クローン病患者に対する抗TNF療法の奏効喪失のメカニズムと管理： 前向き多施設共同PANTSコホート研究の3年データ

哉百名

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ランセット消化器病学・肝臓病学
オンラインで入手可能 2024年4月16日
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論文
クローン病患者に対する抗TNF療法の奏効喪失のメカニズムと管理： 前向き多施設共同PANTSコホート研究の3年データ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S246812532400044X

著者リンク オーバーレイパネルを開くNeil Chanchlani PhD a c, Simeng Lin PhD a c, Claire Bewshea MSc c, Benjamin Hamilton MBBS a c, Amanda Thomas MBBS a c, Rebecca Smith BMBS a c, Christopher Roberts MBBS a c, Maria Bishara BMBS a c, Rachel Nice MSc b、 Prof Charlie W Lees PhD d e, Prof Shaji Sebastian MD f g, Prof Peter M Irving MD h i, Prof Richard K Russell PhD j k, Prof Timothy J McDonald PhD b, James R Goodhand MBBS a c †, Tariq Ahmad DPhil a c †, Nicholas A Kennedy PhD a c †.
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https://doi.org/10.1016/S2468-1253(24)00044-X
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参考文献
PANTS延長試験：クローン病における抗TNF薬の最良の使用方法
The Lancet Gastroenterology & Hepatology, Available online 16 April 2024, pages
ガレス・C・パークス, シャーロット・R・H・ヘディン
参考文献
PANTS延長試験：クローン病における抗TNF薬の最良の使用方法
The Lancet Gastroenterology & Hepatology, Available online 16 April 2024, Pages
ガレス・C・パークス, シャーロット・R・H・ヘディン
概要
背景
治療開始後3年間のインフリキシマブとアダリムマブの有効性を報告し、抗TNF治療の失敗を予測する因子と、奏効消失を予防または軽減する戦略を明らかにすることを目的とした。

方法
PANTS（Personalised Anti-TNF therapy in Crohn's disease）は、6歳以上の活動性腔性クローン病の抗TNF薬未治療患者を対象に、インフリキシマブとアダリムマブの有効率を報告する英国全体の多施設前向き観察コホート研究である。1年目の終了時に、まだ試験薬を投与されている参加者を2年間のPANTS-extension試験に登録するよう施設に呼びかけた。1年目、2年目、3年目終了時の全コホートにおける寛解率を、並べ替え検定を用いた修正生存法を用いて推定した。多変量回帰分析および生存分析を用いて、抗TNF療法に初回反応した患者の寛解消失と免疫原性に関連する因子を同定した。奏効消失の定義は、導入療法終了時に抗TNF療法に初回奏効し、その後ステロイド、免疫調節、抗TNF療法の増量、切除手術、または治療失敗による試験からの離脱を正当化する症候性活動性を発現した患者とした。本試験はClinicalTrials.gov（NCT03088449）に登録され、現在は完了している。

所見
2014年3月19日～2017年9月21日の間に、PANTS試験でインフリキシマブ治療を受けた955例中389例（41％）、アダリムマブ治療を受けた655例中209例（32％）がPANTS-extension試験に参加した（年齢中央値32～5歳［IQR 22-1-46-8］、598例中307例［51％］が女性、291例［49％］が男性）。1年目、2年目、3年目終了時に寛解状態にある患者の推定割合は、それぞれインフリキシマブで40-2％（95％信頼区間36-7-43-7）、34-4％（29-9-39-0）、34-7％（29-8-39-5）、アダリムマブで35-9％（95％信頼区間31-2-40-5）、32-9％（26-8-39-2）、28-9％（21-9-36-3）であった。それ以降の時点における寛解を予測するための14週目の至適薬物濃度は、インフリキシマブで6-1-10-0mg/L、アダリムマブで10-1-12-0mg/Lであった。一次非奏効例を除外した後、1年目、2年目、3年目までに奏効消失した患者の推定割合は、それぞれインフリキシマブで34-4％（95％信頼区間30-4-38-2）、54-5％（49-4-59-0）、60-0％（54-1-65-2）、アダリムマブで32-1％（26-7-37-1）、47-2％（40-2-53-4）、68-4％（50-9-79-7）であった。多変量解析では、インフリキシマブおよびアダリムマブで治療された患者の2年目および3年目の奏効消失は、14週目の抗TNF薬濃度の低値によって予測された（インフリキシマブ：薬物濃度が10倍上昇するごとのハザード比［HR］0-45［95％CI 0-30-0-67］、アダリムマブ：0-39［95％CI 0-22-0-67］： 0-39 [0-22-0-70]). インフリキシマブ治療を受けた患者では、奏効消失は女性性（対男性性；HR 1-47［95％CI 1-11-1-95］）、肥満（対非肥満1-62［1-08-2-42］）、ベースラインの白血球数（1×109個/L増加あたり1-06［1-02-1-11］）、およびチオプリン投与量四分位値とも関連していた。アダリムマブ治療を受けた患者において、HLA-DQA105リスク変異体の保有は奏効消失と関連していた（HR 1-95 [95% CI 1-17-3-25]）。3年目の終わりまでに、薬物濃度が検出されない抗薬物抗体を発現した患者の推定割合は、インフリキシマブ治療群では44-0％（95％CI 38-1-49-4）、アダリムマブ治療群では20-3％（13-8-26-2）であった。薬物濃度が検出されない抗薬物抗体の発現は、両群とも免疫調節薬を併用しない治療と有意に関連していた（免疫調節薬使用のHR： また、インフリキシマブではHLA-DQA105リスクバリアントの保有と有意に関連していた（リスクバリアントの保有に対するHR：インフリキシマブ 1-46［1-13-1-88］）が、アダリムマブでは関連していなかった（HR 1-60［0-92-2-77］）。インフリキシマブ開始前または開始当日の免疫調節薬の併用は、インフリキシマブ単独使用（HR 2-87 [95％ CI 2-20-3-74]）または抗TNF開始後の免疫調節薬導入（1-70 [1-11-2-59]）と比較して、薬物濃度が検出されない抗薬物抗体が発現しない期間の延長と関連していた。2年目および3年目において、インフリキシマブ治療を受けた389例中16例（4％）、アダリムマブ治療を受けた209例中11例（5％）に治療中止に至る有害事象が認められた。2年目および3年目に、インフリキシマブ投与群では9例（2％）、アダリムマブ投与群では2例（1％）に重篤な感染症が認められた。

