腸管炎症の発症におけるカラギーナンとカルボキシメチルセルロースの役割

哉百名

腸管炎症の発症におけるカラギーナンとカルボキシメチルセルロースの役割

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5410598/

John Vincent Martino, Johan Van Limbergen, and Leah E. Cahill

論文情報追加

要旨
正確な病態生理はまだ不明であるが、炎症性腸疾患（IBD）の発症は、遺伝、免疫系、および食事などの環境要因の相互作用の影響を受けている。一般的に使用されている食品添加物であるカラギーナンやカルボキシメチルセルロース（CMC）は、動物モデルにおいて腸の炎症を発症させるために使用されています。これらの食品添加物は、高分子製剤を用いた排他的経腸栄養法（EEN）など、クローン病の病態寛解を誘導するための現在の食事療法からは除外されています。本総説は、既存の科学文献をレビューすることにより、カラギーナンとCMCがIBDの発症に果たす可能性のある役割について議論することを目的としています。動物実験では、カラギーナンとCMCがIBDの典型的な病理組織学的特徴を誘発し、同時にマイクロバイオームを変化させ、腸管上皮バリアを破壊し、微生物に対する防御を提供するタンパク質を阻害し、炎症性サイトカインの精製を促進することが一貫して報告されています。ヒトにおけるカラギーナンとCMCの影響を直接評価する同様の試験は、もちろん倫理的に実施不可能であるが、ヒト上皮細胞およびヒトマイクロバイオームに関する最近の研究は、動物実験から得られた知見を裏付けている。カラギーナンとCMCは、ヒトの腸内で炎症反応を誘発または拡大する可能性がありますが、IBDの発症や治療後の疾患再発に関与する唯一の環境因子として特定されることはないでしょう。しかしながら、小児が「西洋式」食事で摂取する食品にカラギーナンやCMCが広く使用されるようになり、それに伴いIBDの発症率も増加しており、これらの食品添加物を頻繁に使用することの安全性について疑問が呈されています。したがって、カラギーナンとCMCが腸の炎症に果たす役割を明らかにするためのさらなる研究が必要であり、これは、病気の発症を妨げたり、EEN治療後の病気の再発を予防する新しい栄養戦略の特定に役立つと思われます。

キーワード：カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、炎症性腸疾患、微生物叢、クローン病、潰瘍性大腸炎
はじめに
クローン病（Crohn's disease: CD）は、消化管の粘膜に損傷を与え、腹痛、（血性）下痢、腸管潰瘍、そしてしばしば手術を必要とする硬化・貫通合併症、栄養不良、成長障害、障害、さらには死亡率へと進行する慢性再発性・寛解性の炎症性腸疾患（IBD）です（1、2)...。疫学的研究により、IBD（CDと潰瘍性大腸炎から成る）の発症率は、元々IBDが多い地域（北米、オーストラリア、ヨーロッパ）でも、これまでIBDが少なかった国（アジア、南米）でも増加しています（3, 4）。この増加は、加工食品や脂肪が多く、果物や野菜が少ないという特徴を持つ「欧米型」の食事への移行と同時に起こっていることが注目されます(5)。IBDの正確な病因や病態は不明ですが、遺伝的要因、微生物的要因、免疫的要因、そして食事を含む環境要因の組み合わせによって生じると考えられています(6)。ここ数年、IBDにおける栄養学の分野は大きく発展し（7、8）、IBDの動物モデルにおいて腸の炎症および潰瘍を誘発するために使用される食品添加物を含むいくつかの食事の側面が注目されています（9-11）。

食品添加物とは、市販の食品の製造、加工、包装、輸送、保存の過程で意図的に添加される物質です。カラギーナンは、海藻から抽出される高分子硫酸化多糖類の一群を指す名称で、一般に、乳児用ミルク、乳製品、アーモンドミルクなどの代替ミルク、加工肉、大豆ベース製品などの市販食品の食感を改善する増粘・乳化食品添加物として用いられています (9, 12)。1930 年代に米国で初めて特許を取得したカラギーナンは、欧米の食生活において食品添加物としての利用がこの 50 年で大幅に増加しています (9、13)。カルボキシメチルセルロース（CMC）は、セルロースの誘導体であるため、増粘および乳化の性質が手頃で豊富にあり、食品添加物としての使用量が年々増加し、商業食品産業全体で広く見受けられます（14, 15）。

