ヒト白血球抗原領域の遺伝的変異がClostridioides difficile感染症の感受性をもたらす
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出版：2023年10月28日
ヒト白血球抗原領域の遺伝的変異がClostridioides difficile感染症の感受性をもたらす
https://www.nature.com/articles/s41598-023-45649-4
キャスリン・フェラー
タリン・O・ホール
...
デビッド・R・クロスリン
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サイエンティフィック・リポーツ13巻、論文番号：18532（2023） この記事を引用する
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この記事の著者訂正が2023年11月15日に掲載されました。
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要旨
Clostridioides difficile（C.diff.）感染症（CDI）は、北米および欧州における病院後天性下痢の主要な原因であり、罹患率および死亡率の主要な原因である。既知の危険因子はCDI感受性を完全に説明するものではなく、C. dif.にコロニー形成された大腸を有する患者でも感染症を発症しない者がいる一方で、重症感染症や再発性感染症を発症する者もいるという事実から、遺伝的感受性が示唆されている。CDIに関連する一般的な遺伝子変異を同定するために、Electronic Medical Records and Genomics（eMERGE）ネットワークの19,861人（症例1349人；対照18,512人）を対象にゲノムワイド関連解析を行った。ロジスティック回帰を用い、MHC（HLA）II領域のDRB遺伝子座における遺伝的変異がCDIに罹患しやすいという強い証拠を見出した（P＞1.0×10-14；OR 1.56）。HLA領域における転写制御の変化は、この日和見腸内病原体に対する感受性の付与に関与している可能性がある。
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はじめに
Clostridioides difficile（C.diff.）感染症（CDI）は、以前はClostridium difficile感染症として知られていたが、北米およびヨーロッパにおける院内下痢の主要な感染原因であり、世界的に高い疾病負担を伴っている1。この再興グラム陽性芽胞形成細菌は、いったん感染すると毒素を分泌して水様性下痢を引き起こし、時に重篤な偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸症、敗血症へと進展する2。2000年代初頭、C. diff. NAP1/BI/027株の出現により、CDIに関連する発症率、有病率、罹患率、死亡率が増加した3,4。この流行株は、他の一般的なC.diff.株よりも多くの毒素を産生し、一般的な治療法に対して高い耐性を示し、再発性の感染症を引き起こす。積極的な抗生物質治療（バンコマイシン、メトロニダゾール、フィダキソマイシンなど）および糞便移植5,6にもかかわらず、NAP1/BI/027 CDIの転帰には、全年齢層にわたる重大な罹患率、65歳以上の高齢者における5％の死亡率、および年間推定11億ドルの医療費が含まれる2。
C.diff.の無症候性コロニー形成は、急性期病院に入院している成人の3～26％、長期療養施設の成人の5～7％の有病率と推定され、医療環境における患者の間で一般的である7。C. dif. colonization から急性 CDI への進展は、一般に、C. dif. への新たな曝露、高齢、入院または介護施設での生活、化学療法、重篤な併存疾患、プロトンポンプ阻害薬または免疫抑制薬の使用、フルオロキノロン系抗菌薬やセファロスポリン系抗菌薬などの高リスクの抗生物質の使用歴など、1 つ以上の危険因子8 と関連している9,10,11。抗生物質の使用とプロトンポンプ阻害薬の使用もCDI再発の危険因子である12。1つ以上の危険因子を有しているにもかかわらず、C. diff.にコロニー形成された人の中には、CDIを発症しないか、あるいは初感染の治癒に成功する人もいれば、重症のCDIおよび/または再発性CDIに罹患する人もいる。ヘリコバクター・ピロリ13のような腸内感染症を含む他の感染症に対する感受性の根底には、宿主の遺伝的変異があることから、このような感受性の差には遺伝的要素がある可能性がある。宿主の遺伝的感受性遺伝子座を同定することで、この重要な病原体の予防および／または治療法が得られる可能性がある14,15。
これまでの研究では、小規模な患者集団において、遺伝的データと臨床データを組み合わせて、CDIの原発性および再発性のリスク遺伝子座の候補を同定している。Apewokinら16は、多発性骨髄腫で幹細胞移植を受けた患者646人（症例57人；対照589人）を対象に、CDIに関するゲノムワイドのロジスティック回帰分析を行い、RLBP1L1、ASPH、P7B遺伝子にCDIの高リスクと関連するいくつかの一塩基変異（SNV）を発見した。Shenら17は、MODIFY臨床試験でベズロトクスマブ治療により初回臨床治癒を達成した患者704人において、CDI再発の減少に関連する拡張主要組織適合性複合体（MHC；HLA-DRB107:01およびHLA-DQA102:01）の2つの対立遺伝子を同定した。また、インターロイキン-8（IL-8）遺伝子のプロモーター領域における一般的なSNVが、疾患発症時の好中球の動員を変化させることにより、CDI再発リスクの上昇をもたらす可能性がいくつかの研究で示唆されている18,19。これらの結果はCDIリスクへの遺伝的関与を示唆するものであるが、前述の研究はサンプルサイズが小さく、関連モデルにおいて抗生物質の使用歴や副腎皮質ステロイドの使用歴などの主要な危険因子を必ずしもコントロールしていない。十分な検出力と信頼性をもってリスク遺伝子座を同定するためには、既知のリスク因子を適切にコントロールし、多数の参加者を含むゲノムワイド関連研究（GWAS）が必要である。そのような研究の1つとして、Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network21によって開発されたC.diff.表現型判定アルゴリズムを用いて、Geisinger MyCodeコホート20から患者16,464人（症例1160人；対照15,304人）を同定した。完全な症例対照データセットではゲノムワイド有意に達したバリアントはなかったが、MHC領域に位置する小核小体RNA SNORD117遺伝子の1つのバリアント（rs114751021）が、最近抗生物質に曝露された症例および対照のサブセットでゲノムワイド有意に達した（P = 4.50 × 10-8; OR 2.42; 587症例; 3166対照）。CDIリスクにおける遺伝的因子の役割を評価するためには、他の大規模患者コホートにおける追加の検証研究が必要である。