解釈
抗TNF薬による治療を受けた活動性腔状クローン病患者の約3分の1のみが、3年間の治療終了時に寛解状態にあった。導入期終了時の薬物濃度の低さは、治療3年目までに奏効が消失することを予測し、治療開始1年目、特に導入期の薬物濃度の高さが長期的な転帰をより良好に導く可能性を示唆している。アダリムマブではなく、インフリキシマブの薬物濃度が検出されないことに関連する抗薬物抗体は、HLA-DQA1*05の保有によって予測され、両薬剤の免疫調節薬の併用によって軽減される。

研究助成
Guts UK、Crohn's and Colitis UK、Cure Crohn's Colitis、AbbVie、Merck Sharp and Dohme、Napp Pharmaceuticals、Pfizer、Celltrion Healthcare。

はじめに
抗TNF療法の失敗は一般的であり、患者の4分の1は一次不応答であり、初回反応者の3分の1は初年度末までに反応を失っている。クローン病における抗TNF療法の個別化（Personalising Anti-TNF therapy in Crohn's disease：PANTS）試験の初年度において、疾患活動性、抗TNF薬物濃度、および抗薬物抗体の発現の間に複雑な多方向性の関係があることが観察された（付録p14）1。さらに、HLA-DQA1*05ハプロタイプの保有は、免疫原性の倍増と関連していた2, 3。この疾患と薬物-免疫反応の関係における修正可能な主要因子は、薬物濃度であった。

研究の背景

本研究以前のエビデンス

抗TNF療法の不成功と奏効消失に関与する患者、疾患、薬物動態学的因子は、特に長期的には、まだ十分に解明されていない。クローン病における抗TNF療法の個別化（Personalising Anti-TNF therapy in Crohn's disease：PANTS）研究の1年目の結果が2019年に発表された。この研究では、抗TNF療法の失敗は治療開始1年目によく見られ、一部は免疫原性を介した薬物濃度の低下によって予測されることがわかった。別のゲノムワイド関連研究では、HLA-DQA1*05ハプロタイプの保有が、インフリキシマブおよびアダリムマブ治療に対する免疫原性の倍増と関連することを見出した。クローン病」AND「抗腫瘍壊死因子」OR「抗腫瘍壊死因子」OR「インフリキシマブ」OR「アダリムマブ」OR「抗TNF」OR「抗腫瘍壊死因子」AND「臨床効果」OR「有効性」OR「治療失敗」OR「奏効消失」OR「免疫原性」という用語を用いて、データベース開設から2023年12月21日までのPubMedの出版物を包括的に最新検索した。抗TNF療法を新規に開始した炎症性腸疾患（IBD）患者を対象としたプロスペクティブコホートで、薬剤濃度や抗薬物抗体濃度などのデータが系統的に長期にわたって収集されているものは確認できなかった。我々は、インフリキシマブおよびアダリムマブの3年までの治療効果、抗TNF治療の失敗に関連する因子、奏効消失を予防・軽減するための効果的な戦略を報告することを目的とした。