動物モデルにおけるカラギーナンの腸管炎症への関与
モルモットに分解したカラギーナンを飲料水として与えると、30日後までに100％の動物で大腸に潰瘍ができることが証明されています (16)。モルモットの大腸に生じたカラギーナンの病変は、ヒトのUCの特徴に類似している(10)。カラギーナンはウサギ、マウス、ラットにも潰瘍性病変を生じ、体重減少、貧血、下痢、可視血液あるいは潜血、時には糞便中の粘液を伴うことがある(17)。さらに、仮性ポリープやポリープ状の形成とともに粘膜に限局した潰瘍など、ヒトの UC を連想させる巨視的特徴や、閉塞に至る小腸の狭窄など CD でよく見られる特徴も観察された (17). 動物モデルにおけるカラギーナンへの曝露に伴う組織学的変化には、粘膜の急性、亜急性および慢性の炎症性変化、時折の小嚢膿瘍、粘膜腺の嚢胞性拡張または変形、進行および治癒の様々な段階にある粘膜潰瘍、および腺上皮の過形成性変化が含まれます(17)。Pricoloらは、カラギーナンの2％溶液を標準的なラット飼料に混ぜて与えた動物が、最初に（2週間から6週間）小腸病変を発症し、次に8週間後に大腸病変を発症したことに注目した（11）。これは、病気の場所を広げるヒトCD患者のサブグループにとって特に興味深いことかもしれない（18-20）。

近年、動物実験から、カラギーナンに曝露した際の炎症の発現に腸内細菌が重要な役割を果たすことを示唆するエビデンスが蓄積されつつある。例えば、分解したカラギーナンを与えたモルモットは、カラギーナン投与後21～30日以内に盲腸潰瘍を発症しますが（21）、6ヶ月以上カラギーナンを与えた無菌モルモットは、腸管病変を発症しません（22）。また、従来のモルモットにカラギーナンと主に嫌気性菌に対して活性のある抗菌薬であるメトロニダゾールを同時投与すると、腸管潰瘍の発生を抑制できることが示されている（22, 23）。ヒトのIBDにおける最近の報告と一致して、Bacteroides vulgatusのような微生物は、動物における実験的潰瘍性病変の発生に重要な役割を果たすようである(26)。例えば、カラギーナンを投与する前にB. vulgatusを免疫した動物は、カラギーナンを単独で投与した動物よりも速い速度で実験的病変を発症し、より重症な病変が見られた(23, 27)。Onderdonkらは、ヒトのIBDにおける腸内細菌叢の構成要素に対する抗体の発現を反映して、カラギーナン投与中に免疫力のない被検者がB. vulgatusに対する抗体を発現したことに着目し、カラギーナンによる腸管潰瘍の後に動物で適応免疫応答が起こることを示唆しました（26, 27）。また，B. vulgatusの8菌株を調べたところ，αフェノン（外膜タンパク質の菌株変異を表す用語）が大腸炎の増強に関連することが観察された（30）ことから，細菌外膜に存在する因子がこれらの抗体反応を媒介する可能性がある．

カラギーナンが動物実験モデルで炎症を誘発する具体的なメカニズムは明確にされていませんが、カラギーナンは大腸の上皮糖タンパクの量を減少させることが証明されており（31）、マクロファージとリンパ球の相互作用を抑制することが可能です（32）。カラギーナンに対する自然免疫反応には、toll-like receptor-4 (TLR4) とinterleukin (IL)-6 が関与することが、TLR4- とmyeloid differentiation primary response 88欠損マウスを用いて明らかにされた(33)。最近、Weiらは、BALB/cマウスのトリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）モデル大腸炎において、カラギーナンの前処理がTNBS大腸炎の重症度（臨床的および組織学的）を悪化させ、それに伴ってIL-6および腫瘍壊死因子α（TNF）-αの発現が増加し、IL-10が低下することを示した(34)。これらの動物実験を総合すると、カラギーナンのような食品乳化剤は、病原体によって引き起こされた腸管の既存の慢性炎症を拡大させる条件付き炎症剤として作用するのではないかという仮説が導き出された(35)。この仮説は、カラギーナンがほとんどの動物実験で腸管炎を誘発することが判明しているが、すべてではない理由を説明する。例えば、健康な新生児ブタに28日間カラギーナン入り乳児用ミルクを与えたところ、血中サイトカイン評価（IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α）に影響はなかったが（36）、彼らはベースラインの炎症を持たず、病原菌にも触れていないはずであった。