CDI感受性に関連する一般的な遺伝子変異を同定するため、eMERGE Networkの2歳以上の参加者の電子カルテ（EMR）から抽出した表現型を用い、共同および祖先層別GWASとヒト白血球抗原（HLA）ファインマッピングを行った。eMERGE Networkは、米国国立ヒトゲノム研究所（National Human Genome Research Institute：NHGRI）が資金を提供する全米12の研究施設からなるコンソーシアムで、ゲノム医療を推進するための研究を支援している22。この研究の時点で、このネットワークには、遺伝データとEMRデータをリンクした約99,000人の米国人参加者からなる多民族コホートが含まれていた。
結果
人口統計
すべての除外を行った結果、eMERGE C.diff.表現型判定アルゴリズムにより同定された症例は1349例、対照は18,512例であった（表1）。症例および対照の約74％が白人と自認し、19％が黒人またはアフリカ系米国人と自認した。年齢が高いことはC. dif.感染のリスク因子として知られているが11、対照群は症例群よりも年齢が高い傾向があり（z = 14.37、P = 2.20 × 10-16）、これはeMERGE試験参加施設の患者集団を反映していた。また、対照群は症例よりもBMIが高い傾向があった（z = 14.58, P = 2.20 × 10-16）。症例は対照よりクラス1（高リスク）の抗生物質への曝露がわずかに多かった（28％対21％）が、クラス2（中リスク）の抗生物質への曝露は対照よりはるかに少なかった（11％対26％）。除外期間外に化学療法を受けた症例は対照群より多かった。14例の症例がシンシナティ小児病院から同定されたが、対照は同病院から同定されなかったことは注目に値する。これらの症例は57％が女性で、年齢中央値は4.0歳（IQR 3.0-12.5）、BMI中央値は16.09（IQR 14.90-17.00）であった。これらの症例の約93％はヨーロッパ系の家系（遺伝的に決定）であり、C.diff.感染のリスクが高い傾向にあり、50％がクラス1またはクラス2の抗生物質に最近暴露されており、43％が移植薬に最近暴露されていた。
表1 C.diff表現型分類アルゴリズムを用いて選択されたC.diff症例および対照の人口統計学的データおよび表現型の要約統計量。
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自己申告した祖先と遺伝学的に決定された祖先の交点を求めた結果、アフリカ人参加者は3700人、ヨーロッパ人参加者は14,620人、アジア人参加者は135人であった。表2は、アフリカ系祖先の症例（n=192）と対照（n=3508）、およびヨーロッパ系祖先の症例（n=988）と対照（n=13,632）の人口統計学的および表現型の特徴を要約したもので、祖先層別関連検定の実施に使用された。アフリカ人標本の症例は、ヨーロッパ人標本の症例よりも若い傾向があり（年齢中央値50.8歳対59.6歳）、糖尿病（37％対20％）およびHIV（14％対0.8％）の罹患率が高かった。アフリカ標本の対照群では、ヨーロッパ標本よりも女性の割合が高く（66％対52％）、アフリカ標本の対照群では、ヨーロッパ標本よりも高リスクの抗生物質（30％対18％）および中リスクの抗生物質（46％対20％）への曝露率が高く、糖尿病の割合も高かった（33％対22％）。ヨーロッパ人標本の人口統計学的およびリスク特性は、全調査集団のそれを反映する傾向があったが、ヨーロッパ人標本では、ヒスパニックまたはラテン系でないと同定された症例の割合が高かった（98％対88％）。
表2 アフリカ系祖先（n = 3700）およびヨーロッパ系祖先（n = 14,620）標本におけるC. diff症例および対照の人口統計学的データおよび表現型の要約。
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GWAS
表3は、複合サンプルおよびヨーロッパ祖先のみのサンプルにおいてゲノムワイド有意に達したロジスティック回帰の関連結果を、アフリカ祖先のみのサンプルにおけるこれらの所見に対応する要約統計量とともに要約したものである。ヒト白血球抗原（HLA）領域における強い関連は、ヨーロッパ系および合同祖先サンプルで認められたが（図1、補足図S2）、アフリカ系祖先サンプルでは認められなかった。アフリカ系祖先のサンプルで関連が認められなかったのは、サンプルサイズが小さいために検出力が不十分であったか、ヨーロッパ系祖先の個体と比べてハプロタイプまたは連鎖不平衡（LD）構造が異なっていたためである可能性がある。ヨーロッパ系、共同祖先系、アフリカ系祖先系のGWAS解析のマンハッタンプロットと対応するQQプロットを提供する（補足図S1-S5）。ヨーロッパ人サンプルで最も有意に関連した5つのSNV（rs68148149, P = 8.06 × 10-14; rs3828840, P = 9.96 × 10-14; rs35882239, P = 8. 18 × 10-12; rs71534541, P = 5.12 × 10-11; rs35222480, P = 9.88 × 10-11）は、MHCクラスII領域のβブロックにあるHLA-DRB5遺伝子とHLA-DRB1遺伝子の間の遺伝子間領域にマップされた。最も有意な5つのSNVのうち3つ（rs3828840、rs35882239、rs35222480）は、マイナーアレル頻度（MAF）がそれぞれ0.17、0.17、0.20であり、HLA-DRB6偽遺伝子の3ʹ末端にもマップされた。NHGRI-European Bioinformatics Institute（NHGRI-EBI）のGWASカタログ23とdbSNP24を調べたところ、rs3828840は中枢神経系に影響を及ぼす自己免疫性炎症性疾患である多発性硬化症と過去に関連していた25。
表3 共同祖先（n = 19,861）、ヨーロッパ系祖先（n = 14,620）、アフリカ系祖先（n = 3700）サンプルを対象としたロジスティック回帰に基づくゲノムワイド解析によるインデックスSNVの結果。
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図1
ヨーロッパ系祖先サンプル（n = 14,620）におけるロジスティック回帰分析を用いて生成されたP値のマンハッタンプロット。年齢、BMI、性別、祖先、老人ホームの有無、化学療法、糖尿病、HIV、移植薬、コルチコステロイド、中リスクまたは高リスクの抗生物質への曝露を共変量としてコントロールしながら、各位置のマイナー（コード化）対立遺伝子の疾患感受性への影響を評価するために加法モデルを使用した。ゲノム座標をX軸に、ロジスティック回帰P値の負の対数をY軸に表示。各点は回帰モデルにおけるSNVを表し、それに応じて関連するP値がプロットされ、三角形は最も有意に関連するSNVを表す。点線はゲノムワイド有意性閾値（P < 5 × 10-8）の負の対数を表す。色は隣接する染色体のSNVを区別するために使用されている。
