腸と脳の相互作用における微生物ベースの治療法の現状は？

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腸と脳の相互作用における微生物ベースの治療法の現状は？

https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/neurogastro-2023-where-are-we-on-microbiome-based-therapies-in-disorders-of-gut-brain-interaction/

神経消化器学、消化運動学、腸脳相互作用障害の最新動向に関するESNM主催の欧州における主要会議であるNeuroGASTRO 2023が、2023年8月31日から9月2日まで開催された。GMFH編集部がピックアップした、腸脳相互作用障害における糞便微生物叢移植、微生物コンソーシアム、プロバイオティクスの役割から、主な内容をご覧ください（後編）。

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腸脳相互作用障害に対する糞便微生物叢移植の新情報とは？
リトアニア健康科学大学のJuozas Kupcinskasが発表した国際専門家コンセンサスと学際的なUEGワーキンググループのコンセンサスレポートによると、ヨーロッパにおける糞便微生物叢移植（FMT）の現在の適応は、再発性（2回以上）のC. difficile感染症と、従来の治療に反応しない難治性のC. difficile感染症である。しかし、ヨーロッパの調査によると、再発性C. difficile感染症の数とFMTの利用可能性の間には大きなギャップがあります。臨床的な認識を高め、ヨーロッパのFMT活動を少なくとも10倍以上に拡大し、ニーズを満たす必要がある。

ローマのFondazione Policlinico Universitario Agostino GemelliのWilliam Fuscoは、短期的および長期的な安全性の問題（病原性分類群や発がん性微生物叢を伝播するリスクなど）、C. difficile感染に限定された有効性、プロトコール関連の問題（施設間の作業プロトコールの違いや特定のドナーの微生物シグネチャーの再現性の欠如など）など、FMTの臨床応用を妨げるいくつかの注意点を認めた。

Rega Institute for Medical ResearchのJeroen Raesは、FMTは微生物学的観点から介入は有効であるが、必ずしも患者にとって意味のある臨床的利益にはつながらないこと、またその逆も然りであることを理解することができると認めた。この点に関して、Raesは、ドナーの正しい選択が重要であることを強調した。また、潜在的に有益な微生物叢の変化が必ずしも臨床的成功を意味するわけではないこと（Raesが発表したIBDにおける未発表のFMT研究に見られる）、大うつ病性障害におけるFMTの症例報告に見られるように、FMTの臨床的成功が必ずしも有益な微生物叢の変化を意味するわけではないことを念頭に置くことも重要である。

再発性C. difficile感染症以外にも、NeuroGASTRO 2023で発表されたFMTの潜在的適応症には、潰瘍性大腸炎、肝性脳症、移植片対宿主病、メラノーマ進行患者におけるPD-1療法の強化、難治性免疫チェックポイント阻害剤関連大腸炎などがある。糞便移植はまた、神経発達障害におけるマイクロバイオームの原因的役割をよりよく理解することを可能にする。例えば、InsermのMorgane Eileen Le Dréanが発表した現在進行中の研究成果では、自閉症スペクトラム障害を持つ成人の糞便微生物叢が、レシピエントマウスの脳と消化機能に与える影響を特徴付けている。自閉症スペクトラム障害における腸内細菌叢と腸管ニューロン間のコミュニケーションに関しては、Caillaud Martialが、関連するメディエーターとしての細胞外小胞の可能性に関する予備的データを発表した。

変化した腸内細菌叢からの細胞外小胞は、自閉症における腸神経系をリモデリングする可能性がある。出典 NeuroGASTRO 2023でのマルシャルの講演。

DGBIにおけるFMTの有効性に関しては、北ノルウェー大学病院のPeter Holger Johnsen氏が、IBSにおけるFMTの利用可能な7つのランダム化比較試験を紹介した。IBSにおけるFMTの現在のエビデンスを解釈する際の注意点として、患者の選択、治療のプロトコール、便の投与量、投与経路、アウトカム評価基準などの点で研究に不均一性があることが挙げられる。Johnsenは、IBS症状の完全寛解は可能であるが、すべての患者がFMTに反応するわけではないと述べている。これらの知見から、多くの患者にとって、持続的な反応を得るためにはおそらく繰り返し治療が必要であり、完全寛解のためにはさらに複合的な治療が必要であることが説明された。

ピーター・ホルガー・ジョンセンによれば、腸-脳相互作用障害の治療において、FMTをベンチからベッドサイドへと進めるための次のステップが提案されている。出典 ピーター・ホルガー・ジョンセンのNeuroGASTRO 2023での講演。