動物モデルにおけるCMCの腸内炎症への役割
比較的低濃度のCMCを与えたマウスでは、野生型ホストで低悪性度の炎症と肥満／メタボリックシンドロームが誘発され、IL-10-/-およびTLR5-/-マウスでは強固な大腸炎が促進された。CMCを与えていないコントロールマウスでは、最も近い細菌は上皮細胞から約25μmに存在し、10μm以内には細菌が観察されないことが示されたが、CMC処理マウスでは上皮に見かけ上接触する細菌も見られ、平均距離は50％以上短縮した(37). この研究では、CMCは糞便および腸管付着菌の両方で微生物叢の構成を劇的に変化させ、著者らは、CMCへの慢性曝露により粘液の保護機能が損なわれ、細菌の付着が増加し、より炎症性の微生物叢になったと結論付けた(37)。さらに最近、Chassaingらは、炎症そのものが微生物叢の構成に及ぼす影響と、CMCが宿主のパラメータに及ぼす影響（その結果、炎症が促進され、微生物叢が変化する）を切り離そうとした。彼らは、Mucosal Simulator of the Gastrointestinal Microbial Ecosystem（M-SHIME）モデルを用いて、乳化剤がin vitroでヒトの微生物叢に及ぼす影響を調べた（38）。CMCはヒト微生物叢に直接作用してその炎症誘発性を増大させた。CMCによるフラジェリンの増加は1日後に起こり、微生物叢の組成変化よりもむしろ微生物叢の遺伝子発現の変化によって駆動された（38）。乳化剤で処理したM-SHIMEの微生物叢を無菌マウスに移植すると、乳化剤で直接処理したマウスで観察された宿主および微生物の変化の多くが再現され、特に腸の炎症が発生した(38)。これらの結果は、微生物叢が慢性腸炎を引き起こすCMCの重要な直接の標的である可能性を示唆している。

Swidsinskiらは、IBD感受性IL-10遺伝子欠損マウスに2%のCMCを暴露すると「CD様作用」が生じることを示し、CMC投与マウスの変化がCD患者の回腸生検所見と同じであることを報告した(14)。このことは、2％CMC投与マウスでは、回腸内の細菌濃度の上昇、絨毛間の空間の拡大、絨毛に付着する細菌量の増加、内腔の白血球の増加、一部のマウスでは上皮への細菌浸潤が認められたことからも裏付けられる(14)。

一般に使用されている乳化剤が微生物叢、粘液層および上皮バリアの完全性に及ぼす影響に関するこれらの知見は、粘液バリア維持における食物繊維の役割に関するDesaiらによる最近の研究（39）と合わせて考慮されるべきである。これらの著者らは、合成ヒト腸内細菌叢をコロニー形成し、食物繊維を摂取させないgnotobioticマウスにおいて、微生物叢が食物繊維の代わりに宿主分泌の粘液糖タンパク質を栄養源として消費し、大腸粘液バリアの侵食を引き起こすことを実証した(39)。そして、この大腸粘液バリアの侵食は、マウスの病原体Citrobacter rodentiumによる上皮へのアクセスの増大と致死的な大腸炎を促進した（39）。カラギーナンとCMCは他の食物繊維（水不溶性セルロースやレジスタントスターチ、ペクチンやラフィノースなどの水溶性食物繊維）源ではなく、食物繊維として市販食品に添加されることが多い(40)。さらに、多くのCD患者は、食物繊維のかさ増しや下剤効果を避けるために、すでに食物繊維を制限している。したがって、CD患者がCMC/カラギーナンの摂取量を増やし、他の食物繊維の摂取を制限するという「パーフェクトストーム」状況が生まれ、ムチン分解がより進む方向に既存のディスバイオシスを伝播または悪化させ、粘膜関連病原体の感受性を高める可能性があります。

