機能性胃腸障害を炎症性疾患のスペクトラムに含めることで、これらの疾患の分類と診断を改善できる
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雑誌名 Biomedicines 第12巻 第3号 10.3390/biomedicines12030702
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オープンアクセス総説
機能性胃腸障害を炎症性疾患のスペクトラムに含めることで、これらの疾患の分類と診断を改善できる
https://www.mdpi.com/2227-9059/12/3/702#
Dunja Šojat 1ORCID、Mile Volarić 1,2、Tanja Keškić 3、Nikola Volarić 4ORCID、Venija Cerovečki 5ORCIDおよびLjiljana Trtica Majnarić 1,*ORCIDによる
1
オシエク・ヨシップ・ジュライ・ストロスマイヤー大学医学部家庭医学科、J. Huttlera 4, 31000 Osijek, Croatia
2
モスタル大学臨床病院消化器・肝臓科、Bijeli Brijeg bb, 88000 Mostar, Bosnia and Herzegovina
3
生物医学・技術・食品安全学部、化学・微生物学研究所、畜産研究所、Autoput Belgrade-Zagreb 16, 11080 Belgrade, Serbia
4
オシエク・ヨシップ・ジュライ・ストロスマイヤー大学歯学部生理学・免疫学科、Crkvena ulica 21, 31000 Osijek, Croatia
5
ザグレブ大学医学部家庭医学科、Šalata 3、10000 Zagreb、クロアチア
*
著者
Biomedicines 2024, 12(3), 702; https://doi.org/10.3390/biomedicines12030702
投稿受理： 2024 年 3 月 1 日 / 改訂：2024 年 3 月 17 日 / 受理：2024 年 3 月 19 日 / 掲載：2024 年 3 月 21 日 2024年3月19日 / 掲載：2024年3月21日
(本論文は、特集「慢性炎症疾患の診断と治療のためのバイオマーカーとしてのサイトカイン」に属する： 懸念、落とし穴、境界と将来の展望)
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概要
機能性胃腸症（FGID）と他の胃腸疾患との間の症状のスペクトラム、強度、重複は、背景が驚くほど異なるFGID患者を特徴づける。FGIDの診断とある治療法の適用性に関するさらなる挑戦は、これらの疾患と関連していると考えられる危険因子が拡大し続けていることである。多くのサイトカインや炎症細胞が、基本的な病態生理学的プロセスであると考えられている低レベルの炎症を継続的に引き起こすことが分かっている。腸脳軸という考え方は、腸内細菌の関与も含め、神経系と腸機能の間に起こる複雑な相互作用の基本的枠組みを提供するために作られた。本総説では、FGIDは神経内分泌、免疫、代謝、マイクロバイオーム経路のネットワークという観点から見るべきであるという仮説を提唱したい。この仮説は、慢性炎症が全身性の疾患であり、慢性的な健康状態に遍在するものであるという理解が深まったことから生まれた。FGIDの発症における炎症の役割のより良い理解は、症状、併存疾患、心理社会的因子を示すデータと炎症のマーカーをクラスタリングすることによって達成される。FGIDsの関連疾患の中からサブクラスを見つけることは、患者の異質性を減らし、この疾患の病態生理を明らかにし、より良い治療を可能にするのに役立つであろう。
キーワード：消化管疾患；機能性消化管障害；慢性疾患；サイトカイン；消化管マイクロバイオーム；炎症
図解抄録
はじめに-本総説の動機
今日まで、炎症性腸疾患（IBD）、潰瘍性大腸炎（UC）、クローン病（CD）は、自己炎症性疾患に分類され、消化管を侵す唯一の慢性炎症性疾患と考えられてきた。これらの疾患の発症は、腸内常在細菌叢と粘膜免疫系とのバランスの乱れが引き金になっている可能性を示唆する証拠が増えている [1] 。ヘリコバクター・ピロリ（HP）という微生物による胃粘膜のコロニー形成と、この感染に伴う炎症が、胃腸管の最も頻度の高い疾患である慢性胃炎と潰瘍性疾患の根底にあるという発見により、胃酸分泌障害が主な病因と考えられていたこれらの一般的なヒトの疾患に対する認識が変わった [2] 。
ローマ基準は、これまでほとんど注目されていなかった機能性胃腸障害（FGIDs）の診断を可能にするために創設された。これらの疾患の日常的な診断検査では、症状を説明できるような根本的な構造的欠陥は発見されない。Rome分類は、消化管の局所解剖学的構造（食道、胃十二指腸、腸、胆道、肛門）を考慮した症状のクラスタリングに基づいている。この分類の最終更新版（Rome IV、2016年）では、33の成人疾患と17の小児疾患が認められている。最も一般的な成人疾患は過敏性腸症候群（IBS）と機能性ディスペプシア（FD）である。
ローマ分類はこれらの疾患の特徴をより明確にし、臨床診療の改善につながったが、個別化治療や臨床試験のための正確な患者選択を可能にするにはまだ不十分である。これらの疾患の患者は、その症状の範囲、重症度、頻度、および持続時間が多岐にわたり、異なるFGID間、およびこれらの疾患と他の消化器疾患との間に重複があるため、極めて多様である。正確な診断のための適切な定義やバイオマーカーは存在しない。さらに、診断と治療の関連性に関して困難なのは、これらの疾患と関連すると考えられる危険因子や病態生理学的因子の数が、新たな証拠が入手可能になるにつれて常に拡大しているという事実である。例えば、長い間信じられてきたように、内臓感受性の亢進や運動性の変化に加えて、腸内細菌叢の多様性の低下や粘膜免疫系の活性化も、これらの疾患の発症に関連している [5] 。
さらに、感情の変化がこれらの疾患としばしば併発するという疫学的観察も、実験的研究によって裏付けられている。神経系と腸管機能（腸内細菌叢を含む）との間の複雑な相互作用の一般的枠組みを提供するために、腸脳軸という概念が開発された [6,7] 。FGIDの症状の発現に環境的、心理的、生物学的要因がどのように寄与しているかを説明しようとすることで、FGIDを包括的に理解する、生物心理社会的視点を含む見解が出現している [8] 。
本稿では、特にFDとIBSを指すFGIDsを、神経内分泌、免疫、代謝経路を統合するネットワーク（腸内細菌叢との関連を含む）の観点から捉えるべきであるという証拠の概要を示す。このような見方は、慢性炎症が慢性的な健康状態に遍在する全身性の疾患であるという理解が深まったことから生じている。我々は、FGIDの発症における炎症の役割について、炎症マーカーと症状、併存疾患、心理社会的因子を示すデータをクラスタリングすることで、よりよく理解できることを提案する。この方法は、FGIDsの1つの病態内または複数の関連する病態間でサブクラスを見つけることにより、患者の異質性を減らし、これらの疾患と関連する病態生理学的経路の解明に役立つ可能性がある。自己炎症性疾患と自己免疫疾患