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HLA領域内に高いLDが存在することがよく知られていることから26、ヨーロッパのロジスティック回帰分析から得られたP値を用い、2014年の1000 Genomes European superpopulationを参照群として、インデックスSNV（rs68148149）を参照した地域LDプロットを作成した（図2）。このステップは、インデックスSNV以外のバリアントが、機能的影響の観点から疾患との関連をよりよく説明する可能性を評価するために行われた。2番目に有意な2つのSNVは指標SNVと高いLDにあったが（R2＞0.8）、RegulomeDB27によってアノテーションされたように、指標SNVは最も有意に関連したSNVの中で最も高い調節能を有していた。アフリカ祖先サンプルにおける疾患関連の欠如が、異なる地域的LD構造の結果である可能性を評価するために、1000 Genomesアフリカ超集団を参照として、インデックスSNVを参照した地域的LDプロットが作成された（補足図S6）。ヨーロッパ系祖先集団のサンプルで2番目に有意な2つのSNVは、アフリカ系祖先集団のSNVとも高いLDを示したが、アフリカ系祖先集団のHLA-DRB1/5遺伝子間領域（R2 > 0.4）では、ヨーロッパ系祖先集団（R2 > 0.2）よりも多くのSNVで高いLDが観察された。一方、HLA-DRB1とHLA-DQA1にまたがる領域のSNVとのLDは、ヨーロッパ超人口（R2＞0.8）よりもアフリカ超人口（R2＞0.6）の方が低かった。したがって、ヨーロッパ祖先集団とアフリカ祖先集団のサンプル間の地域的LDパターンの違いが、検出力不足に加えて、観察された遺伝子-疾患関連パターンの違いに寄与している可能性がある。
図2
ヨーロッパ系祖先集団のロジスティック回帰分析で評価されたSNVの地域LDプロット。HLA-DRB領域とその周辺遺伝子にまたがるゲノム座標を両サブプロットのX軸に示す。ヨーロッパ祖先集団のロジスティック回帰分析から得られたP値の負の対数は上のサブプロットのY軸に示され、アノテーションされた遺伝子転写産物は下のサブプロットのY軸に沿って分布している。各ドットは回帰モデルにおけるSNVを表し、関連するP値はそれに応じてプロットされている。インデックスSNV（rs68148149）に対して最もLDの高いSNVは赤で着色されている。LDプロットは、デフォルトのパラメータと1000 Genomes Project 2014 EUR reference panelを使用してLocusZoom68ツールで作成した。
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インデックスSNVを共変量として用いたフォローアップGWASにより、ゲノムワイドに有意に関連するいくつかの新しいSNVが明らかになった（rs116603449, P = 4.54 × 10-9; rs9270896, P = 6.09 × 10-9; rs9270894, P = 1.12 × 10-8; rs9270895, P = 2.32 × 10-8; rs618095, P = 3.71 × 10-8）（表3、補足図S7、S8）。非調整モデルでは14番染色体と22番染色体に示唆的なピークが観察されたが、ゲノムワイドで有意な指標SNVを含むモデルではこれらのピークが除去されたことから、これらのSNVは6番染色体のタグ付き領域とスプリアスに関連していることが示唆された。しかし、14番染色体および22番染色体上のSNVは、6番染色体上の指標SNVのいずれとも高いLDを示さなかったため、この関連性の性質は依然として不明である。
HLA関連解析
14,620人のヨーロッパ系血統の参加者全員が、関連解析に利用可能な質の高いインピュテーションHLA遺伝子型を有していた。表2は、HLA-DRB3、4および／または5遺伝子（それぞれハプロタイプファミリーHLA-DR52、53および51に対応する）を少なくとも1つ有する各祖先層別症例対照群の参加者数をまとめたものである28（補足図S11）。GWASから得られた最も有意なSNVは、少なくとも1つのDRB3、4または5遺伝子をまとめて持つ個体でゲノムワイド有意に達した（rs68148149, P = 1.26 × 10-13; rs3828840, P = 1.49 × 10-13; rs35882239, P = 2.37 × 10-11; rs71534541, P = 1.67 × 10-11; rs35222480, P = 3. 17 × 10-11）、少なくとも1つのDRB5遺伝子のみを持つ個体、またはDR51ハプロタイプ保有者では（rs68148149, P = 1.55 × 10-11; rs3828840, P = 1.72 × 10-11; rs35882239, P = 2.62 × 10-10; rs71534541, P = 1.56 × 10-11; rs35222480, P = 4.68 × 10-11）であった（表4、補足図S9）。DR51ハプロタイプ保有者では、最も有意に関連するSNVはDR15ハプロタイプ保有者でのみゲノムワイド有意に達する（rs68148149, P = 2.08 × 10-11; rs3828840, P = 2.27 × 10-11; rs35882239, P = 4.14 × 10-10; rs71534541, P = 1. 75 × 10-12; rs35222480, P = 5.81 × 10-12）、より具体的にはHLA-DRB115:01対立遺伝子の保因者（rs68148149, P = 7.45 × 10-11; rs3828840, P = 8.11 × 10-11; rs35882239, P = 1.42 × 10-9; rs71534541, P = 7.37 × 10-12; rs35222480, P = 1.43×10-11）であった。少なくとも1つのDRB3またはDRB4遺伝子のみを持つ参加者においてゲノムワイド有意に達したSNVはなかったことから、HLA-DR51ハプロタイプとHLA-DRB1/5遺伝子間領域の変異との組み合わせが、ヨーロッパ系祖先集団におけるCDIの遺伝的リスクを単独で駆動している可能性が示唆された。しかし、DR51、DR52、DR53のハプロタイプが濃縮された群間で、症例と対照における指標SNV（rs68148149）のリスクアレル頻度を調べたところ、すべてのハプロタイプ群において、リスクアレル頻度が対照群よりもヨーロッパ系祖先の症例で高かったことから、このSNVはすべてのHLA-DRハプロタイプ群において実際にリスクを駆動している可能性があるが、DR52およびDR53ハプロタイプ群では頻度が低いため、これらの群における関連を検出する検出力には限界があることが示唆された（補足図S12）。同じパターンはアフリカ系祖先の症例と対照群では観察されなかったことから、祖先グループ間のハプロタイプの違いが、リスクを異なる形で付与する役割を実際に果たしている可能性が示された。