本研究の付加価値

我々の知る限り、PANTS-extension試験は、IBDにおける抗TNF療法に関するこれまでで最大かつ最長の前向き試験である。患者は英国の120の病院から募集され、IBD専門医・非専門医センターにおける実際の診療を反映している。PANTS試験開始時に抗TNF薬による治療を開始した活動性腔内クローン病患者のうち、3年間の治療終了時に寛解状態にあったのは約3分の1に過ぎないと推定された。PANTS試験に登録された患者のうち、当初抗TNF療法が奏効した患者の約3分の2は、その後奏効が消失したと推定され、奏効消失のエピソードは、女性であること、薬物濃度が低いこと、薬物濃度が検出されないことに伴う抗薬物抗体の発現と関連していた。薬物濃度が検出されない抗薬物抗体の発現は、HLA-DQA1*05リスク変異体の保有（インフリキシマブに対して、アダリムマブに対してではない）および免疫調節薬を併用しない治療と関連していた。インフリキシマブ治療を受けた患者では、チオプリン製剤の投与量が最も多い四分位群では奏効消失が最も起こりにくく、インフリキシマブ開始前または開始時に免疫調節薬を開始した患者では、薬物濃度が検出されないことに伴う抗薬物抗体の発現が最も起こりにくかった。免疫介在性薬物動態学的失敗の際にインフリキシマブの増量を行った患者では、その後の薬物持続率は低かった。輸液および注射部位反応が一般的であった1年目と比較して、治療2年目および3年目では有害事象はまれであった。

入手可能なすべてのエビデンスの意義

我々の観察結果は、免疫原性を伴わない低濃度の薬剤を投与する場合、投与量を増量する現在の方法を支持するものである。インフリキシマブ濃度が十分であるにもかかわらず、増量後に治療不成功に陥った一部の患者については、寛解に到達するためにさらに高い薬物濃度を目標とすることが示唆される。免疫調節薬が禁忌または忍容性のない患者において、臨床医はHLA-DQA1*05を有する患者には抗TNF薬、特にインフリキシマブの使用を控えるかもしれない。リスク対立遺伝子を持たない患者にはアダリムマブ単剤療法を考慮することができる。

しかし、これらのデータは、複数の新しい内科的・外科的選択肢の長期的なリスクとベネフィットを比較検討する上で、ますます重要になってきている7,8。

臨床医は、臨床症状、抗ヒトTNF薬濃度、抗ヒトTNF抗体の発現に基づいて反応消失エピソードを層別化し、抗ヒトTNF薬の投与量や投与頻度を調整したり、免疫調節薬の併用量を最適化したり、あるいは患者を他の標的治療薬に切り替えるべきかどうかを判断している。

ここでは、PANTS試験の2年延長試験のデータを報告する。2年後および3年後におけるインフリキシマブおよびアダリムマブの有効性、抗TNF治療の失敗と関連する因子、奏効消失を予防・軽減するための効果的な戦略などである。

研究方法
研究デザインと参加者
PANTSは、クローン病における抗TNF薬インフリキシマブ（オリジネーター［Merck Sharp & Dohme社、英国ハートフォードシャー］およびバイオシミラーCT-P13［Celltrion Healthcare社、韓国仁川］）およびアダリムマブ（AbbVie社、米国イリノイ州シカゴ）の治療失敗率を報告する英国規模の多施設共同前向き観察コホート研究である1, 2, 13, 14, 15。

患者は、2013年3月7日から2016年7月15日の間に英国全土の120の国民保健サービス（NHS）トラストから抗TNFに初めて曝露された時点で募集された（付録pp 3-13）。1年目の終わりに、施設は追跡期間を3年に延長するPANTS-extension（PANTS-E）試験への参加を求められた。

患者は抗TNF薬による治療が決定された時点で、抗TNF薬投与開始の4週間前までに組み入れのためのスクリーニングを受けた。組み入れ基準は以下の通りであった：年齢6歳以上；大腸または小腸、あるいはその両方を含むクローン病と診断された；初回投与の90日前にC反応性蛋白（CRP）濃度が3mg/L以上、または初回投与の90日前から28日後までの間に糞便カルプロテクチン濃度が50μg/g以上、あるいはその両方によって裏付けられた活動性の管腔疾患。除外基準には、抗TNF療法を受けたことがある、または抗TNF療法の使用が禁忌であることが含まれた。すべての適格基準はプロトコールに記載されている。

South West研究倫理委員会は2013年1月にこの研究を承認した（REC reference: 12/SW/0323）。患者は書面によるインフォームド・コンセントを得た後に組み入れられた。本研究はClinicalTrials.gov、NCT03088449に登録された。