炎症が、筋骨格系リウマチ性疾患、IBS、乾癬、全身性自己免疫疾患など、しばしば強い遺伝的影響を示す疾患の病因に重要な役割を果たしていることは、以前から知られている [9,10] 。歴史的に、これらの疾患は、その根底にある免疫機構の違いから、自己炎症性疾患と自己免疫性疾患の2つに分類されてきた。自己炎症性疾患は、高力価自己抗体や自己反応性Tリンパ球を伴わない異常な自然免疫反応を特徴とする。逆に、自己免疫疾患の特徴は、特異的（適応的）免疫系が自己抗原と外来抗原を区別できないこと（自己／非自己の識別）である［9］。しかし、いったん自己抗原に対する寛容が失われると、自己反応性T細胞やB細胞が促進され、組織や臓器の損傷が進行するために必要な前提条件は、TNF-α、インターロイキン（IL）、インターフェロン（IFN）などの様々な炎症性メディエーターを大量に分泌することができる自然免疫細胞、マクロファージ、好中球、DCの活性化と異常増殖である。
このプロセスにおける重要な段階は、制御性T細胞（Treg細胞）とエフェクターT細胞（Teff細胞）との間に恒常的な不均衡が生じることである。この不均衡は、環境因子や既存の病態によって引き起こされる免疫障害の長期的な影響下で発症する可能性がある [9,12,13]。知っておくべき重要な事実は、Treg細胞は微小環境条件の変化に対して高度な可塑性を示すということである [14]。この特徴により、Treg細胞は抗炎症性や組織保護性を示すものから、エフェクターとしての表現型や機能に切り替えることができ、炎症性シグナルが消失する限り、確立されたタイプの免疫応答（Th1またはTh2のいずれか）の維持を助けることができる。感染症の場合には有用な恒常性維持機構であるが、肥満や慢性疾患のような「無菌の炎症」の状態では、Treg細胞のこの特性は自己免疫疾患につながる可能性がある [15] 。
炎症が介在する疾患に関する知識は著しく向上しており、これらの疾患の多くが自己炎症性成分と自己免疫性成分が混在していることが明らかになってきた。例えば、主に自己炎症性疾患と考えられているIBDは、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬、原発性硬化性胆管炎、ぶどう膜炎、上強膜炎、セリアック病、全身性エリテマトーデスなど、他の自己炎症性疾患や自己免疫疾患と共存していることが多い。これらの疾患は、その発症に適応免疫系と自然免疫系がどの程度関与しているかによって分類されるという、免疫学的連続体が提唱されている [17] 。
臓器障害を伴う慢性炎症における好中球の役割を解明することで、これらの疾患の病態をより深く理解することができるようになった。感染に応答して、好中球は細胞媒介性防御の第一線として働く [18] 。好中球は短命の細胞で、その役割は、マクロファージが貪食と組織修復の機能を発揮する前に、侵入した組織内の病原体を素早く希釈することである。この目的のために、マクロファージはいくつかの強力で非特異的な防御機構を備えており、その結果、周辺組織に大きな損傷を与えることがある。これらの機構には、細胞内（貪食作用）と、顆粒から様々な細胞毒性酵素を放出したり（脱顆粒）、好中球細胞外トラップ（NET）を形成したりする細胞外機構の両方が含まれる [18,19] 。NETosisは、微生物の捕捉と細胞外での殺傷の細胞プログラムであり、顆粒内容物の細胞質への放出、ヒストンの修飾、クロマチンの分解、および細胞膜の孔の形成と関連している。これは溶菌型のプログラムされた細胞死を伴うこともあるが、細胞膜の完全性に影響を与えることなく、核および顆粒内容物の細胞外空間への排出が進行することもある。好中球の防御機構には、活性酸素種（ROS）の産生も含まれる。活性酸素種は細胞内外で微生物を死滅させ、NETの形成に役立つほか、炎症性サイトカインやケモカインも産生し、その役割はさらなる免疫細胞をリクルートすることである [18,19,20] 。
好中球が関連する免疫機能と同じメカニズムが、やや調節不全ではあるが、代謝性疾患を含む慢性炎症性疾患の発症に関与している [21,22,23]。特に、好中球、少なくとも低密度顆粒球（LDG）のような好中球の亜集団の一部が、高レベルのI型インターフェロン（INFIa）を産生し、NETを形成する能力は、超強力な炎症促進活性と組織病原性を持つことが分かっており、この病態形成に関与している。重要なことは、NETの形成は、酸化、シトルリン化、カルバミル化などの化学過程によるタンパク質、ヒストン、核酸の分子修飾と関連しており、自己抗体の産生や自己免疫疾患の発症を刺激する可能性があることである。従って、NETの過剰形成や除去不全は、炎症性疾患や自己免疫疾患に関連する組織病態の発症につながると考えられている。他の慢性疾患の発症における炎症の役割
慢性疾患の発症における炎症と免疫機構の役割について、2つの知見がわれわれの知識に大きく貢献した。一つ目は、微生物だけでなく、様々な刺激が自然免疫受容体、いわゆる「パターン認識受容体」（PRR）を活性化し、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、IL-1β、IL-18、IL-6、IFNなどの炎症性サイトカインの産生増加を引き起こすということである [24] 。すなわち、主にマクロファージ、樹状細胞（DC）、好中球を含む自然免疫細胞は、細胞表面または細胞内空間に配置され、「病原体関連分子パターン」（PAMPs）とのライゲーションによって病原体の存在を認識することができるいくつかのクラスのPRRを含んでおり、「危険関連分子パターン」（DAMPs）とのライゲーションによって内因性の「危険」シグナルも認識することができる。危険シグナルには、損傷した細胞や組織の成分、代謝中間体、活性酸素、低酸素や栄養欠乏を特徴とする微小環境の好ましくない状態を示す分子などが含まれる。PRRの活性化は、危険シグナルを炎症促進経路に変換し、アダプタータンパク質、プロテインキナーゼ、転写因子などのシグナル伝達に関与する分子によって、最終的に炎症反応や免疫反応の媒介に関与する多数の遺伝子の転写を引き起こす。PRRの活性化後に細胞質に集合する多タンパク質複合体であるインフラマソームは、酵素カスパーゼ-1のリクルートと活性化を通して、複数の危険シグナルの統合と増幅に一役買っている。活性化されたカスパーゼ-1は、プロIL-1β/プロIL-18を対応する成熟サイトカインにスプライシングし、その役割はPRRによって開始された自然免疫応答を増幅することである [25] 。
初期刺激の種類に関係なく、微小環境において炎症状態が確立される可能性があり、それはTeff細胞の活性化に必要であり、最終的には自己抗原に対する寛容を失い、自然免疫応答と適応（特異的）免疫応答が協調して組織損傷とリモデリングを促進することになる [9] 。どちらのタイプの免疫反応が優勢になるかというと、DC、マクロファージ、ナチュラルキラー（NK）細胞、Tヘルパー細胞1型（Th1細胞）などの自然免疫細胞が関与するタイプ1（細胞媒介性）免疫反応か、あるいはタイプ2（体液性、 抗体媒介性）免疫反応（Th2細胞やB細胞の活性化、抗体産生、好酸球やマスト細胞による組織浸潤を特徴とする）は、局所のサイトカイン環境と個人の遺伝的体質に依存する[11,12]。
慢性疾患における組織障害における炎症の役割についての理解を大きく深めた2つ目の重要な発見は、テフ細胞のTh17サブタイプの同定であった[20]。このリンパ球サブセットによって優先的に産生されるサイトカインは、IL-17ファミリーのサイトカイン、IL-21、IL-22である。これらのサイトカインは、免疫細胞（リンパ球）や単球/マクロファージ、好中球、好酸球、肥満細胞、好塩基球などの炎症性エフェクター細胞を循環から炎症部位に動員し、そこで汚物の除去、組織の修復、リモデリングに関与することにより、炎症を亢進させることが示された［26,27］。Th17リンパ球に加えて、好中球を含む炎症組織で増殖した自然細胞や炎症細胞は、IL-17Aサイトカインを産生することができるようになり、慢性炎症を維持し、好中球を継続的に動員するメカニズムとなっている [28] 。好中球は、自己炎症性疾患や自己免疫性疾患に分類される疾患だけでなく、高血圧、2型糖尿病（T2D）、メタボリックシンドローム、心血管疾患（CVD）など、肥満や代謝障害に関連する一般的な慢性疾患においても、組織の損傷／修復プロセスにおいて重要な役割を担っている［23,27,29］。