表4 各HLA-DRBハプロタイプまたはハプロタイプファミリーで濃縮されたヨーロッパ人サンプルにおけるHLA領域のロジスティック回帰に基づく解析から得られたインデックスSNVの結果： DR51、DR52、DR53、DR15、DRB115:01、および上記のいずれか。
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GWASで同定された最も有意に関連するSNVではなく、1つ以上のHLA対立遺伝子そのものが、ヨーロッパ祖先サンプルにおけるリスク関連を推進している可能性を評価するために、ヨーロッパ祖先サンプルのHIBAGインプットされたHLA遺伝子型を使用して、別のロジスティック回帰分析を行った。インプットされたHLA対立遺伝子はいずれもゲノムワイドな有意差には達しなかった。de Bakkerら29によって同定された古典的HLAタグとNCI LDMatrixツール30を用いると、GWASによって同定されたSNVのいずれも、ヨーロッパ祖先またはアフリカ祖先の1000 Genomes超個体群のいずれにおいても、古典的HLA対立遺伝子と高LD（R2＞0.5）にないことも確認された。指標SNVは、ヨーロッパ祖先の超集団ではDRB115:01-DRB501:01ハプロタイプのタグSNVと中程度のLDにあり（rs3135388；R2＝0.186）、アフリカ祖先の超集団ではタグSNVと低いLDにあった（rs443623；R2＝0.002）。
考察
ロバストなEMRベースの表現型判定アルゴリズムを用いて、少なくとも1回のCDIエピソードの既往歴のある患者とCDIのない対照の大規模な多施設コーパスを同定した。本研究の結果は、HLA領域の（HLA-）DRB遺伝子座における遺伝的変異が、欧州に祖先を持つ集団における感染リスクを増加させる可能性を示唆している。本研究では、最も有意に関連したSNVのうちマイナーアレルを有するヨーロッパ人参加者は、CDIを少なくとも1回発症する確率が56％高かった。抗原提示細胞（APC）上のMHCクラスII表面レセプターの主要なβサブユニットとして、DRB遺伝子によってコードされるタンパク質は、外来ペプチドに対する宿主の適応免疫応答を刺激する上で重要な役割を果たしており、したがって、C.diffに対する宿主免疫に関する今後の研究の優れた候補である31。
MHC（HLA）クラスIおよびII遺伝子座は、ヒトゲノムの中で最も多型性の高いコード領域のひとつであり、DRB遺伝子は特にコピー数や組み合わせが多様である。(HLA-)DRハプロタイプごとに単型のDRA遺伝子は一つしかないが、タンパク質をコードするDRB遺伝子(DRB1、DRB3、DRB4、DRB5)と偽遺伝子(DRB2、DRB6、DRB8、DRB9)の異なる組み合わせからなる5つの一般的なDRハプロタイプファミリーが存在する28。DRB1はすべてのハプロタイプに存在するが、個体によっては、ホモログ間に、タンパク質をコードするDRB遺伝子が2個（DRB1のコピー2個）、または4個（DRB1のコピー2個＋DRB3のコピー1個または2個、4個または5個）存在することがある。各ハプロタイプにおけるDRB遺伝子のユニークな組み合わせは、驚くほど保存されており、500万年以上前にヒトとゴリラの系統が分岐する以前から、祖先のDNAに維持されてきた32。多様なMHC II分子を持つことは、感染症に対する選択的優位性をもたらすかもしれないが33、それにもかかわらず、追加されたDRB遺伝子は、多型性の高いHLA領域における遺伝子内変異や調節変異の影響を受けやすく、逆説的に他の疾患への感受性を高める可能性がある。消化器感染症の場合、サルモネラ・タイファイまたはサルモネラ・パラティファイによる腸管感染に対して、DRB104:05対立遺伝子の防御効果がベトナム人とネパール人の患者で観察されている34。逆に、DRB1遺伝子は、主にヨーロッパ人の集団において、クローン病、I型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症（MS）、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病など、多くの炎症性疾患に対する宿主の感受性の増加にも関与している35,36,37,38,39,40。
ハプロタイプ効果はCDIのリスク付与に重要な役割を果たしているようである。この研究では、DRB115:01-DRB501:01のハプロタイプを少なくとも1コピー持つ個体においてのみ、リスクとの関連がゲノムワイドで有意となった41。これらの結果は、DRB115:01-DRB501:01ハプロタイプが、DRB1-DRB5遺伝子間領域に共通の遺伝子変異を持つ個体におけるCDIリスクの付与に関与していることを示している（補足図S10）。このハプロタイプは多発性硬化症42,43,44,45への感受性と最も強く関連しているが、ヨーロッパ系集団における抗糸球体基底膜疾患46,47や、日本人集団における全身性エリテマトーデスや成人発症スティル病48など、他の自己免疫疾患への感受性とも関連している。
このような人々におけるCDIリスク増加の1つの可能性として、MHC II遺伝子発現の差が腸内細菌叢のベースライン組成に影響を与え、それによってC. difのような日和見腸内病原体に対するコロニー形成抵抗性に影響を与えることが考えられる。分泌型免疫グロブリンA（IgA）抗体は、個体の腸内微生物群集を形成し、粘膜免疫系内の微生物の恒常的バランスを維持する上で重要な役割を担っており49、APCとCD4+ T-濾胞ヘルパー（Tfh）細胞との相互作用は、形質細胞によるIgA産生を促進する上で鍵となる50。マウスモデルを用いた研究では、MHC IIの多型が抗体を介した微生物叢の構成に直接影響すること、また、異なるMHC遺伝子型の影響下で形成される独自の微生物叢が、抗生物質で治療された際のサルモネラ腸炎のような日和見病原体に対する生体の感受性に影響することが以前に証明されている51,52。APCによって提示される常在微生物抗原、DRB115:01-DRB501:01ハプロタイプによってコードされるMHC II分子、およびTfh細胞間のユニークな相互作用を理解することで、腸管感染症に罹患しやすい人の腸内微生物群集の構成が、感染症に抵抗性の人と比較して、宿主遺伝学的にどのように影響されるかについて貴重な知見が得られるかもしれない。