食品添加物とヒトの腸管炎症
一般に使用されている食品添加物が動物モデルで腸管に炎症を起こすという上記の報告を契機に、それらがヒトの消化管にどのような炎症を引き起こすのかが検討されているが、完全に対応するヒトでの研究はもちろん倫理的に不可能である。カラギーナンがヒトの腸管で炎症を誘発するメカニズムは、動物と同様、炎症性サイトカインの刺激、上皮バリアの破壊、微生物に対する自然粘膜免疫反応の阻害など、多因子であると考えられる（図（Figure1）.1）。マイクロバイオーム内のコミュニティレベルの代謝ネットワークは、腸管免疫の恒常性と健全な腸管粘膜バリアに確立した役割を持つ生物活性代謝物を産生する（41, 42）。内腔の抗原から宿主を守るこのバリアは、腸管細胞（上皮細胞）とその間のタイトジャンクションによる密閉構造で構成されている（43）。腸粘膜バリアが健全であれば、腸管上皮から腸間膜血流への栄養素、イオン、水の通過が厳密に制御され、食事性抗原やマイクロバイオームの構成要素の移動が阻止される恒常性が維持され（43）、多様なマイクロバイオームと腸管免疫系の間の活発なクロストークにより、免疫寛容がもたらされる。バリア機能の低下は、タイトジャンクションタンパク質の発現異常を引き起こし、感受性の高い個体では免疫活性化や炎症性疾患の発症の引き金となる可能性がある（43, 44）。

図1
図1
提案されている生物学的メカニズム：加工食品中のカラギーナンおよびカルボキシメチルセルロースは、保護粘液層の侵食およびタイトジャンクションタンパク質の異常発現をもたらす。未消化の食物粒子、毒素、微生物が・・・。
Borthakurらは、カラギーナンがB細胞リンパ腫/白血病10遺伝子（Bcl10）の活性化および主要な炎症性サイトカインであるIL-8（9）の産生増加を含む経路で結腸上皮細胞の炎症性カスケードを刺激することを証明し、カラギーナン曝露に対するヒト腸上皮細胞の炎症反応について最初の報告を行いました。この結果は、Choiらがヒト大腸腺癌細胞株HCT-8を用いて、カラギーナンがnuclear factor kappaBの活性化をもたらし、その結果、IL-8の遺伝子誘導が増加することを証明したことからも裏付けられました（12）。また、カラギーナンが上皮バリアの破壊を引き起こし、タイトジャンクションタンパク質zonula occludens (ZO) -1の密度を低下させ、上皮全体のZO-1の分布に乱れを生じさせ、このタイトジャンクションタンパク質の遺伝子発現を減少させることを報告した(12). さらに最近、このグループは、カラギーナンの暴露が、アポトーシスを促進するマクロファージ抑制性サイトカイン1（MIC1）の発現を誘発し、それがMIC1による活性化転写因子3の発現により打ち消されることを明らかにした（45）。

カラギーナンは、悪性脳腫瘍で削除された糖タンパク質1（DMBT1）と相互作用することが報告されている。DMBT1は、広範囲の細菌を結合・凝集できるペプチドドメインを持つパターン認識分子として機能し（46）、in vitroで細菌の腸管上皮細胞への侵入を阻止することが実証されている（47）。カラギーナンは、DMBT1の細菌を認識する特異的なペプチドに結合することで細菌の凝集機能を阻害し、カラギーナンがDMBT1による粘膜保護機能を破壊していることが示唆されている(48)。このことから、カラギーナンはDMBT1が提供する自然免疫機能を阻害し、腸内細菌や細菌抗原に対する炎症反応の開始や持続を誘発する可能性が指摘されています（48）。

ヒトの細胞においても、カラギーナンは、Bc110、TLR4、NF-κBおよびAP-1を含む経路を通じて自然免疫反応を誘発し（9、35、49）、TNF-α分泌のアップレギュレーションにつながることが証明されている（50）。例えば、Jiangら（51）は、カラギーナンに曝露されたCaco-2単層における細胞障害の主因は、カラギーナン誘発性TNF-α分泌であることを実証した。しかし、これらの研究では、カラギーナン単独で引き起こされる炎症の程度は低く、病原体がさらに存在する場合にこれらの経路で生じる炎症は高いことが指摘されており、カラギーナンが炎症促進剤として働いて既存の腸の炎症を増幅させる相互作用効果が存在するという仮説が支持されています（35）。