このように、Th17細胞は炎症反応の慢性化を維持する上で重要な役割を果たしているようである。組織損傷と組織修復・線維化のバランスは、Treg細胞かTh17細胞のどちらかが優勢になるように、組織関連シグナルと全身シグナルの正味の影響によって変動することで調節されていると考えられている。例えば、組織内のトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）濃度が低いと、サイトカインIL-6やIL-23の存在と相まって、Th17細胞の発達と炎症性微小環境が促進される。逆に、TGF-β濃度が高くなると、Treg/Th17バランスをTreg細胞優位にシフトさせ、組織の修復/線維化を促進することによって、炎症性刺激を上書きする。このような動的な振動は、Treg細胞とTh17細胞、そして他の免疫細胞、特にマクロファージが可塑性を持つために可能であり、これらの細胞は条件によって、炎症誘発性のM1表現型と修復性のM2表現型の間で振動することができる [30,31]。生体組織における炎症と全身の反応
炎症は当初、侵入してくる微生物や腫瘍から宿主を守ると同時に、傷害後の組織修復を促進する、進化的に保存された反応であると定義された [32] 。その後、免疫系が神経系や消化器系の機能、代謝、熱発生、組織の再生やリモデリングなど、幅広い生理的プロセスを制御していることが認識されるようになった [32,33] 。加えて、食事や環境温度の変化、感情的な障害、睡眠不足、感染症、毒素、傷害への暴露など、さまざまな要因によって引き起こされるあらゆる種類の恒常性の乱れにも関与している。
したがって、炎症は、ホメオスタシスの乱れの原因を根絶するために防御機構を動員する多段階のプロセスとして理解することができる。この反応は、組織損傷がない場合に起こる修復的な生理学的反応から、感染症や有害な傷害に対する急性で時間制限のある反応まで多岐にわたるが、これらはrestitutio ad integrumや適応的な組織リモデリングで終息することもあるが、最終的には敗血症の形で急速に進行するホメオスタシス破壊につながることもある。最後に、通常、非感染性の原因によって引き起こされる慢性炎症が、ホメオスタシスを徐々に悪化させ、最終的に慢性疾患の発症につながる可能性がある [32,33,34] 。炎症は、ほとんど全てのヒトの病気に関連しているという見解が生まれつつある [35] 。慢性疾患発症の促進因子としての加齢と肥満における神経内分泌、免疫、代謝経路の相互作用
急性炎症がしばしば局所的な組織環境に限定され、全身（全身性）の反応を伴わないのとは異なり、慢性炎症は常に全身の代謝や神経内分泌の変化を伴い、様々な組織や器官の構造や機能の変化とともに現れる [35] 。これらの影響は、時には構造的な変化ではなく、機能的な変化のみを含むこともある [32,33] 。病態の多様性、組織損傷の動態の多様性は、炎症反応の種類と大きさだけでなく、炎症挑戦に対する標的組織の反応性／抵抗性、炎症の負のコストを打ち消し、身体のバランスを回復させる制御機構の能力にも依存する可能性がある [33,36] 。適応制御機構が組織に及ぼす炎症関連機構の有害な影響を緩衝することができるまでの期間は、個人の真の防御能力と、恒常性維持機構が過去の挑戦によって損なわれた程度によって決定される [37] 。
炎症が慢性疾患の発症にどのような役割を果たしているかを全身的な観点から理解することは、なぜ慢性疾患が通常いくつかの疾患を併発し、その病態が時間とともに徐々に広がっていくのかを理解するのに役立つであろう [32,33,34] 。この見解を明確にするために、「免疫学的ホムンクルス」（「イムンクルス」）の理論について触れておこう。この理論では、成人集団、特に一般的な慢性疾患の危険因子を持つ人々の血清中の構成的に発現している自然抗体（naAbs）量をスクリーニングすることで、健康障害の早期診断が可能になると提唱している [38] 。この理論が提唱するように、ヒトの免疫系は、人体の恒常性維持に関与する多数の自己抗原に対して、膨大な量のnaAbs（「M」、「G」、「A」クラスの低親和性免疫グロブリン）を産生することができ、これは複雑系と考えられている。すなわち、ヒトの身体が高度に複雑であることから、分子（抗原）の完全性を維持し、細胞間およびシステム間のコミュニケーションを厳密に制御するための制御システムの存在とその支援が示唆されている。naAbレパートリーは個体発生時に確立され、母体の免疫刷り込みに影響され、健康な状態が維持される限り、成人になるまで不変である。蓄積された証拠によると、免疫系はさまざまな病的状態において変化し、これらの変化のパターンを特定することで、身体の機能障害を早期（前臨床）診断する手段となりうる。
免疫系を、古典的な免疫学理論で言われているような、外来抗原を認識する役割ではなく、自己調節（自己反応）系として考えることは、実用上重要な意味を持つかもしれない [39] 。免疫系と、グルコース依存性代謝系と神経内分泌系という他の2つの恒常性調節系との間の密接な相互関係を説明できるかもしれない。このことは、様々なストレッサー（抗原性負荷の増大はストレッサーの一種と考えられる）に対処する能力の低下と、それに伴う全身性炎症の増大が、老化プロセスの大きな特徴であるとする「炎症老化」理論に対する理解を深めることになる［41］。メタボリックシンドロームと自己免疫疾患との密接な関連や、高齢者における免疫反応の多様化、すなわち抑制（感染症に対する監視機能の低下や悪性疾患のリスクの増加によって明らかになる）と自己免疫反応に対する感受性の亢進は、この概念の中に位置づけることができる [15,42] 。免疫学的反応の逸脱を正常な強度の範囲内に戻すことによって、「良性の自己反応性」を回復させることに焦点を当てた戦略は、免疫学的媒介疾患の治癒における新たな基準となりうるという信念がある [43] 。身体の恒常性維持における免疫系の統合的役割に関するこの見解については、以下の段落でさらに詳しく述べる。
疫学的研究によると、慢性疾患の頻度と複雑さは加齢とともに増加する。同時に起こる有害な刺激に免疫系が長期間さらされることで、全身の炎症が恒常的に上昇し、全身の病態生理学的変化を早める [41] 。慢性的に活性化する自然免疫、特異的免疫から非特異的免疫への移行、自己免疫反応は、加齢による免疫系の特徴である。これらの因子は総体的に、外来抗原に対する特異的免疫反応の発達を低下させる [44] 。併存疾患の早期出現は老化を加速させ、健康関連の悪い転帰をもたらすが、高齢者は生涯を通じて遭遇する生活習慣の選択や生活環境によって、異なる老化の軌跡をたどることがある [45] 。
炎症性サイトカインが神経回路を変化させるときに急性炎症で現れる "病気表現型 "は、疲労、抑うつ、活動低下、睡眠変化、筋肉の衰弱、社会的引きこもりなどの症状を示す、変化した形で慢性炎症状態を伴うこともある。これらの観察は、慢性炎症が全身性の疾患であるという考えを支持するものである [33,35] 。このような表現型は、継続的な免疫系活動によるエネルギー需要の増加に対する神経内分泌系の恒常性反応であると考えられており、エネルギー貯蔵ユニットから免疫細胞コンパートメントへの燃料の割り当てが必要となる [46] 。この代謝異常は、インスリン抵抗性（筋肉、脂肪組織、肝臓、脳などのインスリン感受性組織におけるグルコース利用におけるインスリンの効率低下）と関連している。