あるいは、このような人々におけるCDIリスクの増加は、C.diff.菌が産生するTcdAおよびTcdB毒素に対するT細胞介在性応答の差によって引き起こされているのかもしれない。宿主の微生物叢を形成することに加え、高親和性IgAは細菌の毒素を中和するのに役立つ53。DRB115:01-DRB501:01のMHC II分子に特異的に結合したT細胞とC. dif.毒素との間のユニークな相互作用は、他のT細胞-MHC II相互作用とは異なって宿主の抗毒素IgA反応に影響を与え、循環毒素を除去する宿主の能力に影響を与える可能性がある。モノクローナル抗体治療薬であるactoxumab（抗TcdA）とbezlotoxumab（抗TcdB）の最近の第III相プラセボ対照臨床試験では、初回または再発性CDIに対して標準的な抗生物質療法を受けている患者において、TcdB毒素の中和のみでCDIの再発を38％減少させることが示された54。プラセボ群に自然に存在する抗TcdB抗体もCDIの再発を予防したことから、感染制御におけるTcdB中和の重要性が再現された55。しかし、他の研究では、健常対照者とCDI患者を比較した場合、これらの結果を再現できなかったことから、抗毒素抗体濃度が初感染および/または再発感染に対する感受性を完全に説明するものではないことが示唆されている56。
本研究ではMHC II領域がCDIと強く関連しているが、リスクを与えるSNVはコーディング領域には存在せず、コーディング領域のSNVと高いLDにあるわけでもないことから、遺伝子発現の変化のメカニズムは調節的なものである可能性が示唆される。DRB115:01-DRB501:01ハプロタイプの発現変化のメカニズムとして考えられるのは、DRB1および/またはDRB5制御領域の対立遺伝子特異的DNAメチル化である。正常なDNAメチル化パターンやその結果生じる遺伝子発現の障害は、多くのヒト疾患に対する感受性を変化させることが知られている58。例えば、DRB115:01-DRB501:01に関連する多発性硬化症の場合、DRB1のエクソン2におけるDNAの過剰メチル化は、主要なリスク対立遺伝子に対する防御を与え、CpG部位と重なる互いにLDの高いいくつかのSNVによって駆動される59。DRB115:01および/またはDRB501:01の制御領域またはその近傍でのメチル化パターンの乱れが、これらのMHC IIタンパク質の発現の差にも寄与している可能性があり、その結果、微生物介在および/または毒素介在のメカニズムを介した宿主の適応免疫応答のランドスケープに影響を与えている。発現定量的形質座位（eQTL）解析のような遺伝子発現解析を追加することで、上位のSNVが近傍遺伝子の発現レベルを制御しているかどうかを調べることができる。
本研究にはいくつかの重要な限界がある。第一に、非ヨーロッパ系祖先のサンプルではサンプルサイズと統計的検出力が著しく制限されており、これがアフリカ系祖先の解析で有意な関連が得られなかった一因となっている可能性がある。また、ヨーロッパ人サンプルでは、DR51と比較してDR52とDR53のハプロタイプ群ではリスク対立遺伝子の頻度が比較的低いため、他のDRハプロタイプ群における真のリスク関連を検出する力が限られていた可能性もある。第二に、同定された関連を確認するためには再現研究が必要である。しかし、本研究で使用されたEMRと遺伝子型データをリンクした大規模な多施設バイオバンクは、これらの結果の再現性と信頼性を裏付けており、今後の関連研究はこの種のバイオバンクから多大な恩恵を受けるであろう。本研究における遺伝子の関連は、Liらが以前に実施したC. diff. MHC領域にコードされる免疫分子がCDIの病因に関与しているという仮説を支持するものである。第三に、C.diff.の症例は原発性CDIと再発性CDIで層別化されておらず、これら2つの感染形態で病因を駆動する遺伝子変異が異なる可能性がある。例えば、ShenらはDRB1およびDQA1の対立遺伝子を同定したが、これらは本研究で同定されたものとは異なり、CDIの再発に対して保護的であった。このことは、初感染と再発感染に関与する遺伝的因子が互いに異なる可能性を示唆している。第4に、本研究では感染の期間と重症度は考慮されていないが、今後の解析では、感受性よりもむしろCDIの期間および/または重症度の増加と関連する遺伝的変異を同定するために、連続形質回帰分析が有益であろう。さらに、本研究におけるC. diff.症例には、感染の唯一の基準として抗原検査陽性の個人が含まれていた。C.diff抗原検査では、毒素原性株と非毒素原性株を正確に区別できないため、無症候性保菌者をC.diff症例と誤認する可能性がある。最後に、各症例が曝露された特定の毒素原性リボタイプは解析に含まれておらず、異なるC. diffリボタイプが遺伝的に決定された異なる宿主反応と関連している可能性がある。
我々の知見は、HLA領域のMHC II遺伝子座における遺伝的変異がCDIに対する感受性を駆動することを示唆し、日和見病原体との闘いにおける適応免疫応答の重要性を浮き彫りにした。宿主の遺伝がどのように微生物に媒介された日和見腸内感染症のリスクをもたらすかをよりよく理解するために、今後の研究では、APCによって提示される常在微生物抗原とDRB115:01-DRB501:01ハプロタイプがコードするMHC II分子との相互作用のメカニズムを探る必要がある。DRB115:01-DRB501:01のMHC II分子、C.diff.外毒素、T細胞間の相互作用は、CDI発症において交互に重要な役割を果たしている可能性があり、ハプロタイプと転写修飾の複合効果によって宿主のIgA反応が異なる影響を受けるかどうか、またどのように影響を受けるかを理解するためには、さらなる研究が必要である。最後に、対立遺伝子特異的DNAメチル化が、DRB1および/またはDRB5遺伝子のエピジェネティック転写制御のドライバーである可能性について、今後の研究が必要である。このメカニズムが実験的に検証されれば、MHC II分子の転写レベルを調節する治療薬が開発され、リスク遺伝子型を有する人のCDI発症率を低下させることができる可能性がある。
研究方法
参加者
eMERGE Networkの参加者約99,000人の中から症例と対照を選択した。参加施設は以下の通りである： 1. 1.フィラデルフィア小児病院（ペンシルバニア州フィラデルフィア）、2.シンシナティ小児医療病院（オハイオ州シンシナティ）、3.コロンビア大学（ニューヨーク州ニューヨーク）、4.ガイジンガー病院（ペンシルバニア州ダンビル）、5.マサチューセッツ州マサチューセッツ総合病院（マサチューセッツ州ボストン）、6. カイザー・パーマネンテ・ワシントン（旧グループ・ヘルス協同組合）とワシントン大学の提携（ワシントン州シアトル）、7.マーシュフィールド・クリニック（ウィスコンシン州マーシュフィールド）、8.メイヨー・クリニック（ミネソタ州ロチェスター）、9.メハリー医科大学（テネシー州ナッシュビル）、10.マウント・サイナイ（ニューヨーク州ニューヨーク）、11.ノースウェスタン大学（イリノイ州エバンストン）、12. ヴァンダービルト大学（テネシー州ナッシュビル）。各eMERGE施設は参加者からインフォームドコンセントを得た。eMERGE試験は各参加施設の施設審査委員会の承認を得ており、すべての方法は各施設の関連ガイドラインおよび規則に従って実施された。
Clostridioides difficile表現型分類アルゴリズムを用いた症例対照選択
