頻度と比較することを目的としている。

方法
この系統的レビューおよびメタ分析は、PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses）報告ガイドラインに準拠している32。

対象基準
16歳以上の成人を対象とし、英語で発表された実験的なCOVID-19ワクチンの無作為化臨床試験を対象とした。注射後7日以内に募集型AEを評価し、不活性プラセボ群（例：生理食塩水）を含み、ワクチン群とプラセボ群について別々にAEレポートを提供する研究を適格とした。プラセボに特定のAEを引き起こす可能性のある有効成分（例：アジュバント）が含まれている場合や、バイアスのリスクが不明と判断される場合は除外された。

検索方法
2021年7月14日までに発表された研究の系統的文献検索を、Medlineデータベース（PubMed）およびCochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）において実施した。これらのデータベースでは，（1）医学小見出しの用語，（2）フリーテキストのキーワードで検索した（別冊付録のeAppendix）。

研究の選択と評価
J.W.H.がタイトルと抄録をスクリーニングした後、2名（J.W.H.とF.L.B.）が独立して、適格と考えられる論文の全文に目を通し、含める基準と除外基準について確認した。データの抽出と質の評価はJ.W.H.とF.L.B.が独立して行い、矛盾があれば議論し、必要であれば第3のチームメンバー（S.B.）が評価することによって解決された。

また、反応原性症状については、被験者を募集し、反応原性症状に関する AE のみを抽出した。長期間の観察や追跡データはメタ解析の成果とはみなされず、重篤なAEも含まれなかった。すべての試験で2回接種方式が検討されているため、1回目接種後のAEと2回目接種後のAEは別々に抽出された。AE に関するデータが発表資料で十分詳細に提供されていない場合は、著者に電子メールで問い合わせた。1 つの試験で異なる投与方法を検討した研究では、プラセボ群との比較のために、ワクチン群のうち 1 つだけを選択した。実用的な関連性を確保するため、常に臨床応用のために選択された用量、またはさらなる調査のために望ましい用量として記述された用量を選択しました。研究手法の質および各収録研究の内部妥当性は、Cochrane risk-of-bias toolの7つのカテゴリーを網羅する定義済みの基準に基づいて評価した33。

統計解析
データ管理及び統計解析は、Microsoft Excel（Microsoft Corporation）34及びRベースのソフトウェアJASP（University of Amsterdam）0.14.1.0を用いて行った35。異なる試験における有害事象は、同じ症状（例：関節痛、関節炎）または互いに密接に関連する症状（例：吐き気、嘔吐）を表すAEをまとめて同質なカテゴリーとしてまとめた。総合的な AE のカテゴリーは、あらゆる AE、あらゆる局所（注射部位）AE、およびあらゆる全身 AE であった。有害事象のカテゴリーは、メタ解析に含めるために、少なくとも4つの試験で報告されている必要があった。また，1 回目と 2 回目の投与量を別々に解析したことに加え，AE の総合データが得られない試験については，平均値を算出して両投与量のデータを合算した。これは、真の AE 頻度を過小評価する可能性があり、バイアスのリスクを高めると考えられた。

プラセボ群の AE 頻度を調べるために、それぞれの症状を経験した参加者の割合を算出した。AE 頻度を群間で比較するために、対数オッズ比（log OR）を算出した。また、初回投与時と2回目投与時のAE発生頻度を群間で比較するために、対数ORを算出した。有意性は両側P < 0.05とした。メタ解析は、95％CIを含む制限付き最尤モデル（ランダム効果）に基づき実施した。全身性AEと局所性AEについては、プールされたプラセボとワクチンのAE比率の比率を使用して、ノセボ反応によって説明されるAEの割合を計算した。有害事象の有無については、比率の場合、1例報告されるたびに帰無仮説（すなわち、母集団に症例が存在しない）を棄却できるため、統計的検定は行わなかった。異質性はQ検定で検証し、I2検定で定量化した。出版バイアスを検出するために、ファネルプロットの非対称性を視覚的にスクリーニングしたが37、出版バイアスは、ノセボ反応を評価するメタ分析には、薬物の有効性を評価するメタ分析よりも関係が薄いと考えられた28。なお、対象試験数が少ないため、これらの混合モデル解析の結果は、一次解析の結果よりも信頼性が 低い可能性があるため、別添の表 2 に示す。