インスリン抵抗性は、代謝異常と炎症の接点で働く適応的恒常性維持機構である。長期的には、常に不適応であり、健康に悪影響を及ぼす [44] 。例えば、肥満は、成人喘息、変形性関節症、ある種の癌、T2D、高血圧、CVD、神経変性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患などの心代謝性疾患だけでなく、多くの慢性疾患の発症リスクを高めるインスリン抵抗性と関連した状態である [47,48] 。肥満者の脂肪組織は、マクロファージが豊富に浸潤しているため、炎症の発生源となっている。これは、マクロファージによる脂質の貪食を通じて、脂肪組織に過剰に蓄積されたカロリー（脂質の形）に対抗するための適応機構である。しかし、炎症性サイトカインの大部分は、活性化マクロファージによって産生される。インスリン抵抗性は、その後のカロリー蓄積と脂肪組織のさらなる炎症を最小限に抑える良い適応戦略であるようだ [47] 。しかし、時間が経つにつれて、ホメオスタシス破壊の悪循環が起こり、アドレナリン作動性（交感神経）刺激に対する組織や細胞の抵抗性、視床下部-下垂体-副腎（HPA）ストレス軸の持続的な活性化などのメカニズムが関与する。これは、概日リズムの乱れと相まって、多くの病態生理学的経路を悪化させ、組織や臓器の病態の進行を加速させる可能性がある（図1）[33,46,47,48]。
Biomedicines 12 00702 g001図1. FGIDを含む慢性疾患発症における全身性慢性炎症、神経内分泌障害、代謝変化、腸内細菌叢異常症の相互作用。
炎症の源として、また様々な慢性疾患の発症の原動力として肥満が重要であることについては、より詳細な議論が必要である。腹部肥満を示す肥満者は、一般的な肥満者よりもインスリン抵抗性が高く、アテローム性動脈硬化性CVDに罹患する可能性が高いことが、多くのデータから示唆されている [49] 。これらの人では、内臓脂肪組織に、NK細胞やNKT細胞（NK細胞とT細胞の性質を共有する）、自然リンパ球1型（ILC1）、Th1細胞など、1型炎症に関連する免疫細胞が豊富に浸潤している。この表現型は、炎症性マクロファージの極性化（M1）と、TNF-αやIL-6などの炎症性サイトカインの産生増加を特徴とする（図2）[33,47,50]。脂肪組織の炎症の程度のばらつきは、代謝的に不健康な肥満患者と代謝的に健康な肥満患者を区別するために利用されるかもしれない [49] 。
Biomedicines 12 00702図2. 腸粘膜免疫系の二重構造（誘導部位と効果部位）。
興味深いことに、身体活動や健康的な食事のように、肥満の病理学的可能性を減少させることが知られている介入は、肥満者の脂肪組織における1型から2型の炎症を逆転させることが示されている-このプロセスは「白色脂肪組織の褐変」と呼ばれている [51] 。タイプ2の炎症は、ILC2、Th2細胞およびM2タイプのマクロファージによって媒介され、IL-13、IL-4、IL-5などのタイプ2のサイトカインの分泌とともに、好酸球や肥満細胞による組織浸潤を伴う（図2）。このプロセスに関連する多くの詳細は、そうでなければ効率的な介入につながる可能性があるが、まだ明らかになっていない。特に、男性は1型炎症と関連するアテローム性動脈硬化性CVDになりやすく、女性は2型炎症とTh2/Th17細胞介在性免疫反応になりやすいという事実を尊重し、女性と男性のCVDと他の慢性疾患の発症における肥満の役割を明らかにする必要がある [30,52,53]。慢性疾患の発症における腸内細菌叢と腸粘膜免疫系の役割
慢性疾患の発症における腸内マイクロバイオームと腸粘膜免疫系の相互作用の詳細な説明は、本総説の範囲外である。しかし、さまざまな病態において、健康な対照群と比較して、腸内細菌叢の形成不全（腸内細菌叢の組成と多様性の変化）と腸粘膜免疫の変化が存在することを示すエビデンスが増加しているため、簡単に触れておく必要がある（図1）[54]。
腸内細菌叢は、腸管内腔に生息する微生物の大規模な集合体であり、ヒトの生理機能に不可欠な役割を果たす機能器官と考えられている。身体の皮膚や粘膜表面に棲息する微生物生態系の中で、最も規模が大きく、最も複雑であるため、健康と疾病のトレードオフを決定するという点で、最も重要である [55] 。その生物学的可能性は、腸内細菌叢の細胞数が人体の細胞総数を10倍以上上回っているという事実が物語っている。
腸（および他の粘膜表面）のコロニー形成過程は出生時に始まり、微生物ファミリーの数と構成が安定する2～3歳まで続く。腸粘膜の自然免疫受容体が微生物成分にさらされることで、粘膜免疫と全身性免疫の両方を含む生後免疫系の成熟に必要なシグナルが提供される [55] 。未熟児や授乳が行われていない場合、抗生物質が使用されている場合など、腸内微生物のコロニー形成の条件が好ましくない場合、健康に長期的な悪影響を及ぼすことになる（図1）[57]。逆に、腸内細菌叢を目立たない条件下で発達させると、宿主との共生関係や有益な関係が構築される。これらの有益な効果は、（1）宿主を感染症から守ること、（2）食物や微生物叢そのものに対する耐性を確保すること、（3）栄養素の消化に貢献し、他の方法では抽出できない食物から必須栄養素を抽出すること、（4）腸管上皮バリアを無傷に保つこと、などいくつかの経路を通じて達成される［58］。
その後、不健康な食事、抗生物質の使用、心理的ストレス、毒素への暴露など、好ましくない環境因子の影響下で、特に遺伝的に影響を受けやすい人では、この有益な均衡が有害に転じ、慢性疾患の発症や悪化につながる可能性がある（図1）[59]。
常在細菌叢は、リポ多糖類（LPS）やペプチドグリカンなどの微生物関連分子パターンを提供することにより、免疫機能を調節している。この分子パターンは、微生物成分が粘膜上皮バリアに侵入した際に、自然免疫細胞を活性化させる抗原となる。さらに、短鎖脂肪酸（SCFAs）、分岐鎖アミノ酸（BCFAs）、トリプトファン代謝産物、酪酸、プロピオン酸、酢酸などの微生物代謝産物を供給することで、常在細菌叢は代謝を媒介し、免疫細胞の活性も媒介する［61］。もう一つの方法は間接的なもので、腸神経系や自律神経系、中枢神経系などの神経内分泌機構の微調整を介して、免疫細胞の表面にある神経伝達物質やホルモンの受容体を介して、免疫細胞の活性を調節することができる（図1）[62]。
呼吸器、消化管、泌尿生殖器の粘膜表面は、身体が外界と接触する部位であり、ほとんどの病原体だけでなく、食物や空気中の抗原などの無害な抗原も体内に侵入する [58] 。粘膜区画、特に腸は、常在細菌叢に由来するものを含む非病原性抗原に対する寛容性を維持しながら、病原体に対する免疫応答を行うことができる、構造的にも機能的にも複雑な免疫系を発達させてきた。
このような腸粘膜免疫系の柔軟性は、腸内微生物が過剰に増殖している状況や、より攻撃的で炎症を起こしやすい菌株が微生物群集の中で蔓延し、粘膜上皮バリアを突破する恐れがある場合にも見られる。この場合、腸管粘膜免疫系は、防御機構の種類や強度、自然免疫応答と適応免疫応答の関与の程度を変化させることで、微生物株に対して選択圧をかける可能性がある（図2）[58,60]。このように、柔軟性には、腸粘膜の過剰な炎症と、全身性炎症の増大への影響を回避する目的がある。
粘膜免疫系の柔軟性と、個体間で観察される免疫応答の不均一性のために、微生物種の空間的多様性という付加的な利点があると考えられている [63] 。消化管の縦軸（胃、小腸、盲腸、結腸）と横軸（管腔、陰窩関連、内粘液層関連微生物叢）の両方に沿って存在することが観察されている。