手続き
抗TNF薬であるインフリキシマブまたはアダリムマブの選択は担当医の裁量に委ねられ、英国で認可された投与スケジュールに従って処方された（インフリキシマブは点滴静注： アダリムマブ皮下注射：18歳以上の成人はベースライン時に160mg、2週目に80mg、その後2週ごとに40mg、6～17歳の小児は体重40kg以上または未満に応じた投与量）。

来院はインフリキシマブの点滴投与に合わせ、初回投与時、投与開始後（14週目）、30週目と54週目に予定された。PANTS-Eでは、来院は6ヵ月に1回、治療失敗時または終了時に行われた。治療終了は、患者が抗TNF療法を中止するか、腸管切除を行ったときであった。プロトコールで規定された日に来院が正確に行われなかった場合、次のような適格性のウィンドウが規定された：0週目（-4週目から0週目）、14週目（10週目から20週目）、30週目（22週目から38週目）、54週目（42週目から66週目）、78週目（66週目から90週目）、102週目（90週目から114週目）、126週目（114週目から138週目）、150週目（138週目から162週目。）

各施設でベースライン時に記録された変数は、人口統計（年齢、自己申告による性別と民族、併存疾患、身長と体重、喫煙の有無）、クローン病の表現型（診断時年齢、罹病期間、モントリオール分類）、既往歴、クローン病で受けた治療（薬剤歴、クローン病関連の手術歴）であった。

血液サンプルは毎回、便サンプルは8週間ごとに採取された。血液と便のサンプルはRoyal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust（英国エクセター）の中央検査室でヘモグロビン、白血球数、血小板、血清アルブミン、CRP、抗TNF薬と抗TNF抗体濃度、糞便カルプロテクチンについて処理された。インフリキシマブ治療を受けた全患者について、トラフ薬物濃度を測定した。

Immundiagnostik (IDK) AG（ドイツ、ベンスハイム）のIDKmonitor遊離インフリキシマブ（K9655）およびアダリムマブ（K9657）薬物濃度測定法を使用し、血清中の遊離治療薬の定量的測定を可能にした。本測定法は、特異的モノクローナル抗薬物抗体フラグメントを捕捉抗体として用い、ペルオキシダーゼ標識抗ヒトIgG抗体を検出抗体として用いる標準的なELISA法に準拠しています。PANTS初年度末までの免疫原性試験結果を報告した前回の論文1以来、インフリキシマブ薬物濃度測定法は国際標準に再較正されています。現在、インフリキシマブの測定範囲は1-9-45-0mg/Lであり、1-9mg/L未満をカットオフ値として薬物不存在を定義している。アダリムマブについては、測定範囲は0-8-45-0mg/Lのままで、0-8mg/L未満のカットオフ値で薬剤がないことを定義しています。

IDKmonitor社のインフリキシマブ（K9654）およびアダリムマブ（K9651）全抗薬抗体測定法を用い、遊離および結合抗薬抗体の半定量的測定を可能にした。前処理として酸解離を行い、抗薬物抗体と治療用抗体を分離します。アッセイは、リコンビナント治療抗体を捕捉抗体および検出抗体として使用する標準的なELISAフォーマットに従います。抗インフリキシマブ抗体の陽性閾値は9 AU/mL、抗アダリムマブ抗体の陽性閾値は6 AU/mLである13。

既報のように、PANTSコホートの個体から治療前の血液サンプルからDNAを抽出し、イルミナCoreExomeマイクロアレイ（Illumina, San Diego, CA, USA）を用いてジェノタイピングを行った。インピュテーションの精度を評価するために、これらのHLA対立遺伝子のロングリード配列決定が行われた。

TDM検査の結果は、参加者が12ヵ月の試験期間を終了した時点で、臨床医にリアルタイムで提供された。治療失敗の管理は担当臨床医が決定し、TDMの結果によって強制されることはなかった。

治療成績
治療失敗のエンドポイントは、14週目の一次不応答、54週目、102週目、150週目の不寛解、休薬に至る有害事象とした。成人ではHarvey Bradshaw Index（HBI）、小児ではshort paediatric Crohn's disease activity index（sPCDAI）、副腎皮質ステロイドの使用、血清CRP濃度を用いた複合エンドポイントを用いた（付録p16）。エンドポイント評価では、小児は18歳未満、成人は18歳以上の参加者と定義した。