Chassaingら(38)およびDesaiら(39)による最近のベンチマーク報告を考慮すると、広く用いられている乳化剤であるカラギーナンおよびCMCに対する腸の反応と、食物繊維摂取量の減少など西洋食の他の特徴に関するさらなる研究が切望されている(52)。食品医薬品局の規制には食物繊維の定義がなく、食品中に存在する食物繊維のレベルを測定するための分析方法に依存してきたことは注目に値する。したがって、カラギーナンやCMCのような単離または合成の難消化性炭水化物は、食物繊維が提供すべき人間の健康に対する有益な生理効果を提供しない場合でも、食品に添加し食物繊維として定量化することが可能である。例えば、CMCは食品に添加され、食物繊維として栄養成分表示で宣言されている最も一般的な26種類の繊維の中にリストアップされています（40）。

食品添加物の広範な使用
1930年代に米国で特許を取得したカラギーナンは、1959年にGRAS（一般に安全とみなされる）の地位を獲得し、現在も米国の連邦規則集にGRASの地位を持つ食品添加物として掲載されています（13）。カラギーナンは、チョコレートミルク、アイスクリーム、カッテージチーズ、サワークリーム、ヨーグルトなどの乳製品、加工肉、豆乳、アーモンドミルク、マヨネーズ、乳児用ミルクなど、西洋の食事で一般的に消費されるさまざまな食品を増粘、安定化、乳化する働きがあります（53）。カラギーナンの一日平均摂取量に関する推定値は、20から200mg/日と様々であり（13、54）、ヒトの研究内または動物の研究との比較のための基準なしでは、現在のところ文脈に置くことは困難である。

カルボキシメチルセルロースは、キャンディー、チューインガム、「スナック食品」、ケチャップ、各種焼き菓子など、子供がよく食べる製品に食品業界全体で広く使われており、現在、その使用量に制限はなく、食品への添加も申告制になっていない（14、15）。CMCは食品医薬品局（FDA）のGRAS物質データベース（55）に登録されており、また、欧州小児製剤イニシアチブと米国小児製剤イニシアチブが共同で開発した、一般的に使用される賦形剤の安全性と毒性データの保存と迅速/容易なアクセスのためのリソース、小児用添加剤の安全性と毒性（STEP）データベース（56、57）にも登録されている。

IBDにおける食事の役割。疫学と治療
IBDの発症率は世界的に増加しており、その中でも欧米諸国での発症率および有病率は最も高く（3）、欧米食の摂取の増加と関連していると言われています（5）。日本で行われた症例対照研究では、101人の患者を対象にUCの環境リスク因子を評価し、パン、バター、ソーセージなどの西洋食に典型的な食品の摂取がUCリスクの上昇と有意に関連していることが観察されています（58）。さらに、D'Souzaらは、揚げ物、ファーストフード、肉類、スナック、デザートなど、彼らが伝統的な西洋の食事パターンと呼ぶものの摂取が、思春期の女性においてCDを発症する可能性を高めることを明らかにした(59)。逆に、野菜、魚、穀物、ナッツ類を中心とした慎重な食事パターンをとっていると、男女ともにCDを発症する可能性が低くなることがわかった(59)。

排他的経腸栄養法（EEN）は、小児CDの第一選択療法として推奨されており、数週間にわたって唯一の栄養源として液体ミルク食を使用する（8、60）。EENの作用機序は明確に確立されていないが、西洋食の特定の成分を除去し、マイクロバイオームを調節することによって効果が得られると考えられている（61-67）。最近では、CDED (CD exclusion diet) (68) や特定炭水化物ダイエット (69) のような加工食品を避ける新しい食事療法レジメンが報告されている。Sigall-Bonehらは、乳製品や食品添加物を含む加工食品など、西洋食の多くの構成要素への接触を避けるCDEDが、患者の70％で寛解につながることを実証した(8)。カナダ保健研究所が支援するInflammation, Microbiome, Alimentation, GastroIntestinal and Neuropsychiatric effects (IMAGINe) などの大規模ネットワーク研究を通じて、食事要因がIBD病態生理に寄与する可能性について、遺伝、環境、微生物、免疫の相互作用の調節不全として調査する努力がなされている。そのため、近い将来、カラギーナンやCMCなどの食品添加物を含む食事がIBDに果たす役割の詳細が明らかになり、IBDの食事推奨や医療に役立つ可能性があります。