その複雑な機能を果たすために、腸粘膜免疫系は誘導部位と効果部位が空間的に分離した構造になっている（図2）[58,64]。誘導部位は、組織化されたリンパ球構造、リンパ濾胞、パイエル板からなり、そのほとんどが回腸の上皮下腔に位置している。エフェクター部位には、大腸粘膜の固有層全体にびまん性に分布する様々な個々の免疫細胞が含まれる。
図2に見られるように、無傷の上皮細胞層と粘液層、局所の状況の変化に伴って表現型を変化させることができる自然免疫細胞、そして分泌型免疫グロブリンA（IgA）抗体が、粘膜免疫応答の基盤を形成している [49,56]。IgA抗体応答は非常に柔軟である [65] 。これらの抗体は主に、専門的な誘導部位であるリンパ濾胞やパイエル板で合成される。ここで抗原を産生するB細胞は、濾胞樹状細胞（FDC）や濾胞Th（Thf）細胞と接触することができ、その結果、免疫グロブリン遺伝子の超変異が誘導され、親和性の高い抗体が選択される。これは、特異的な免疫反応、通常は病原体に反応してIgA抗体が産生される状況である [65,66]。このような抗体は、自然免疫応答の一部として産生されることもあり、その場合、Th細胞はその産生に必要ではない。この場合、IgA抗体は親和性が低く、多様性が制限されており、その機能は常在細菌叢を恒常的な状態に維持することである [65] 。
粘膜免疫系が様々な慢性疾患の発症に影響を及ぼす好ましい方法は、粘膜免疫系の炎症レベルを上昇させることであり、そのメカニズムについては次の2つの段落で述べる。もう一つの方法は、腸内細菌叢と粘膜免疫系が、様々な神経活性代謝産物を放出することによって、腸脳軸の活性を調節することによる影響である [67]。これについては、最近発表した論文 [68]で詳しく述べている。
健康な状態では、腸内細菌叢に対する免疫応答は粘膜表面に集中している（図2）[49,52,56]。上皮バリアから微生物成分が漏れるのを防ぐメカニズムには、無傷の上皮と粘液層、特殊な上皮細胞によって生成される様々な抗菌ペプチド、そして効率的なIgA抗体応答がある（図2）。DCとIgA抗体は、腸内微生物のサンプリングにおいて重要な役割を果たしている。固有層粘膜の自然細胞受容体を介して腸内細菌叢を感知すると、自然免疫細胞が低レベルで活性化される（プライミング）。これは、微生物集団を均衡に保ち、上皮バリアーを保護するための能動的なメカニズムを保持する適応的なメカニズムである。
腸内細菌叢からの炎症性シグナルが強くなるような状況では、腸内細菌叢の摂動が存在する場合、自然免疫細胞の活性化レベルが上昇し、炎症が成立する条件が整い、その結果、特異的な免疫反応を開始する条件も整う。ILCは炎症のレベルをコントロールし、「生理的」炎症から「病的」炎症への移行を促進する重要な役割を担っている。これらの細胞は表面抗原依存性レセプターを持たないが、それぞれのタイプのサイトカインを合成することができ、それによってナイーブTh細胞のTh1、Th2、Th17サブタイプへの分化を開始する（図2）。機能性胃腸障害
機能性胃腸障害は、消化器病学において最も一般的な診断名であり、明らかな構造的異常がないにもかかわらず、消化管の不快な症状が持続することで定義される [69] 。一般人口の40％以上がFGIDに罹患しており、QOLに影響を及ぼし、医療サービスの利用を増加させている。近年、症状のクラスター化に基づくROME分類のおかげで、FGIDの認知が拡大しているが、これらの疾患の病因は依然として不明である [70,71] 。潜在的な病態生理因子として、内臓過敏症、腸管運動機能障害、感染後胃腸炎、腸管透過性の亢進、腸内細菌叢の変化、不規則な腸脳結合、および慢性的な低悪性度腸粘膜炎症が認められている [72,73,74,75,76,77] 。これらの疾患はまた、精神的合併症や慢性疼痛問題の有病率が高いという特徴もあり、消化管と脳の関係（腸脳軸）を説明できることから、これらの疾患は近年、腸脳相互作用障害と考えられている [74,78] 。FDとIBSは最も一般的なFGIDである [70] 。
FDは最も有病率の高いFGIDであり、有病率は20％～40％で、プライマリケア受診者の3％～5％を占める。FD患者は、中等度心不全患者と比較されるほど、持続的または反復的な上腹部痛または不快感のために、QOLが低い。ローマIV基準を用いると、FDは食後苦痛症候群（PDS）または心窩部痛症候群（EPS）に分類され、重複する可能性がある。最初のサブカテゴリーは、不快な早期満腹感および/または食後満腹感として定義され、2番目のサブカテゴリーは、不快感および/または灼熱感として定義される。FDは、他のFGID、特にIBSと併発することが多い [71] 。
IBSは、持続的な胃の不快感と不規則な便通を引き起こす複雑な疾患である。症状は他のFGIDと重複することがあり、FGID患者の3分の1までが複数の疾患の特徴を示し、根本的な原因が共有されていることを示している [74] 。ローマIV基準によると、患者は優勢な腸の習性に基づいて4つのカテゴリーに分類される：下痢優勢（IBS-D）、便秘優勢（IBS-C）、下痢/便秘混合（IBS-M）、分類不能（IBS-U） [79] 。IBSの有病率は10～15％と予測され、プライマリケアを受診する主な原因のひとつであり、医療費の増加をもたらしている [70] 。腸内マイクロバイオームの役割を含む炎症とFGIDの関連性
腸-脳軸は、複雑な細菌群集の崩壊によって影響を受けるようである。研究により、FGID患者は腸内のTリンパ球、肥満細胞、好酸球、マクロファージのレベルが高いことが明らかになった。活性化された肥満細胞から放出されるトリプターゼ、ヒスタミン、サイトカイン、プロスタグランジンは、侵害受容経路や腸管バリア機能の変化と関連しており、バリアの漏出を引き起こしている [79,80] 。腸内細菌叢の変化によって引き起こされるタイトジャンクションの異常は、腸粘膜の細菌や副産物の漏出を増加させる慢性炎症を促進する可能性があり、これは非特異的および特異的な免疫反応と関連している [81] 。さらに、Th17がTh2免疫学的反応と組み合わさって、FGIDの病因において重要な役割を担っているという間接的な証拠もある [69,74] 。
広範な研究により、FGIDに罹患している患者は、全身循環および腸粘膜においてサイトカインの不均衡を示すことが示されている。これらの知見は、炎症がこれらの疾患の病因において重要な役割を担っているという考えを支持している。現在のところ、FGIDの病因として、孤立した腸壁の炎症と、全身疾患や慢性疾患に起因する血流炎症マーカーの上昇を区別する研究はない [82] 。
腸内細菌叢が免疫機能を制御するもう一つの方法は、腸神経系（ENS）、自律神経系（ANS）、中枢神経系、および神経伝達物質、神経ペプチドホルモン、インターロイキンなどの可溶性因子を含む神経内分泌機構を介することである［50］。腸内エンテロクロマフィン細胞（ECC）は、腸内細菌叢の細菌がトリプトファン水酸化酵素1（TPH1）という酵素を活性化するSCFAを産生する結果、5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）を分泌する。腸内ECCは5-HTを放出し、この5-HTはENSニューロン上の受容体に結合して腸の運動を変化させる [83] 。