38,39 これらの探索的解析では、プラセボまたはワクチンの 1 回目と 2 回目の投与後に、すべての AE、局所 AE、全身 AE を経験した被験者の重症度グレードの割合を個別に算出した。

結果
検索結果および試験特性
スクリーニングされた87件の論文のうち、27件の論文がフルテキストレビューに含まれた（図1）。プラセボ群22 578例、ワクチン群23 817例からAEが報告されたが、いくつかの試験では複数のワクチン群が存在するため、ワクチン群22 802例のみが解析に含まれた。プラセボ群およびワクチン群におけるAE発生数および発生率は、付録の表1に示すとおりである。

リスク・オブ・バイアスの評価では、対象となった論文は全般的に質が高いことが明らかになりました。すべての試験において、無作為化、盲検化、アウトカム評価に関するバイアスのリスクは低いものであった。しかし、いくつかの研究40-43では、センチネル被験者（安全のために他の参加者より先に登録され、評価される）が含まれているため、バイアスのリスクが高かった。ある研究44 では、プラセボ群のみで高い脱落率（16％）が報告されている。また、別の研究45 では、7 日間ではなく 14 日間の初回投与と 2 回目の投与に関する AE データを提供している。1 件の試験50 は、アウトカム評価におけるバイアスのリスクが不明であったため、除外した。

AE の割合
初回投与後に少なくとも 1 つの全身性 AE を報告したプラセボ投与者のランダム効果プールの割合は 35.2%（95% CI, 26.7%-43.7%）; 16.2%（95% CI, 11.3%-21.1%） が少なくとも 1 つの局所 AE を報告した（表 2）...．一方、ワクチンを投与された患者はより高いAE率を報告し、46.3%（95% CI, 38.2%-54.3%）は少なくとも1つの全身性AEを報告し、66.7%（95% CI, 53.2%-80.3%） は少なくとも1つの局所性AEを報告した。プラセボとワクチンのAE割合の比から、1回目のワクチン投与後、ノセボ反応が全身性AEの76.0％（図2）、局所性AEの24.3％を占めていることが示唆された。

2回目の接種後、プラセボ群のAE比率は低く、31.8%（95% CI, 28.7%-35.0%）の参加者が何らかの全身性AEを報告し、11.8%（95% CI, 6.6%-17.1%） が何らかの局所性AEを報告している（表2）。プラセボ群における1回目と2回目の投与時のAE割合のこれらの差は統計的に有意であった（全身性AE：log OR, 0.33 [95% CI, 0.18-0.47]; SE, 0.08; z, 4.29; P < .001; 任意局所AE：log OR, 0.22 [95% CI, 0.08-0.36]; SE, 0.07; z, 3.06; P = .002 ）。しかし、ワクチン群におけるAE比率は、1回目の投与後よりも2回目の投与後の方が高く、参加者の61.4%（95% CI, 47.4%-75.4%）が何らかの全身性AEを報告し、72.8%（95% CI, 57.4%-88.2%）が何らかの局所AEを報告していました。ワクチン群内の初回投与と2回目投与の差は、全身性AE（log OR, -0.71 [95% CI, -1.16 to -0.26]; SE, 0.23; z, -3.09, P = .002）については統計的に有意だったが、局所AE（log OR, -0.29 [95% CI, -0.73 to 0.14]; SE, 0.22; z, -1.33; P = .18）はそうでなかった。

このように、初回投与時と比較して、2回目以降はプラセボ群とワクチン群との間でより大きなAE割合の差が認められた（図2）。それでも、プラセボ群とワクチン群のAE割合の比から、2回目投与後の全身性AEの51.8％、局所性AEの16.2％がnocebo反応であることが示された。プラセボ群で最も多く報告されたAEは、頭痛（初回投与：19.3％［95％CI、13.6％-25.1％］、2回目投与：16.2％［95％CI、12.5％-19.8％］）および疲労（初回投与：16.7％［95％CI、9.8％-23.6％］、2回目投与：14.9％［95％CI、9.8％-20.1％］）であった。対象研究の異質性は、ほとんどのAEカテゴリーで非常に高かった（I2≧50％）。

混合モデル解析では、バイアスのリスク変数をコントロールすると、AEを発症したプラセボ投与者の割合が高くなる可能性があり、初回投与後に少なくとも1つの全身性AEを報告した参加者は40.5%（95%CI、32.9%-48.2%）でした（補遺の表2）。ファネルプロットではデータポイントの非対称性は認められなかったが、異質性はほとんどのAEカテゴリーで依然として非常に高かった。