まとめ
カラギーナンとCMCを動物モデルに投与すると、ヒトのIBDと類似した病理組織学的特徴を持つ腸管潰瘍が一貫して生じます。これらの乳化剤が病変や炎症を誘発する一連の正確なメカニズムはまだ不明ですが、上皮バリアの破壊や腸内細菌に対する免疫応答の調節異常が繰り返し示唆されています。カラギーナンとCMCは、小児が摂取する加工食品に広く使用されており、小児IBDの発症率は、欧米食の普及と同時に増加していることから、これらの知見は懸念を抱かせるものです。CDの寛解を誘導した唯一の食事療法は、カラギーナンおよびCMCを含む加工食品を除外しており、カラギーナンおよびCMCがIBDの炎症を誘発または拡大する可能性をさらに裏付けています。食物繊維の摂取との複雑な相互作用に対する理解を深めるとともに、腸内炎症のマイクロバイオーム変化におけるカラギーナンとCMCの役割を明らかにするためにさらなる研究が必要であり、そのような研究は、IBDの発症予防または寛解の誘発・維持に役立つ新しい栄養戦略につながる可能性があります。

著者による貢献
すべての著者は、この研究に対して実質的、直接的、かつ知的な貢献をし、出版を承認しています。

利益相反に関する声明
JVLは、ネスレのアドバイザリーボードに参加し、ネスレから講演料と研究支援を受けています。他の著者は利益相反を表明していない。

謝辞
本総説の執筆にあたり、文献検索と論文抽出についてJMに指導を行ったMaritime SPOR SUPPORT UnitのLeah Boulosに感謝する。

資金提供
JVLは、NASPGHAN/CCFA Young Investigator Development award（2013～2015）、Nova Scotia Health Research Foundation（NSHRF）設立賞（2015～2017）、Fu-ture Leaders in Inflammatory Bowel Disease（FLIBD） Program grant（2015～2016）、Dalhousie Medical Research Foundation equipment grant（2015～2016）、MacLeod familyからの寄付、Iwk Health Centre Research AssociateshipおよびCat. Bグラント、およびカナダ保健研究院（CIHR）-CAG-CCC New Investigator Award（2015-2020：201412XGP-340307-205026）、カナダイノベーション財団John R. Evans Leadership fund（#35235）により支援されています。JVLはCIHR-SPOR-Chronic Diseases助成金（Inflammation, Microbiome, and Alimentation.）の支援を受けている。Gastro-Intestinal and Neuropsychiatric Effects: the IMAGINE-SPOR chronic disease network）。

論文情報
フロント・ペディアトル. 2017; 5: 96.
2017年5月1日オンライン公開。doi: 10.3389/fped.2017.00096
PMCID: PMC5410598
PMID: 28507982
ジョン・ヴィンセント・マルティーノ、1ヨハン・ファン・リンベルゲン、1,2,*、リア・E・カーヒル2,3
1小児消化器・肝臓・栄養学、IWKヘルスセンター、ハリファックス、NS、カナダ
2カナダ、ニューサウスウェールズ州ハリファックス、ダルハウジー大学、医学部
3ハーバード大学T.H.チャン公衆衛生大学院、米国マサチューセッツ州ボストン、栄養学
編集者 Séamus Hussey, Our Lady's Children's Hospital, Ireland (アイルランド)
査読者 クリスティアン・ソコリック（スイス、ベルン大学小児病院）、モフタ・フシン・アルハガムマド（オーストラリア、ニューサウスウェールズ大学
*通信員 Johan Van Limbergen, ac.lad@negrebmilnavnahoj （ヨハン・ヴァン・リンベルゲン、ac.lad@negrebmilnavnahoj
専門欄です。本論文は、Frontiers in Pediatrics誌のPediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition部門に投稿されました。
Received 2017 Mar 11; Accepted 2017 Apr 13.
Copyright © 2017 Martino, Van Limbergen and Cahill.
本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者またはライセンサーのクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件を満たさない使用、配布、複製は許可されない。
Frontiers in Pediatricsの記事はFrontiers Media SAの提供でここに提供されています。
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