いくつかの重要な消化管機能を制御するために、様々なユニークなイオンチャネルまたはそのサブタイプが、異なる消化管細胞を標的としている。これらの機能不全は、FGIDの症状および病態生理学的過程に拍車をかけている。FGIDに関連した腸管透過性、運動性、および内臓過敏症の変化は、イオンチャネルに大きく影響されている。チャネル異常症は、遺伝子変異やイオンチャネルサブユニットの機能発現異常によって引き起こされる。便秘や下痢はABCC7/CFTR遺伝子の変異と関連している。一方、IBSはSCN5A遺伝子の変異と関連している。一方、知覚神経における知覚過敏や内臓痛は、一過性受容体電位スーパーファミリーのTRPV1とTRPA遺伝子の変異によって引き起こされる。チャネル異常症とFGIDの関連性が発見されたことで、特定のチャネル異常症に対する新規の直接的治療標的を同定するための新たな道が開かれ、FGIDの診断と管理に重要な意味を持つ [84,85] 。
FGIDsで観察される異質性は、明確な障害の発現をもたらすいくつかの原因によって説明される可能性があり、それゆえに観察される研究結果の多様性を説明する。根本的な発症機序をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。
表1は、炎症がFGIDの病態形成に関与していることを示す証拠であり、これには、IBSの既往のない人が急性胃腸炎（ウイルス性、細菌性、原虫性）の後に発症する感染後腸症候群（PI-IBS）や好酸球性食道炎（EoE）が含まれる [86,87] 。PI-IBSの病態生理学的過程には、病原性生物による腸内細菌叢の変化が関与しており、多様性の低下とファーミキューテス/バクテロイデス比の増加をもたらす [13] 。PI-IBSでは、コアマイクロバイオーム（ファーミキューテス属、バクテロイデーテス属、放線菌）に深刻な障害がみられ、健常者と比較してバクテロイデーテス属が12倍増加し、ファーミキューテス属とクロストリジウム属が減少している。これはまた、胆汁酸の吸収を変化させ、下痢を引き起こす [77,88,89]。
表1. 炎症がPI-IBSおよびEoEを含むFGIDsの病因に関与している証拠。
表2および表3は、炎症がFDおよびIBSの病因に関与しているという証拠を示している。
表2. FDの病因に炎症が関与している証拠。
表3. IBSの病因に炎症が関与している証拠。
考察
多くの証拠から、FGIDは危険因子や疾患の重症度に関して非常に不均一であり、今後、FGIDの分類と個別化された治療には、現在可能である以上に、これらの疾患を包括的に理解する必要があることが示唆される。例えば、Rome Foundation Global Epidemiologic Surveyの結果では、FGIDs患者は重複するFGIDsの数が増えるほどQOLが悪化することが示されており、これは精神障害とそれらの患者に存在する神経機構の活性化がより高いレベルにあるためと考えられる [111] 。歴史的に、IBSは慢性疲労症候群や疼痛症候群とともに「機能性身体障害」に分類されてきた。基礎疾患である身体障害に起因しない身体症状は、臨床現場、特にプライマリヘルスケアの現場で頻繁にみられる。これらの症状は通常、何らかの精神的不快感と関連していることが観察されている。これらの症状の病因として、慢性的なストレス、ストレスへの対処法の少なさ、幸福感の低下が示唆されている [112,113] 。この説と矛盾する事実は、このような人の一部だけが、血中や毛髪中のコルチゾールの低レベルといった慢性ストレスの徴候を示すということである [113] 。(2)従来のバイオマーカーでは、HPA軸の覚醒または抑制レベルの変化を示す感度が低いため、新しいバイオマーカーを探索する必要がある。また、機能性身体障害の症状の根底には、不顕性の病態が潜んでいる可能性もある。様々な研究分野から得られたエビデンスの蓄積は、FGIDを含む機能性身体障害を、炎症を介する疾患のスペクトルに含めるべきであることを示している（図3）。
Biomedicines 12 00702図3. 全身性免疫、粘膜免疫、加齢に伴う肥満を通して伝達される炎症介在性慢性疾患のスペクトル。
この理論はいくつかの証拠によって裏付けられている。第一の根拠は、慢性疲労症候群のような機能性身体障害の症状の発生に、全身性の炎症が不可欠な役割を担っているという知見に基づいている。しかし、研究結果は一貫していない。つまり、これらの患者は炎症のレベルが異なる可能性があるということである [114]。同様に、全身性炎症の伝統的なマーカーであるIL-6の血清レベルは、対照群と比較してIBS患者で高いことが判明したが、1つの患者サブタイプ（下痢優勢）のみであり、炎症レベルの表現型間変動を示している [115] 。IBS患者における全身性炎症レベルの変動は、後天的、つまり環境因子の影響を受けている可能性が高い [115,116] 。
第二の証拠は、精神疾患は、遺伝性の影響が強いものであっても、その本質が炎症性であることを示している [117] 。精神疾患が人生の早い時期に発症すると、その後の経過で身体合併症を発症することが多い。これは特に心代謝障害に関連しており、精神疾患とそれに伴う慢性ストレスが複数の生物学的システムにアロスタティック負荷をかけた結果であると考えられている。逆に、炎症が介在する加齢に伴う身体疾患は、不安や抑うつなどの精神疾患を伴うことが多い。このことは、身体的プロセスと精神的プロセスの両方が関与する複雑な現象を理解するために、共通の枠組みが必要であることを意味している。これらのイニシアチブを実現するためには、従来の研究デザインや新しいデータ評価法を超えた革新的な研究アプローチが必要となるであろう [118] 。その一例として、精神障害患者を対象とした最近の研究では、全身性炎症の2つのマーカーであるIL-6とC反応性タンパク質（CRP）、および腸管上皮バリア障害のマーカーであるLPSとリポ多糖結合タンパク質（LBP）、腸脂肪酸結合タンパク質（IFABP）、カルプロテクチンを並行して定量し、精神症状の特定のタイプと重症度によって特徴づけられる表現型に対応するバイオマーカーのパターンを特定することに研究の焦点が当てられている [119] 。
3つ目の証拠は、FGID患者が2つの異なるソース-腸粘膜炎症と全身性炎症-から炎症シグナルを受け取っているという考えを促進する研究である。この2つの炎症源の寄与を定量化することは重要である。なぜなら、全身性炎症マーカーと腸粘膜関連炎症マーカーの構成に差異があることで、FGIDの新しい、より多様な分類ができる可能性があり、ひいては病因に基づいた治療につながる可能性があるからである（図3）。この考え方は、図1に示すように、慢性炎症が神経内分泌、免疫、代謝経路の複雑な相互作用の結果であり、腸内細菌叢の役割を含め、ヒトの疾病に遍在しているという統合的な見解から生じている。もう一つの有力な証拠は、腸内細菌叢組成の変化と低グレードの炎症がFGIDsの病態生理に関与していることを示す研究から得られているが、腸内細菌叢の擾乱、バリアーの完全性の喪失、遺伝的素因、自然免疫や特異的免疫反応の組み合わせなど、関与する疾患の数や重症度に関しては、研究間で一貫性がない。FGIDsの病態生理における腸内細菌叢の正確な役割や、その組成の変化がこれらの病態にどのように関係するかについては、コンセンサスが得られていない。免疫学的ホムンクルス "理論により、"障害の定量化 "の原則がすでに示唆されている。FGIDは腸脳軸の障害と考えられているが、この軸の上位枝、すなわち精神障害がFGIDの病態生理に及ぼす影響はほとんど測定されていない。その一例として、明らかな身体合併症のない若いFD患者において、心理的ストレスが胃粘膜のHP感染活性化を誘導することが示されたが、これは粘膜炎症マーカーIL-6とIL-8の発現の増加には続かなかったという研究がある [120] 。別の研究では、重篤な気分障害は、腸管透過性障害のマーカーとCRPのような全身性炎症のマーカーの両方の循環レベルの変化と関連していることを示唆している [119] 。