一次不応答は、治療不成功（炎症性腸疾患の切除手術を含む）または14週目におけるコルチコステロイドの使用（新規処方または前回の投与が中止されていない場合）による14週目以前の脱落と定義した。CRP濃度がベースライン（第0週）から3mg/L以下または50％以上減少せず、HBIスコアがベースラインから4点以下または3点以上減少しなかった患者も、一次反応なしと分類した。小児は、sPCDAIスコアがベースラインから15点以下または12-5点以上減少しなかった場合、一次反応なしと定義した（CRP濃度基準は成人と同じ）。グレーゾーンという用語は、一次非奏効と奏効の中間的な奏効を示すために使用され、CRP濃度がベースライン（第0週）から3mg/L以下または50％以上減少した場合、またはHBIスコアがベースラインから4点以下または3点以上減少した場合と定義されたが、両方は定義されなかった。治療効果は、成人ではCRP濃度がベースライン（第0週）から3mg/L以下または50％以上減少し、HBIがベースラインから4点以下または3点以上減少した場合、小児ではsPCDAIがベースライン（第0週）から15点以下または12-5点減少した場合と定義した。寛解とは、成人ではCRP濃度が3mg/L以下、HBIスコアが4点以下、小児ではsPCDAIスコアが15点以下であり、試験来院時にコルチコステロイド治療を受けておらず、治療失敗による退室がないことと定義した。非寛解は、CRP濃度が3mg/L以上、またはHBIスコアが成人で4点以上、小児でsPCDAIスコアが15点以上、コルチコステロイド療法が継続中、または治療失敗による退室と定義した。

奏効消失は、導入療法終了時に抗TNF療法が最初に奏効し、その後ステロイド、免疫調節、抗TNF療法の増量、切除手術、または治療失敗による試験からの離脱を正当化するような症状の活動性が発現した患者で定義され、先に定義された。抗TNF薬の増量は、抗TNF薬の増量、または抗TNF薬の投与間隔の短縮、あるいはその両方と定義した。奏効消失のタイミングは、治療の増量、休薬、手術の時期と定義した。非寛解および一次非反応の目的では、コルチコステロイド療法を、経口または静脈内（他の疾患に対するステロイドの使用を含む）の全身療法と定義したが、ヒドロコルチゾンの単回前投与は含まなかった。薬剤持続性は、抗TNF療法開始から治療中止までの期間と定義した16。

有害事象は、Medical Dictionary for Regulatory Activities version 23.1に従って一元的にコード化された。重篤な有害事象には、入院が必要なもの、生命を脅かすもの、持続的、永続的、または実質的な障害や能力をもたらすものが含まれた。因果関係は、Good Clinical Practiceの枠組みガイドラインに従って、「関連なし」、「可能性は低い」、「可能性がある」、「おそらく」、「間違いない」のいずれかに分類され、現地の研究施設によって評価された1, 17。感染、悪性腫瘍、輸液・注射反応など、関心のある有害事象に関するデータを収集した。

国際的に推奨されている定義を用いて、反応消失のタイミングにおける薬物濃度および抗薬物抗体濃度の影響を評価し、試験期間を通して治療失敗を予測するために、14週目の至適薬物濃度と同様に、本アッセイの検出限界に基づいて薬物濃度の閾値を選択した12, 16, 18, 19。

免疫介在性薬物動態学的失敗とは、抗TNF薬物濃度が検出されず（インフリキシマブ＜1～88mg/L、アダリムマブ＜0～8mg/L）、抗TNF抗体が存在する（インフリキシマブ≧9AU/mL、アダリムマブ≧6AU/mL）治療失敗と定義した。非免疫介在性薬物動態学的失敗とは、抗TNF薬物濃度が検出されないか、治療域未満（インフリキシマブ≦10～25mg/L、アダリムマブ≦12mg/L）であり、抗TNF抗体が存在しない（インフリキシマブ＜9AU/mL、アダリムマブ＜6AU/mL）治療失敗と定義した。抗体が存在する場合の薬力学的失敗（二重陽性状態として知られる）は、抗TNF薬物濃度が検出可能（インフリキシマブ≧1～88mg/L、アダリムマブ≧0～8mg/L）で抗TNF抗体が存在する（インフリキシマブ≧9AU/mL、アダリムマブ≧6AU/mL）治療失敗と定義された。抗体が存在しない場合の薬力学的失敗とは、抗TNF薬濃度が十分であり（インフリキシマブ＞10～25mg/L、アダリムマブ＞12mg/L）、抗TNF抗体が存在しない（インフリキシマブ＜9AU/mL、アダリムマブ＜6AU/mL）治療失敗と定義した。

統計解析
コホート開始時のサンプルサイズは、一次不応答の遺伝的予測因子を同定することを目的とした遺伝学的研究のデザインに基づいていた1, 2。患者の20％が一次不応答になると仮定し、完全にタグ付けされたリスクアレルの頻度を25％と仮定すると、Purcellの遺伝的検出力計算機を用いて、相対リスク2に対してゲノムワイドで有意な関連（p＜5×10-8）を検出する検出力99％、相対リスク1〜5に対して検出力30％を得るためには、240人の不応答者をリクルートする必要があると計算した。私たちは、離脱によって失われる患者の割合が20％であると予想したので、募集目標は1600人であった。