クロストリジオイデス ディフィシル（Clostridioides difficile）症例と対照は、国際疾病分類（ICD）臨床修正（CM）コード第9版および第10版、検査データ、投薬データ、および臨床医の経過記録など、EMRに含まれるさまざまな情報を用いて選択した。本研究で使用されたC. diff.表現型判定アルゴリズムは、eMERGE Networkの一環としてワシントン大学、Group Health、およびVanderbiltが共同で設計し、2012年にPhenotyping KnowledgeBase（PheKB）に掲載された60,61。症例/対照の選択基準と除外基準は図3にフローチャートとして示されている。
図3
eMERGE Clostridiodes difficileフェノタイピングアルゴリズムのフローチャート。
フルサイズ画像
2歳以上の参加者については、症例選択のためにEMRデータの4つの組み合わせが考慮された。まず、C. dif.抗原または毒素検査が陽性の患者が選択された。次に、C.diff.の入院または外来診断（ICD-9-CMコード008.45；ICD-10-CMコードA047）が1つ以上あり、その後に治療のための投薬（メトロニダゾール、経口バンコマイシン、フィダキソマイシン、リネゾリド）が1日以上あり、その後に別のC.diff.の入院または外来診断コードがある人が選択された。第三に、少なくとも1つのC. diff. ICD-CMコードと、自然言語処理（NLP）により同定された臨床経過メモ中のC.diff.感染に関する少なくとも1つの肯定的な言及（否定、不確実性、または過去の言及により修飾されていない）が組み合わされた個人が抽出された。NLPアルゴリズムで使用されたC. diffの言及は補足表S1に記載されている。最後に、自然言語処理（NLP）によって特定された臨床経過記録において、別々の暦日にC.diff.感染について2回以上肯定的な言及があった個人を選択した。重度の免疫不全の参加者を検査集団から除外するため、C. diff症例の指標日（すなわち、最初の検査陽性、診断コード、または経過観察記録への記載）以前の2年間に骨髄がんの診断を受けていた場合、または指標日から7日以内に骨髄がんの診断を受けていた場合は、上記の4つの基準のいずれかを満たす参加者を症例から除外した。参加者はまた、C.diff症例の指標日より前の180日間、または指標日から7日以内に化学療法を受けていた場合は症例から除外された。これらの基準を用いて1598例の症例を選択した。
対照は、2歳以上のeMERGE参加者で、C.diff.の既知の検査がなく、C.diff.の診断コードも記録にない者から選択した。C.diff毒素検査の感度は60～70％62であるため、1回の検査で疾患が除外されるわけではなく、複数の検査で疾患が存在する懸念が示される可能性がある。さらに、対照者は入院前の7～62日間に、高リスクまたは中リスクの抗生物質（補足表S2）への曝露を伴う入院を少なくとも1回経験していなければならない。あるいは、高リスクまたは中等度リスクの抗生物質への曝露があり、曝露後の5年以上の通院記録があり、経過記録にC.diff.感染の記載がないことが必要である。対照基準を満たす参加者は、C diff.対照の指標日（すなわち、抗生物質曝露を伴う最も早い入院または5年間の経過観察を伴う最も早い抗生物質曝露）前の180日間に化学療法または骨髄がんを受けた場合、または指標日から7日以内に化学療法または骨髄がんを受けた場合は除外された。これらの基準により、23,061人のeMERGE参加者が対照として選択された。
遺伝子型データが欠落していた202の症例と2723の対照を除外した。さらに31症例と889対照を除外したのは、遺伝子型のインピュテーションの質が我々の品質管理（QC）の閾値（平均R2＞0.3）を満たさなかったためである63。
ここで、Z0は対立遺伝子IBDを0個共有する確率、Z1は対立遺伝子IBDを1個共有する確率である。ファミリーは、サンプルペアがZ0 < 0.83、Z1 > 0.163の場合に構築された。研究参加者が同じ家族であることが判明した場合、症例を優先的に組み入れた。2人以上の症例または2人以上の対照が同じ家族にいることが判明した場合、1人の参加者を無作為に選択し、他の参加者は除外した。C.diff.表現型分類アルゴリズムにより選択された参加者については、9例の症例と937例の対照が、隠微な血縁関係のために除外された。連続変数（年齢およびBMI）の分布の標本平均における症例と対照の有意差を同定するために2標本Z検定を使用した。
表現型決定アルゴリズム標本で同定された共変量
構造化EMRデータを用いて、すべての症例および対照について以下の共変量が同定された： 1. 1.指標日の年齢（指標年齢）；2.体格指数（BMI）；3.性別；4.遺伝的に決定された祖先；5.介護施設の状況（y/n）；6.化学療法（y/n）；7.糖尿病（y/n）；8.ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性（y/n）；9.移植薬（y/n）；10.副腎皮質ステロイド薬（y/n）；および11. 中リスクまたは高リスクの抗生物質への曝露（y/n）。参加者の指標年齢に最も近い年齢のBMI記録の中央値を使用した。ナーシングホームの状態は、熟練看護施設の居住に関する構造化されたデータ、またはNLPによって特定されたソーシャルワークおよびケースマネジメントノートにおけるナーシングホームの状態に関する言及のいずれかによって決定した（補足表S3）。化学療法については、Current Procedural Terminology（CPT）コード96400、96408、96409、96411-96425、96520、および96530を用いてフラグを立てた。参加者が以下の3つの適応症のうち少なくとも2つに該当する場合、糖尿病有りと判定した： 1. ICD-9-CM 250.またはICD-10-CM E08-E13.のICD-CMコード、2.インスリンを含む糖尿病治療薬の処方（補足表S4）、または3. ヘモグロビンA1C（HbA1C）値が6.5％以上、またはグルコース値が200mg/dL以上。参加者は、ICD-9-CM 042.、ICD-10-CM B20-B24.、またはZ21.に1つでも該当する場合、HIV感染と判定された。補足表S4に記載された薬剤が除外時間範囲外に投与された場合、患者は移植薬またはコルチコステロイド薬に曝露されたものとしてフラグを立てた。
遺伝子型決定とインピュテーション
eMERGE-I、eMERGE-II、eMERGE-IIIの全参加者サンプルの遺伝子型は、Michigan Imputation Server64を用いてインプットした。このサーバーはMinimac3アルゴリズムを使用して欠損遺伝子型をインプットし、参照セットとしてHaplotype Reference Consortium参照パネル65（HRC1.1）を使用しています。13のeMERGEサイトからのサンプルの大部分は、Human 660 Quad（eMERGE-I）でジェノタイピングされた。その他のジェノタイピングプラットフォームとしては、CytoSNP-850K BeadChip、OmniExpressチップ、Affymetrix 6.0アレイ、Illumina MEGAなどがあった。この解析では、対立遺伝子R2≧0.3、マイナーアレル頻度（MAF）≧0.05のバリアントを対象とした。症例対照選択で説明したように、追加のQCフィルターを適用した。