群間差の効果量
ほとんどのランダム効果プールのlog ORは統計的に有意であり、AE発生率はプラセボ群に比べワクチン群で有意に高いことが示唆された（表3）。初回投与後の全身性AEに関するプールされたlog ORは-0.47（95%CI, -0.54～-0.40; P < .001）であり、これは標準化平均差-0.26（95% CI, -0.30～-0.22 ）に相当する。初回投与後の局所AEについては、プールされたlog ORは-2.44（95％CI、-3.21～-1.66）であり、これは-1.34（95％CI、-1.77～-0.92）の標準化平均差異と等価であった。したがって、初回投与後に何らかの局所的なAEを経験したプラセボとワクチン接種者の差は大きな効果に相当するのに対し、全身的なAEについては小さな効果にしか相当しません。効果の大きさは、吐き気と下痢については有意ではなく、疲労、倦怠感、関節痛、頭痛については小さく、初回投与後のこれらのAEに関するプラセボとワクチン群間の差はわずかであることが示唆された（表3）。

しかし、2回目の投与後、ランダム効果プールの対数ORと同等の標準化平均差は、AE報告におけるワクチンとプラセボ群間のより大きな差を示した（OR, -1.36; 95% CI, -1.86 to -0.86; P < .001）。吐き気と下痢を除き、すべてのAEカテゴリーで効果は大きいか非常に大きく（表3）、標準化平均差は、あらゆる全身性AEで-0.75（95％CI, 1.03～-0.47 ）、あらゆる局所AEで-1.74（95％CI, -2.16～-1.32 ）とされた。対象研究の異質性は、ほとんどのAEカテゴリーで非常に高かった（I2≧50％）。

方法論の質をコントロールした等価対数ORメタ解析の結果は、別添の表3に示すとおりである。バイアスのリスクでコントロールしても結果に大きな違いはなく、異質性は高いままであった。

AEの重症度
AE の有無とは別に、AE の重症度はノセボ反応の影響を定量化するための追加的な指標となる可能性があ る。重症度に関する詳細を報告している 2 つの大規模試験の探索的分析38,39 では、初回投与後の全身性 AE を報告した参加者の重症度グレードの割合は、プラセボ群、ワクチン群で同様であることがわかった（別添図 1、2）。しかし、プラセボ群では2回目の投与後の重症度分類は同じでしたが、ワクチン群では2回目の投与後に中等度、重度のAEが割合的に多く見られました。

考察
この系統的レビューとメタアナリシスは、COVID-19ワクチンを研究している無作為化臨床試験のプラセボ群における募集型AEsの頻度を評価したものである。分析した12試験38-49は、異なるタイプのワクチン（mRNA、ウイルスベクター、タンパク質ベース）と異なる臨床試験のフェーズを含んでいた。その結果，1 回目のワクチン接種後の全身的な有害事象の 76.0%と局所的な有害事象の 24.3%が nocebo 反応に起因していることがわかった．また，2 回目のワクチン接種後，全身性アレルギーの 51.8％，局所性アレルギーの 16.2％が nocebo 反応に起因するものであった．プラセボ群では頭痛と疲労が最も多く、初回接種後にそれぞれ19.3％と16.7％の参加者が経験した。

興味深いことに、プラセボ群のAE頻度は初回投与後よりも2回目の投与後の方が低かったが、ワクチン群ではその逆であった。(1)2回目のワクチン投与は、より強固な免疫反応とそれに伴うより強固なAEを生じさせた可能性、(2)ワクチン群の参加者は、対照群の参加者よりも1回目の投与後に多くのAEを経験した後、プラセボ群の参加者と比較して、2回目の投与後に高いAEを期待していた51という仮定が成り立つ。

プラセボ群のAEは減少したが、ワクチン群のAEは2回目の投与後に増加したという知見は、標準化平均差の評価でも支持された。ほぼすべての評価項目でワクチン群のAE発生率が有意に高かったが、群間差は2回目投与後に特に大きくなった。しかし、1回目の投与後、ほとんどの全身性エイズの群間差は小さかった。頭痛、疲労、倦怠感、関節痛は両群に共通してみられ、特にノセボとの関連性が高いようであった。さらに、探索的解析により、nocebo反応は、初回投与後に活性型ワクチンと同様の重症度グレードのAEを引き起こす可能性が示唆された。