2015年2月、英国でインフリキシマブのバイオシミラーCT-P13が発売された。我々は、検出力80％、25％の患者が一次非反応であったという観察結果、非劣性マージン10％、減少率20％、バイオシミラーインフリキシマブとオリジネーターインフリキシマブで治療された患者の比率1：4に基づいて、バイオシミラーインフリキシマブで治療された患者180人のサンプルサイズでバイオシミラーインフリキシマブとオリジネーターインフリキシマブの非劣性を比較できると計算した。

中央モニタリングの結果、我々は有効性解析から除外した3つの患者グループを特定した：ストーマを有する患者、この患者グループではHBIおよびsPCDAIスコアが検証されなかったため；事前スクリーニングおよび初回来院時のカルプロテクチンおよびCRP濃度が正常で試験に組み入れられた患者；抗TNF治療の唯一の適応が肛門周囲疾患であった患者。しかし、これらの患者はいずれかの薬剤を投与されていたため、免疫原性および安全性の解析に含めた。

薬剤の製剤、投与経路、投与間隔、免疫反応を誘発する可能性などに違いがあるため、インフリキシマブとアダリムマブの治療成績は別々に解析した。転帰はR（バージョン4.3.2）で書かれたアルゴリズムを用いて割り付けられた。すべての解析は両側で行い、p値は0-05未満を有意とした。

臨床変数が欠落している患者を、データがある解析に含め、各変数の分母を指定した。連続データは中央値（IQR）、離散データは数値と百分率で報告した。インフリキシマブおよびアダリムマブによる治療を受けた患者、本試験の延長フェーズに入った患者、および本試験を選択しなかった患者間の特徴の違いを明らかにするために、Fisherの正確検定およびMann-WhitneyのU検定を用いて単変量解析を行った。

治療開始後3年間の寛解を推定するため、全コホートを対象とした。治療失敗により試験から離脱した患者は、その後のタイムポイントごとに非寛解とみなされた。PANTS-Eへの参加辞退、試験期間中の任意の時点での同意の撤回、妊娠を含む主治医による薬剤の選択的中止など、追跡不能により試験を終了した患者は、試験終了時に打ち切られ、以降の解析の分母から除外された。

延長期には別途同意が必要であったことを含め、追跡期間の変動を考慮するため、修正生存法を用いて後の時点における寛解率を推定した。標準的なKaplan-Meier法を用いて、特定の共変量で層別化し、任意の時点までに治療失敗により治療を中止した患者の割合を推定した。治療失敗のために治療から離脱しなかったと推定された患者の割合については、評価可能なデータがある患者の中で観察された寛解率を用いた。したがって、これらのデータを（絶対数ではなく）割合として示し、参加者を治療失敗による退薬、薬物治療中の寛解、薬物治療中の非寛解と定義したグループに分けた。寛解の推定値を用いた比較の統計的有意性を決定するために、並べ替え検定を用いた。これは、関心のある独立共変量の値を並べ替え、実際のデータで観察された結果と少なくとも同じくらい極端な結果が観察された繰り返しの割合を決定することによって行った。対数オッズ比（OR）の絶対値の比較を用いたので、p値は両側である。推定値の95％CIを算出するためにブートストラップを用いた。

14週目に抗TNF治療が奏効した患者のみを、その後の奏効率および奏効消失を予測する因子の評価に含めた。Kaplan-Meier法を用いて奏効喪失率、治療失敗による退薬率、免疫原性を推定し、単変量および多変量Cox比例ハザード回帰を用いて比較解析を行った。評価変数は、ベースラインのBMI（肥満［30kg/m2以上］ vs 非肥満［30kg/m2未満］）、第14週の状態（寛解 vs 反応 vs グレーゾーン）、第14週および第54週の抗TNF薬濃度四分位値、第14週および第54週の免疫原性（免疫原性 vs 免疫原性でない）、白血球数（1-55-6-22 vs 6-23-7-90 vs 7-91-10-13 vs 10-14-22-90 × 109 cells per L）ベースラインのチオプリン投与量四分位値、 性別（男性vs女性）、HLA-DQA1*05リスク変異体の有無（存在しないvs存在する）、喫煙状況（喫煙歴なしまたは喫煙歴ありvs現在喫煙中）、免疫調節薬の使用（免疫調節薬なしvs免疫調節薬あり）、免疫調節薬の開始時期（抗TNF療法開始14日以上前vs14日未満前、14日未満後vs14日以上後）。Cox比例ハザードの仮定は、統計学的検定とスケーリングされたシェーンフェルド残差に基づくグラフ診断を用いてチェックされ、満たされていた。奏効消失までの期間と免疫原性の解析では、患者が治療失敗以外の理由で治療から離脱した場合、最後の薬剤と抗体の測定後、または150週目で打ち切られた。