将来のマイクロバイオーム治療薬は、現在のFMTの問題を克服できるか？
ウィリアム・ファスコによると、現在さまざまな研究段階にある、定義された微生物コンソーシアム、ポストバイオティクス、ファージ、人工細菌からなる将来のマイクロバイオーム治療薬は、現在のFMTの限界を克服するのに役立つ可能性がある：

微生物コンソーシアム：コンソーシアムRBX2660とSER-109は最近、再発性ディフィシル感染症の治療薬としてFDAに承認され、90％近い治癒率を示した。その他の疾患については、微生物コンソーシアムの使用はまだ検討中ですが、すでにいくつかのものが臨床試験中です。現在の焦点は、IBD（GUT103、GUT108、VE202、MH002、SER-301）、アレルギー疾患（ピーナッツアレルギーに対するVE416、乳幼児のアレルギーに対するSTMC-103H）、がん（MET4、SER-401、VE800と免疫療法の併用）である。
ポストバイオティクス：最も研究されているポストバイオティクスは短鎖脂肪酸であるが、ヒト臨床試験では一貫した結果は得られていない。現在研究中の有望なポストバイオティクスは、腸の運動と炎症に対するウルソデオキシコール酸である。コールタールはポストバイオティクスではないが、直接皮膚に届けることのできない微生物インドールの効果を模倣している。コールタールを投与すると、アトピー性皮膚炎における抗炎症性サイトカインの放出が促進される。
バクテリオファージを用いた治療法：バクテリオファージカクテルは、細菌感染症（耳炎や腹部膿瘍など）に対する潜在的治療法であり、現在の抗生物質耐性の上昇を克服することが可能であるが、IBDの病因に関与する細菌を標的とする可能性もある。しかし、バクテリオファージ療法はまだ進歩の初期段階にある。
人工細菌：ラクティスAG019は現在、プロインスリンの送達と1型糖尿病の炎症抑制を目的とした第II相試験が行われている。L.モノサイトゲネスについては、子宮頸がんに対する免疫反応を増強するための第III相試験が実施されている。他の癌についても同様の試験が行われている。微生物膜小胞は生きた細菌よりも副作用が少なく、有望なアプローチである。予備的な知見では、大腸がんを検出するための人工細菌の役割も示唆されている。

プロバイオティクスとプレバイオティクスは機能性ディスペプシアと疼痛軽減に治療的役割を果たすか？
現在の臨床ガイドラインでは、ブカレスト大学救急病院のLucian Negreanu氏が認めているように、腸の快適性を達成するために特定のプロバイオティクスとプレバイオティクスの役割を認めている。プロバイオティクスの臨床的有効性は、菌株の種類、投与量、投与期間によって異なることを忘れてはならない。また、プロバイオティクスをIBSの全体症状や腹痛に対する第一選択薬として投与する場合、症状改善に対する有効性について結論を得るためには、最長12週間まで服用する必要がある。低用量（5g/日）のイヌリンなど特定のプレバイオティクスも、便の回数を増やすことで腸の正常な働きに寄与することが示されている。

機能性ディスペプシアに対処する場合、十二指腸の微小環境の変化は、それを管理する方法の可能性を開くものである。Lucas Wauters氏による無作為化二重盲検プラセボ対照試験から得られた最近の知見によると、有胞子性プロバイオティクスブレンド（Bacillus coagulants MY01およびBacillus subtilis MY02）は、腸内細菌叢組成および免疫機能を形成することにより、成人の機能性ディスペプシアを管理する可能性を示している。PPIによる機能性ディスペプシアの長期治療は腸内細菌叢を変化させる可能性があるため、これらの知見はこの患者群におけるプロバイオティクスの可能性を開くものである。

有胞子性プロバイオティクスブレンドは、成人の機能性ディスペプシアに対する可能性を示した。出典 NeuroGASTRO 2023でのWautersの講演。

痛みの軽減に対する生菌の潜在的役割について、Biomica社の最高科学責任者であるYehuda Ringel氏は、痛みや腹部膨満感の軽減に関連する腸内微生物の機能を標的とする4つの菌株をベースに、合理的に設計された生菌コンソーシアムBMC428の開発に関する予備データを発表した。さらに、InsermのFrédéric Carvalho氏は、低悪性度腸炎症、炎症後モデル、感染後IBSモデルに対する抗痛覚過敏効果をin vitroおよびマウスで試験した潜在的プロバイオティクスとして、Parabacteroides distasonisを発表した。DGBIで観察される内臓痛の管理に使用される新しいプロバイオティクスは、いずれも動物モデルで有効性が確認されているが、臨床で使用する前にヒトでのさらなる研究が必要である。

