腸内細菌は長期化学療法後の好中球の産生を促進する
腸内細菌は長期化学療法後の好中球の産生を促進する
2022年11月22日
好中球の3Dイラスト［ALIOUI Mohammed Elamine/Getty Images］．
造血幹細胞移植（SCT）や化学療法などの治療後に、マウスの血液中の好中球数を補充する顆粒球生成と呼ばれるプロセスの駆動に、腸内細菌群の構成が重要であることが、北海道大学医学部の研究者によって明らかにされた。このメカニズムは、T細胞がIL-17を産生することに依存していることが判明した。研究チームは、今後、造血を促進する腸内細菌叢に影響を与えない抗生物質の開発や、SCTや化学療法後の造血をサポートするプロバイオティクスを検討する可能性を示唆している。
橋本大吾准教授、PhD、手島孝則教授が率いる著者らは、Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) に "Reactive granulopoiesis depends on T-cell production of IL-17A and neutropenia-associated alteration of gut microbiota" というタイトルでこの研究を報告しています。その報告の中で、研究者達は、彼らの結果の臨床的影響の可能性に言及し、"SCTや化学療法後の好中球の迅速な回復が、感染症のリスクを減らすことによって、これらの治療法の安全性を保証するので、我々の発見は、潜在的に臨床的に適切です "と結論付けています。
白血球、または顆粒球は、自然免疫系の一部である細胞です。顆粒球の最も一般的なタイプは好中球で、体内の微生物を破壊する食細胞である。血液中の好中球の数が少ない状態を好中球減少症と呼びます。この状態は、白血病の場合や化学療法後によくみられます。好中球減少症は、好中球などの顆粒球を形成する過程である造血を誘導することが知られています。
顆粒球形成が恒常的なレベル以上に増加する過程は、細菌感染の存在によって駆動される緊急顆粒球形成と、活発な微生物感染がなくても顆粒球形成が増加する反応性顆粒球形成に分類されるが、炎症刺激や造血幹細胞移植（SCT）またはがん化学療法後の好中球減少によって誘導される可能性があると、著者らは説明している。しかし、好中球減少が顆粒球形成を促進する正確なメカニズムは完全には解明されていないと、著者らは指摘した。"緊急時の造血は、病原体関連分子パターンによって促進される内皮細胞からの顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）産生に依存するが、好中球減少が造血を誘導するメカニズムはまだ明らかにされていない。"
北海道大学研究チームは、これら2つのシナリオにおいて、好中球減少が反応性顆粒球形成を誘発するメカニズムを解明したいと考えました。そこで、研究チームは、モデルマウスに長期間の好中球減少を誘発し、顆粒球形成に関連することが知られているサイトカイン（細胞シグナル伝達分子）のレベルを観察した。その結果、G-CSFとインターロイキン17A（IL-17A）という2つのサイトカインが有意に上昇することがわかった。その後、さらなる研究により、IL-17Aが好中球の回復に重要であることが示され、T細胞がIL-17Aの主要な供給源であることが確認された。
正常な状態（定常状態）では、好中球は腸内細菌叢を制御している。好中球が減少すると（好中球減少症）、腸内細菌叢の組成が変化し、T細胞がIL-17Aを産生するように刺激される。IL-17-Aは今度は骨髄での好中球の産生を刺激する（反応性顆粒球形成）。[橋本大悟］
次に研究者らは、腸内細菌と骨髄造血が互いに影響し合う可能性を示唆する先行研究を踏まえ、腸内細菌が顆粒球形成に影響を及ぼすかどうかを調べた。腸内細菌は、T細胞から分泌されるIL-17Aを介して反応性造血をアップレギュレートすることを発見し、また、長期の好中球減少が腸内細菌を変化させることを見出しました。
"我々のデータは、腸内細菌叢が、長期の好中球減少後のT細胞におけるIL-17A産生の増強に重要な役割を果たすことを示しています・・・本研究では、SCTまたは化学療法後の長期の好中球減少が、腸内細菌叢を著しく変化させました "と、彼らは述べている。さらなる実験により、反応性顆粒球形成を促進するのは、このマイクロバイオーム組成の変化であることが判明しました。"結論として、我々は、好中球の枯渇が、マイクロバイオータ依存的に、T細胞のIL-17A産生を刺激し、それが、反応性顆粒球形成を促進することを発見しました。"
この研究の複合的な結果は、好中球減少によって引き起こされる腸内マイクロバイオームの変化が、T細胞が分泌するIL-17Aを介して、骨髄の反応性顆粒球造血を刺激し、好中球の回復を促進することを示しました。"我々の結果は、長期の好中球減少時の腸内細菌叢と顆粒球形成の間のクロストークを明らかにし、反応性顆粒球形成の新しい展望を提供します "と、科学者達は書いています。今後は、このクロストークがヒトでも見られるかどうかを検証するための臨床試験に注力する。また、顆粒球形成をサポートする細菌をそのまま残す抗生物質の製剤を開発することも検討されている。"我々の発見は、SCT後の顆粒球形成支援細菌を温存した抗生物質の新規使用戦略やFMT(糞便微生物移植)、顆粒球形成支援プロバイオティクスの有益性を検証する、将来の臨床研究への道を開く可能性があります。"