多変量Cox比例ハザード解析を用いて、どの因子が奏効消失と独立して関連しているかを同定した。単変量のp値が0-05未満の変数をモデルに含め、赤池情報量規準（AIC）と後ろ向きステップワイズ変数選択を用いた。また、ヌルモデルから始まる後方ステップワイズ・モデル選択を用い、やはりAICを用いて予測モデルを構築した。モデルのテストには、まずモデルが過剰適合していないことを確認し、次にモデルの診断精度を推定するために、leave-one-out cross-validationを使用した。予測テストでは、感度と特異度の和を最大化することによって確率の閾値を決定した。先にロジスティック回帰について詳述したのと同じ変数選択法を用いて、線形回帰を用いて薬物濃度との関連を探索した。

薬物濃度の間隔に対して転帰をプロットし、それ以上の増加が転帰の改善と関連しない閾値を探すことによって、薬物濃度の最適な閾値を決定した。14週目の薬物濃度が各閾値以上であった患者について、54週目の寛解率を計算した。我々は、薬物濃度のさらなる上昇が寛解率の増分と関連しない閾値を見つけたかったので、感度と特異度を交換するため、受信者動作特性法は使用しなかった。

追跡期間100患者年当たりの有害事象の発生数と発生率は、抗TNF薬投与群と免疫調節薬投与群別にまとめた。

資金提供者の役割
本試験の資金提供者は、試験デザイン、データ収集、データ解析、データ解釈、報告書の執筆には関与していない。

結果
PANTS試験に組み入れられた1610例のうち、955例（59％）にインフリキシマブ（先発品753例［79％］、バイオシミラー202例［21％］）、655例（41％）にアダリムマブが投与された。2014年3月19日から2017年9月21日の間に、598人の患者がPANTS-E試験に登録され、そのうち389人（65％）がインフリキシマブによる治療を受け（262人［67％］がオリジネーターインフリキシマブを受け、78人［20％］がバイオシミラーを受け、49人［13％］が試験初年度にバイオシミラーに切り替えた）、209人（35％）がアダリムマブによる治療を受けた（図1）。PANTS-Eに登録された患者と登録されなかった患者のベースラインの人口統計学的特徴および臨床的特徴を付録（p36）に示す。PANTS-Eに登録された患者の年齢中央値は32-5歳（IQR 22-1-46-8）、598人中307人（51％）が女性、291人（49％）が男性、558人（93％）が白人、19人（3％）が南アジア人、21人（3％）がその他の民族であった。3年目までに、ほとんどの参加者がインフリキシマブ先発品からバイオシミラーに切り替えていた（付録p17）。

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図1. 試験プロファイル

治療失敗以外の理由で試験を中止した患者は、その時点から打ち切られた。治療失敗で退学した患者は、その時点から非寛解とみなされた。各試験の来院時に、その時点でデータが欠落していたため評価不能であったが、退薬しなかった患者数を記録した。CRP=C反応性蛋白。

PANTS-E試験開始時、いくつかのベースライン特性は、年齢、BMI、罹病期間、罹病状況、肛門周囲疾患の有無など、インフリキシマブ治療群とアダリムマブ治療群で有意に異なっていた（付録p37）。アダリムマブ投与群に比べ、インフリキシマブ投与群では初年度の免疫原性発現率が高かった（インフリキシマブ：389例中219例［56％］、アダリムマブ：209例中65例［31％］）： 209例中65例［31％］）、ベースラインの糞便カルプロテクチン濃度が高く（インフリキシマブ：中央値441μg/g［IQR 202-949］、アダリムマブ：292μg/g［138-620］）、免疫調節薬の使用率が高かった（インフリキシマブ：261例［67％］、アダリムマブ：111例［53％］、すべてp＜0-001）。

PANTS試験に組み入れられた全患者において、1年目、2年目、3年目の終わりに寛解状態にあったインフリキシマブ治療患者の推定割合は、それぞれ40-2％（95％信頼区間36-7-43-7）、34-4％（29-9-39-0）、34-7％（29-8-39-5）であった（図2）。アダリムマブ治療を受けた患者では、1年目、2年目、3年目に寛解状態にある患者の推定割合は、それぞれ35-9％（95％信頼区間31-2-40-5）、32-9％（26-8-39-2）、28-9％（21-9-36-3）であった（図2）。先発品インフリキシマブとバイオシミラーを投与された患者の推定比率は互いに同様であった（付録p18）。

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図2. 試験1年目、2年目、3年目の終了時に、寛解、非寛解、および治療失敗による脱落患者の推定割合を抗TNF療法別に示す。