われわれは、過去のストレス反応の期間および/または強度、腸内細菌叢の異常、併存する身体合併症などの因子はすべて、消化管の内臓感受性と運動性の変化に影響を及ぼす可能性があるという見解を支持する証拠を示した。このように考えると、例えば、長期間ストレスを経験していない若年者では、運動性の変化、内臓感受性の亢進、粘膜血流障害など、中枢神経内分泌ストレス系の活性化に起因するFGIDのみが、腸内細菌叢組成や粘膜免疫に大きな影響を与えることなく、FGIDの症状に寄与している可能性がある。逆に、長期にわたるストレスは、体性機序であるアロスタティック負荷の原因となる可能性が高く、これは通常、腸内細菌異常症と密接に関連し、好酸球/肥満細胞による腸壁浸潤に続く上皮バリア障害の発症確率を高める（図3）。この仮説を支持する証拠がいくつかある。例えば、慢性的なストレスが消化管に様々な影響を及ぼし、その範囲は腸の運動性の変化から腸壁の構造変化にまで及ぶという証拠が示されている [121] 。さらに、組織学的および組織免疫学的変化、血清サイトカインおよび免疫細胞集団の変化は、FDおよびIBS患者を対象に実施された研究によって有意に異なることが示された [76] 。
消化管粘膜には好酸球が定着しており、この好酸球は恒常的な状態でも炎症が起きている状態でも、しばしば肥満細胞と共局在している [122,123,124] 。これらの自然免疫細胞の生理的役割は、腸管内細菌叢の過剰増殖に対して腸管上皮細胞の恒常性を維持することである。ストレスや疾患条件下では、細胞浸潤の負荷や脱顆粒のレベルが上昇し、恒常性維持の代わりに、組織損傷や線維化をもたらす炎症性メディエーターの大量放出に関連する [101] 。このような事象を示すマーカーのレベルの変化は、最終的には循環系で見られるようになる。あるいは、「免疫学的ホムンクルス」理論が示唆するように、血清中のnaAbsのパターンを同定することで、特定の身体コンパートメントが特定のFGID表現型の発現にどのように寄与しているかという「イメージ」を作ることができる [38] 。
場合によっては、サイトカイン、上皮バリア要素、セロトニンシグナル伝達経路をコードする遺伝子の遺伝子多型を検査したり、IBDの隠れた存在を検査したりすることで、予想される可溶性バイオマーカーのレベルからの逸脱を理解するのに役立つことがある（図3）[69,79]。この点に関して、IBD患者と同様に、腸の炎症に対する遺伝的感受性は、腸内細菌叢の組成の大きな変化と関連しており、環境因子や生活習慣因子の変動に依存する可能性は低いことが研究で示されている [125,126,127] 。反対に、IBS患者や肥満に関連した代謝異常患者では、腸内細菌叢の組成や代謝活性の変化は個別的であるが、食事や睡眠の質などの行動因子の影響を受ける [128,129] 。これらの結果は、FGIDの臨床的発現の異質性をよりよく理解するためには、より広い患者背景を記述するデータが必要であることを示している。このステートメントをさらに裏付けるものとして、腸内微生物の代謝産物が概日性遺伝子発現への影響を通じて睡眠時間を調節する可能性がある一方、睡眠の質が低いと腸内細菌異常症とHPA軸の活性化による代謝障害が生じることが示された研究がある [129] 。
アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、アトピー性喘息、アレルギー性鼻炎などのアトピー性疾患やアレルギー性疾患はすべて、IgE抗体反応、IL-4およびIL-5サイトカイン、好酸球や肥満細胞による組織浸潤を伴うTh2型免疫反応によって媒介される [130] 。粘膜免疫反応において体液性IgA抗体反応が優勢であることを考えると、これらの細胞が消化管病態に関与していることは驚くべきことではない。さらに、IgA欠乏症とIgE抗体産生の増加、およびアレルギー性疾患や自己免疫疾患に対する感受性との間には関連性がある [131,132]。しかしながら、入手可能な証拠に基づくと、FGID患者の場合、好酸球および肥満細胞の腸内浸潤は、Th2媒介性でない免疫反応によって引き起こされる可能性が高く、腸内細菌叢が変化した条件下では、Th17リンパ球、マクロファージ、感作上皮細胞、肥満細胞、およびIL-5の活性を通じて好酸球のリクルートを促進するILC2自然細胞から構成される炎症環境を作り出すことができる [69] 。
検査データと臨床データの両方を用いたFGID患者プロファイリングは、これらの患者の表現型クラスタリングをより明確にするであろう。この知識により、例えば、T2-低値とみなされる肥満関連喘息や加齢関連喘息のFGID患者は、T2-高値であるアトピー性喘息の若年FGID患者とは血清サイトカインプロファイルが異なる可能性があることを考慮に入れて、的確な治療を行うことができるであろう［88］。最後に、併存疾患と患者の健康歴に関するデータを取ることで、血清IL-5の増加の起源を区別することができる。
現在の研究から、サイトカインやその他の炎症マーカーの組成や血清濃度は、胃の症状を有する患者を特徴づける様々な因子の影響を受けていることが示唆されている [125,126] 。結論として、FGID患者のサブグループを特定し、それらを炎症が介在する慢性疾患のスペクトルの中に位置づけることは、実際的に最も重要である（図3）。このアプローチには、年齢、性別、HP感染、粘膜炎症の程度、胃腸症状、行動習慣、血清サイトカイン、特定の腸内細菌代謝産物、上皮バリア分解マーカー、胃腸および胃腸外の併存疾患などの変数を用いた包括的な患者説明が必要である。患者のサブグループを決定するためには、データ統合やクラスタリングに基づくデータ解析のための新しい方法が必要であるが、それらはすでに広く利用可能である [133] 。
図3からわかるように、不利な生活習慣を持ちながら他の合併症を持たない若年成人のような、孤立した腸疾患からなる場合もある。この場合、腸管上皮のバリア障害や腸内微生物の代謝産物のマーカーは、Th1、Th2、Th17型サイトカインなどの全身性炎症の指標よりも血清中に多く含まれると予想される。腸内細菌叢におけるこのような個別の変化、およびそれに伴う微生物代謝産物の変化が、腸の運動機能障害や内臓過敏症の原因となっている可能性がある [134] 。好酸球や肥満細胞の浸潤を伴う、腸に関連した炎症がより強い状態では、血清可溶性因子の組成が変化し、これらのメディエーターが腸神経や侵害受容体の感作の原因となる。
反対に、高齢者で肥満や心代謝障害を持つ人もいる。このような疾患は、腸内細菌叢の変化と全身性炎症の亢進の両方と関連しているが、それでも全身エントロピーが低く、中程度のアロスタティック負荷しかない人の範疇に入る。この場合、中枢神経内分泌と全身性の炎症シグナル、あるいは外部からのシグナルが、腸神経を感作する主な役割を担っている。最後の位置には、腎不全や心血管系の合併症を持つ人のような、重度の腸関連および全身性の炎症反応を伴う病態が存在する可能性がある [135]。将来の展望
FGIDは、かつては心身症や運動機能異常と考えられていた。腸-脳相互作用の障害」という用語は、慢性疾患の生物-心理-社会モデルに基づくこれらの疾患に関する現在の知識を反映するために導入された。われわれはこの叙述的レビューにおいてさらに一歩踏み込み、これらの疾患を、全身および局所的な腸の神経炎症シグナルのさまざまな量に起因する症状を示す表現型のスペクトラムとして提示し、観察時のFGID患者の社会的、行動的、臨床的背景に依存するものとした。これまでの研究経験から、これらの患者を異なる表現型のサブグループに分類し、臨床的・心理社会的変数と、変化した腸内微生物の代謝産生、上皮バリア機能障害、炎症のマーカーを統合することで、治療上重要な意味を持つこれらの疾患の新たな理解が得られると考えられる。この方法は、FGIDの新たな分類につながる可能性があり、個別化されたケアに情報を提供し、この分野のさらなる研究を支える独創的で独創的な仮説を生み出す可能性が高い。結論