遺伝的に決定された家系
99,000のユニークなインプットされたサンプルのセットは、PLINK 2.0ソフトウェア66を用いた主成分分析（PCA）によって分析された。MAFが0.05以上、ミッシングネスが0.1以下、LD-pruned R2の閾値が0.7のバリアントを多標本解析に含めた。各サンプルの遺伝的に決定された先祖を見つけるために、主成分（PC）1とPC2のK-meansクラスタリングで3つのグループ（アフリカ系先祖、アジア系先祖、ヨーロッパ系先祖に対応）を同定した。遺伝的に決定された祖先と自認する祖先の一致をチェックし、最終的にサンプルをアフリカ祖先、アジア祖先、ヨーロッパ祖先のクラスターにグループ分けした。IBDは、plink -genome関数を使用して、すべての対のサンプル比較について計算され、サンプル間のcryptic relatednessは、case/control selectionで説明したように評価された。
GWAS
CDIに関連する遺伝的変異を同定するために、PLINK 1.9067を用いて、症例／対照のキュレートされた表現型についてロジスティック回帰に基づく関連解析を行った。すべての共変量と遺伝子型を全参加者の共同解析に使用したが、アフリカ人とヨーロッパ人の祖先層別解析のPC1とPC2の共変量は、祖先層別のPCA解析から導き出した。SNV遺伝子型をマイナーアレルの0、1、2コピーとしてコード化した加法的遺伝子型モデルが用いられた。指標SNVの地域LDプロットは、LocusZoomウェブベースツール68を用いて作成した。最初の層別解析の後、このSNVが本当にリスクとの関連を引き起こしているかどうかを判定するために、ヨーロッパ人サンプルにおいて、指標SNVを共変量として用いたロジスティック回帰に基づく関連解析が追加で行われた。
HLA関連解析
古典的HLA対立遺伝子は、HIBAGソフトウェア69を用いて、4つの祖先特異的参照パネル（アフリカ、アジア、ヨーロッパ、ヒスパニック）に対してインピュテーションされた。HLA-DRB3、4および5遺伝子の用量は、Habets et al.70に記載されているように、各個体に存在するHLA-DRB1対立遺伝子に基づいて推定した。コールはHIBAGの事後確率が0.5を超えるように品質フィルターをかけた。
最も有意に関連したSNVのハプロタイプ特異的な影響を調べるために、以下の少なくとも1つの存在に基づいて、ヨーロッパ祖先サンプルから4つの重複する参加者サブグループを選択した： 1. 1.DRB3遺伝子、2.DRB4遺伝子、3.DRB5遺伝子、または4.上記遺伝子のいずれか。ハプロタイプサブグループはさらに、DR15およびDR16ハプロタイプキャリア（DRB5遺伝子キャリア、またはDR51ハプロタイプファミリーに由来）、およびDRB115:01キャリア（DR15ハプロタイプに由来）に分けられた。ロジスティック回帰に基づく関連解析は、各ハプロタイプのサブグループで別々に行い、「方法」で説明した共変数を用いた： ヨーロッパ祖先サンプルについては「GWAS」に記載した共変数を用いた。
関連を駆動するHLA対立遺伝子を検定するために、276の古典的HLA対立遺伝子について、ヨーロッパ祖先集団標本について「方法」の「GWAS」に記載した共変量を用いて、症例対照ロジスティック回帰に基づく関連解析を行った。HapMap 3プロジェクトのCEU Chromosome 6 LDデータセットを用いて、古典的HLA対立遺伝子間で最も有意に関連するSNVのLDを評価した。
データの利用可能性
本研究で使用したインピュテーションされた遺伝子型アレイデータと表現型データは、Genotypes and Phenotypesデータベース（dbGaP）のアクセッション番号phs001584.v2.p2（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs001584.v2.p2）で利用可能である。データは、アクセス制御されたdbGaP Authorized Accessリクエストでのみ入手可能である。eMERGE Phase IIIのClinicalTrials.gov臨床試験登録番号はNCT03394859（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03394859?term=electronic+medical+records+and+genomics）。
コードの利用可能性
本試験のサンプルコードは、https://github.com/kmuenzen/emerge_cdiff。詳細については、対応する著者にお問い合わせください。
変更履歴
2023年11月15日
本論文の訂正が掲載されました： https://doi.org/10.1038/s41598-023-47359-3
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謝辞
eMERGEコンソーシアムの研究参加者および科学スタッフに感謝する。本研究は、米国国立衛生研究所（NIH）の一部門である国立ヒトゲノム研究所（NHGRI）（米国メリーランド州ベセスダ）の以下のU01助成金の支援を受けた：1. U01HG8684（The Children's Hospital of Philadelphia）; 2. U01HG8666（Cincinnati Children's Medical Hospital）; 3. U01HG8680（Columbia University）; 4. U01HG006382（Geisinger Health System）、5. U01HG008685（Mass General Brigham）、6. U01HG006375（Kaiser/Group Health/University of Washington）、7. U01HG006389（Essentia Health & Marshfield Clinic Research Foundation）；8. U01HG006379（Mayo Clinic）；9. U01HG006378、U01HG006385（Vanderbilt University）；10. U01HG006380（The Mt. Sinai Hospital）；11. U01HG006388（ノースウェスタン大学）。
著者情報
著者および所属
バイオメディカル・インフォマティクス・メディカル・エデュケーション学科、ワシントン大学、シアトル、ワシントン州、米国
キャスリーン・フェラー
Optum Genomics, UnitedHealth Group, 米国ミネソタ州ミネトンカ
タリン・O・ホール