さらに読む：
糞便微生物叢移植：

Cammarota G, Ianiro G, Kelly CR, et al. 臨床における糞便微生物叢移植のための便バンクに関する国際コンセンサス会議。Gut. 2019; 68(12):2111-2121. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319548.
Keller JJ, Ooijevaar RE, Hvas CL, et al. A standardised model for stool banking for faecal microbiota transplantation: a consensus report from a multidisciplinary UEG working group. 2021; 9(2):229-247. doi: 10.1177/2050640620967898.
活動性潰瘍性大腸炎の治療における糞便微生物叢移植の有効性：二重盲検ランダム化比較試験のシステマティックレビューとメタアナリシス。Inflamm Bowel Dis. doi: 10.1093/ibd/izac135.
Gedgaudas R, Bajaj JS, Skieceviciene J, et al. 健康なドナーからの無菌糞便濾液は、肝性脳症患者の微生物多様性を改善する。J Gastrointestin Liver Dis. doi: 10.15403/jgld-4906.
糞便微生物叢移植は、メラノーマ患者における抗PD-1療法への抵抗性を克服する。Science. 2021; 371(6529):595-602. doi: 10.1126/science.abf3363.
Wang Y, Wiesnoski DH, Helmink BA, et al. 難治性免疫チェックポイント阻害剤関連大腸炎に対する糞便微生物叢移植。Nat Med. 2018; 24(12):1804-1808. doi: 10.1038/s41591-018-0238-9.
Doll JPK, Vázquez-Castellanos JF, Schaub AC, et al. Fecal microbiota transplantation (FMT) ad adjunctive therapy for depression-case report. Front Psychiatry. doi: 10.3389/fpsyt.2022.815422.
慢性炎症後疼痛、腸内快適性、機能性ディスペプシアにおけるプロバイオティクスとプレバイオティクス：

世界消化器病学会。プロバイオティクスとプレバイオティクスに関する臨床ガイドライン。2023年2月。https://www.worldgastroenterology.org/guidelines/probiotics-and-prebiotics。
過敏性腸症候群の管理に関する英国消化器病学会ガイドライン。Gut. 2021; 70(7):1214-1240. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324598.
機能性ディスペプシアの治療における有胞子性プロバイオティクスの有効性と安全性：試験的無作為化二重盲検プラセボ対照試験。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021; 6(10):784-792. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00226-0.
Gervason S, Meleine M, Lolignier S, et al. 腸内細菌叢の抗高痛覚特性： 慢性腹痛を緩和する新しいプロバイオティクス戦略としてのParabacteroides distasonis。痛み。2023. doi: 10.1097/j.pain.000000003075.
2023年12月4日
Andreu Prados, Rene van den Wijngaard 著
カテゴリー 消化器の健康, 機能性疾患, 腸脳軸, 腸内細菌叢, IBS, 研究と実践
タグ 腸脳相互作用障害, 機能性ディスペプシア, 腸内細菌叢, 腸脳軸, 過敏性腸症候群

アンドレウ・プラドス

アンドレウ・プラドスは、信頼できる腸内細菌関連治療のエビデンスを、さまざまな読者にとって理解しやすく、魅力的で、すぐに使えるものにすることを専門とする科学・医学ライターである。薬学と人間栄養学の学士号、栄養コミュニケーションの博士号を取得。Andreuをフォローする Twitter @andreuprados Show more >>を表示

レネ・ファン・デン・ワインガード

ファン・デン・ワインガード博士は、アムステルダム大学（オランダ）のアカデミック・メディカル・センターで博士課程を修了。白斑における新たな洞察：免疫病理学」と題された彼の学位論文は、白斑性皮膚におけるメラノサイトの自己免疫破壊に焦点を当てたものであった。博士号取得後、同じ研究所の消化器・肝臓科でポスドクを始め、腸を中心とした研究に転向した。現在、同科の科学スタッフであり、肝臓・腸管研究所（Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research）で研究活動を行っている。過敏性腸症候群（IBS）や炎症性腸疾患（IBD）の腹痛愁訴における肥満細胞と腸内真菌・酵母の役割に焦点を当てている。 もっと表示 >>

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