患者のQOLに悪影響を及ぼし、医療システム、特に上記のような症状の患者を最も頻繁に診療する家庭医に大きな負担を強いる2つの最も一般的なFGIDは、FDとIBSである。これらの疾患の病態生理学は、それを支持する情報が日々増えつつあるにもかかわらず、いまだ不明である。さらに、病態生理学は患者によって異なる。これらの疾患の患者には個人差があることが立証されており、それぞれのグループにおける症状出現の基礎となるメカニズムを正確に特定できないことが、今日の治療をより困難なものにしている。低レベルの炎症が持続的に存在することは、いくつかのサイトカインや炎症細胞と関連しており、これが基本的な病態生理学的メカニズムであると考えられている。腸-脳軸の概念は、腸内微生物の重要な役割を含め、神経系と腸内プロセスの間に存在する複雑な関係の基本的枠組みを提供するために開発された。全身性の慢性炎症、神経内分泌障害、代謝の変化、腸内細菌叢の異常は、多くの慢性疾患の出現の基盤であり、その有病率は加齢やストレスへの暴露の増加とともに増加する。FGIDs患者を明確な表現型のサブグループに分類し、臨床的・心理社会的変数と、腸内微生物の代謝産物の変化、上皮バリア機能障害、炎症のマーカーを組み合わせることで、これらの疾患に関する新たな理解を得ることができ、それは極めて重要な治療的意味を持つ。このアプローチは、FGIDの新たな分類をもたらすかもしれず、それはおそらく、オーダーメイドの治療の指針となり、革新的で創造的な理論を触発するであろう。
著者貢献
概念化、D.Š.およびL.T.M.、方法論、L.T.M.およびN.V.、ソフトウェア、M.V.およびD.Š.、検証、M.V.、D.Š.およびL.T.M.、形式分析、D.Š.、調査、T.K.、V.C.およびM.V.、リソース、L.T.M.、データキュレーション、L.T.M.、執筆（原案作成）、L.T.M.、 執筆-原案作成：L.T.M.、D.Š.、M.V.、T.K.、執筆-校閲・編集：D.Š.、M.V.、N.V.、V.C.、L.T.M.、視覚化：T.K.、V.C.、監督：L.T.M.、プロジェクト管理：L.T.M.、資金獲得：L.T.M.。
資金提供
本研究は、Josip Juraj Strossmayer University of Osijek, Faculty of MedicineのプロジェクトIP-24 "Clinical inertia in prescribing medications for chronic diseases in family medicine "から資金提供を受けた。
施設審査委員会声明
該当なし
インフォームド・コンセントに関する声明
該当なし。
データ利用声明
該当なし。
利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。
略語
FGIDs 機能性胃腸障害
IBDs 炎症性腸疾患
潰瘍性大腸炎
CD クロノ病
HP ヘリコバクター・ピロリ
IBS 過敏性腸症候群
FD 機能性ディスペプシア
DC樹状細胞
TNF-α 腫瘍壊死因子α
ILs インターロイキン
IFNs インターフェロン
Treg細胞 制御性T細胞
Teff細胞 エフェクターT細胞
NETs 好中球細胞外トラップ
ROS 活性酸素種
LDG 低密度顆粒球
INFIタイプIインターフェロン
PRRs パターン認識受容体
PAMPs 病原体関連分子パターン
DAMPs 危険関連分子パターン
NK細胞 ナチュラルキラー細胞
Th1細胞 Tヘルパー細胞1型
T2D 2型糖尿病
CVD 心血管疾患
TGF-β トランスフォーミング成長因子β
NaAbs 天然抗体
HPA 視床下部-下垂体-副腎
ILC1s 1型自然リンパ球
ILC2s 2型自然リンパ球
LPSs リポ多糖
SCFAs 短鎖脂肪酸
BCFAs 分岐鎖アミノ酸
IgAイムノロブリンA
FDC 濾胞性樹状細胞
Thf細胞 濾胞性Th細胞
CNS 中枢神経系
PDS食後苦痛症候群
EPS 心窩部痛症候群
ENS 腸神経系
ANS 自律神経系
ECC エンテロクロマフィン細胞
5-HT 5-ヒドロキシトリプタミン
TPH1 トリプトファン水酸化酵素1
PI-IBS 感染後過敏性腸症候群
EoE 好酸球性食道炎
Th17 T-ヘルパー17
TSLP 胸腺間質リンパタンパク質
iNKT細胞 無変性ナチュラルキラーT細胞
ILC3s 自然リンパ系3型細胞
CRF コルチコトロピン放出因子
CRP C反応性蛋白質
LBP リポ多糖結合タンパク質
IFABP 腸内脂肪酸結合タンパク質
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免責事項／発行者注：すべての出版物に含まれる声明、意見およびデータは、著者および寄稿者個人のものであり、MDPIおよび／または編集者のものではありません。MDPIおよび/または編集者は、コンテンツで言及されたアイデア、方法、指示、製品に起因する人または財産の損害について、一切の責任を負いません。
著者による© 2024。ライセンシー MDPI, Basel, Switzerland. 本論文は、クリエイティブ・コモンズ 表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条項および条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。
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Šojat,D.、Volarić,M.、Keškić,T.、Volarić,N.、Cerovečki,V.、Trtica Majnarić,L.機能性胃腸障害を炎症性疾患のスペクトルに含めることで、これらの疾患の分類と診断を改善することができる。Biomedicines 2024, 12, 702. https://doi.org/10.3390/biomedicines12030702
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Šojat D, Volarić M, Keškić T, Volarić N, Cerovečki V, Trtica Majnarić L. Functional Gastrointestinal Disorders within the Spectrum of Inflammatory Disorders Can Improve Classification and Diagnostics of These Disorders. Biomedicines. 2024; 12(3):702. https://doi.org/10.3390/biomedicines12030702
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Šojat, Dunja, Mile Volarić, Tanja Keškić, Nikola Volarić, Venija Cerovečki, and Ljiljana Trtica Majnarić. 2024. "機能性胃腸障害を炎症性疾患のスペクトルの中に置くことは、これらの障害の分類と診断を改善することができる" Biomedicines 12, no. 3: 702. https://doi.org/10.3390/biomedicines12030702
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