米国オハイオ州クリーブランド、ケース・ウェスタン・リザーブ大学、クリーブランド計算生物学研究所、人口・定量健康科学科
ダナ・C・クロフォード
米国オハイオ州クリーブランド、ケース・ウェスタン・リザーブ大学、クリーブランド計算生物学研究所、遺伝学・ゲノム科学科
ダナ C. クロフォード
国立ヒトゲノム研究所、国立衛生研究所、米国メリーランド州ベセスダ
Robb Rowley & Rongling Li
米国ミネソタ州ロチェスター、メイヨークリニック心臓血管疾患科
ベンジャミン・A・サターフィールド、イフティカル・J・クロ、オザン・ディキリタス
バイオメディカル・インフォマティクス・ゲノミクス部門、ジョン・W・デミング医学部、チューレーン大学医学部、ニューオーリンズ、USA
ローレン・グラガート、デビッド・R・クロスリン
米国マサチューセッツ州ボストン、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院医学部
エリザベス・W・カールソン
米国ミネソタ州ロチェスター、メイヨークリニック、生物医学統計学・情報学部門
マリザ・デ・アンドラーデ
ミネソタ大学医学部（米国ミネソタ州ダルース
キャサリン・A・マッカーティー
ヒト遺伝学センター、マーシュフィールド・クリニック研究財団、米国ウィスコンシン州マーシュフィールド
キャサリン・A・マッカーティー
米国イリノイ州シカゴ、ノースウェスタン大学、一般内科・予防医学部門
アベル・コー
米国イリノイ州シカゴ、ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部、内分泌・代謝・分子医学部門
M. ジェフリー・ヘイズ
米国ペンシルバニア州立大学システムゲノミクスセンター生化学・分子生物学科
メアリーリン・D・リッチー
ワシントン大学一般内科（米国ワシントン州シアトル
ポール・K・クレーン
米国マサチューセッツ州ケンブリッジ、Scilligence Corp.
ダニエル・B・ミレル
米国ワシントン州シアトル、フレッド・ハッチンソンがん研究センター、公衆衛生科学部門
クリストファー・カールソン
応用ゲノム研究センター、フィラデルフィア小児病院、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア
ジョン・J・コノリー
小児科、フィラデルフィア小児病院、フィラデルフィア、USA
ホーコン・ハコナルソン
ハーバードMITブロード研究所（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ
アンドリュー・T・クレンショー
カイザー・パーマネンテ・ワシントン・ヘルス研究所（米国ワシントン州シアトル
デビッド・カレル
ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部（米国イリノイ州シカゴ
ユアン・ルオ
米国テネシー州ナッシュビル、ヴァンダービルト大学バイオメディカル情報学科
ジョシュア・C・デニー
米国ワシントン州シアトル、ワシントン大学メディカルセンター、医学部（医学遺伝学
ゲイル・P・ジャーヴィク
貢献
J.D.とG.P.J.がプロジェクトを発案した。K.F.はT.O.H.、D.R.C.、D.C.C.、R.R.、B.A.S.、R.L.、L.G.の協力を得て実験を行い、データ解析を行い、原稿を執筆した。R.R.はNIHのeMERGEプログラムディレクターとして組織的支援を行った。B.A.S.、E.W.K.、M.d.A.、I.J.K.、C.A.M.、A.K.、M.G.H.、M.D.R.、P.K.C.、R.L.、D.B.M.、C.C.、J.J.C.、H.H.、A.T.C、 D.C.、Y.L.、O.D.は、eMERGEネットワークサイトでのデータ洗浄、収集、フェノタイピング作業に協力した。著者全員が原稿を査読した。
対応する著者
Kathleen FerarまたはDavid R. Crosslinまで。
倫理宣言
競合利益
著者らは競合する利益はないと宣言している。
追加情報
出版社からのコメント
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。
本論文のオンライン版原文を修正しました： 本論文の原文において、Loren Gragertの所属が「Department of Pathology and Laboratory Medicine, Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA, USA」と誤っていました。正しくは「Division of Biomedical Informatics and Genomics, John W. Deming Department of Medicine, Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA」である。
補足情報
補足情報。
補足表S2.
権利と許可
オープンアクセス 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされている。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合にその旨を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものである。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
転載と許可
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Ferar、K.、Hall、T.O.、Crawford、D.C.ら、ヒト白血球抗原領域の遺伝子変異は、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridioides difficile）感染に対する感受性を与える。Sci Rep 13, 18532 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-45649-4
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2022年12月30日受領
2023年10月22日受理
2023年10月28日発行
DOIhttps://doi.org/10.1038/s41598-023-45649-4
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クロストリジウム・ディフィシル
遺伝学研究
ゲノムワイド関連研究
MHCクラスII
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サイエンティフィック・リポーツ（Sci Rep） ISSN 2045-2322（オンライン）
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