医療への影響
COVID-19ワクチンの接種を受けた、あるいは受ける予定の人が多数いることを考えると、この研究結果は世界中の一般人にとって重要である。本研究で特にノセボと関連することが示された頭痛や疲労などの一般的な非特異的症状は、多くの情報リーフレットで COVID-19 ワクチン接種後の最も一般的な AE として記載されている。52-54 この種の情報は、AE に関する不安や期待などのノセボ機構を高めるという証拠がある17 。さらに，一般に経験する非特異的な症状（例えば，頭痛や疲労感55 ）が，たとえ治療を受けな かった場合でも，ワクチン接種による特異的な症状であると誤認させる可能性がある56 ．したがって，現在のリーフレットやメディアによるワクチンの潜在的な影響に関する情報提供は，ノセボ反応を促したり さらに増加させる可能性がある30 ．例えば、通常のインフォームドコンセントに、ノセボ反応に関する単純かつ正確な情報（例： 「この介入を試した無作為化臨床試験のプラセボ群の参加者は、おそらく心配や不安のために同様の AE を報告した」）を加えることは、臨床集団における薬剤関連 AE の減少に役立った20。さらに、ノセボ反応の可能性について一般市民に知らせることは、COVID-19 の接種に対する不安を軽減し、接種のためらいを減らすのに役立つかもしれない9,31。

制限事項
本研究には限界がある。対象とした試験の数が比較的少なく、異質性が高いことは、結果を解釈する際に考慮しなければならない。異質性が高い原因としては、（1）AE の評価方法が異なる（すなわち、各試験で症状チェックリストが異な り、標準的な方法で症状の起因性を評価していない）、（2）試験対象となったワクチンの種類が異なる（mRNA、ウイルス ベクター、タンパク質ベース）、（3）異なる試験でワクチンとプラセボの投与確率が異なる（すなわち、投与確率が 14%～50%）などが考えられる。AE 評価の標準化により，このうち 1 つ目の原因は軽減される可能性があり57 ，より大規模なメタ分析では，メタ回帰を用いて 2 つ目と 3 つ目の原因の役割を調査する必要がある．しかし，本解析では，異なる臨床試験フェーズの無作為化臨床試験と現在実際に使用されている異なるワクチン製造タイプを対象としたため，高いノセボ反応という知見は，日常医療におけるCOVID-19ワクチン接種に関連すると考えられる．

結論
この系統的レビューとメタ分析では，COVID-19ワクチン無作為化臨床試験のプラセボ投与者の約3分の1が，初回と2回目の両方の投与後に少なくとも1つの全身性AEを報告し，頭痛と疲労が最も一般的であった。このノセボ反応は，COVID-19ワクチンの初回接種後の全身性エラーの76.0％，2回目の接種後の51.8％を占めた．公的なワクチン接種プログラムでは，このような高いnocebo responseを考慮する必要がある．

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論文情報
掲載を受理しました。2021年11月22日付

公開されました。2022年1月18日発行 doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.43955

オープンアクセスです。これは、CC-BYライセンスの条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。© 2022 Haas JW et al. JAMA Network Open.

訂正 本論文は2022年2月11日、図1の誤りを訂正しました。

コレスポンディング・オーサー Julia W. Haas, PhD, Program in Placebo Studies, Beth Israel Deaconess Medical Center, 330 Brookline Ave, Ste 1309, Boston, MA 02215 (juliawhaas@gmail.com).

著者の貢献 Haas博士とBender女史は、この研究に等しく貢献した。Dr RiefとProf Kaptchukはこの研究に等しく貢献した。Dr HaasとMs Benderは本研究の全データにアクセスし、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を負う。

コンセプトとデザイン Haas、Bender、Ballou、Wilhelm、Miller、Kaptchuk。

データの取得、分析、解釈。Haas、Bender、Kelley、Rief、Kaptchuk。

原稿の下書き。原稿作成：Haas, Bender, Kaptchuk.

重要な知的財産権に関する原稿の重要な改訂。Bender、Ballou、Kelley、Wilhelm、Miller、Rief、Kaptchuk。

統計解析：Haas、Bender、Kelley、Wilhelm。

資金調達。資金獲得：Haas.

事務的、技術的、物質的支援。Rief。

監修。Ballou, Kelley, Wilhelm, Rief, Kaptchuk.

利益相反の開示 Haas博士は、本研究実施中にドイツ学術交流会（Deutscher Akademischer Austauschdienst）から博士研究員奨励金を受けたと報告している。その他の情報開示はない。

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