比率は四捨五入のため100％にならないことがある。

インフリキシマブ治療を受け、14週目に寛解状態にあると推定された患者のうち、1年目、2年目、3年目に寛解状態にあったと推定された割合は、それぞれ63-4％（95％信頼区間57-8-69-0）、54-1％（46-7-61-8）、54-4％（46-3-62-3）であった。14週目に寛解状態にあると推定されたアダリムマブ投与患者のうち、1年目、2年目、3年目に寛解状態にあると推定された割合は、それぞれ60-1％（95％CI 52-0-67-8）、47-1％（36-6-57-5）、49-0％（36-3-61-7）であった。

1年目に寛解と推定されたインフリキシマブ治療患者のうち、2年目および3年目に寛解と推定された割合は、それぞれ70-6％（95％CI 63-2-77-6）および62-9％（54-7-70-8）であった。1年目に寛解と推定されたアダリムマブ投与患者のうち、2年目、3年目に寛解と推定された割合はそれぞれ70-1％（95％CI 59-3-80-5）、66-9％（50-1-81-8）であった。

インフリキシマブ治療を受けた患者において、2年目および3年目に寛解状態にある割合は男性患者よりも女性患者の方が低かった（付録p19）。14週目の薬物濃度と2年目および3年目の寛解率には用量反応関係がみられた（図3；付録p20）。図式的に決定すると、1年目、2年目、3年目の寛解を予測するための14週目の至適薬物濃度閾値は、インフリキシマブで約6-1-10-0mg/L、アダリムマブで約10-1-12-0mg/Lであった。インフリキシマブ、アダリムマブともに、これらの14週目の至適薬物濃度は、2年目（インフリキシマブ：OR 2-20［95％ CI 1-38-3-56］、アダリムマブ：3-65［1-83-8-67］）、3年目（インフリキシマブ：1-89［1-16-3-11］、アダリムマブ：6-15［2-50-23-19］）の寛解率の上昇と関連していた。さらに、14週目の抗薬物抗体の存在は、2年目（インフリキシマブ：OR 0-44［95％CI：0-21-0-81］、アダリムマブ：0-16［0-00-0-46］）および3年目（インフリキシマブ：OR 0-37［0-15-0-67］、アダリムマブ：OR 0-15［0-50-23-19］）の寛解率の低下と関連していた： インフリキシマブ：0-37［0-15-0-72］；アダリムマブ：0-16［0-00-0-46］）： 0-21［0-08-0-71］；付録pp.21-22）。

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図3. インフリキシマブ（A）およびアダリムマブ（B）の投与14週目の薬物濃度別に、試験1年目、2年目、3年目の終了時に、寛解、非寛解、および治療失敗による脱落患者の推定割合を示す。

各ビン内の患者数は、各投与群の患者数がほぼバランスするように選択されたが、0〜5の倍数と整数の閾値が好まれた。

その後の時点で寛解を確実にするための54週目の至適最小薬物濃度は、インフリキシマブでは54週目の寛解を確実にするための14週目の至適濃度よりも低いと推定されたが、アダリムマブではそうではなかった。54週目において、インフリキシマブでは3-6-4-5mg/Lの薬物濃度を維持すれば十分であるが、アダリムマブでは10mg/L以上の薬物濃度を維持する必要があると推定された（付録p23）。

奏効消失の評価については、一次非奏効患者を除外した後、インフリキシマブ治療を受けた患者のうち、1年目、2年目、3年目までに奏効消失した患者の推定割合は、それぞれ34-4％（95％信頼区間30-4-38-2）、54-5％（49-4-59-0）、60-0％（54-1-65-2）であった（添付文書p24）。アダリムマブ治療を受けた患者において、1年目、2年目、3年目までに奏効が消失した患者の推定割合は、それぞれ32-1％（95％信頼区間26-7-37-1）、47-2％（同40-2-53-4）、68-4％（同50-9-79-7）であった。インフリキシマブ投与群では奏効消失までの期間中央値は1-9年（95％信頼区間1-7-2-4）、アダリムマブ投与群では2-3年（同1-9-2-8）であった。インフリキシマブ先発品とバイオシミラーを投与された患者における奏効消失イベントの推定率は、互いに同様であった（付録p24）。

奏効消失または治療失敗による退薬までの期間に関連する因子の単変量解析を図4に示す。インフリキシマブおよびアダリムマブ治療を受けた患者では、BMI、14週目の奏効状態、14週目の抗TNF薬濃度、14週目の免疫原性、54週目の抗TNF薬濃度、54週目の免疫原性との関連が認められた。また、HLA-DQA1*05リスク変異体の保有は、アダリムマブ投与群の奏効消失または治療失敗による治療中止と関連し、インフリキシマブ投与群の奏効消失または治療中止と関連しなかった。いずれの薬剤とも関連しなかった因子は、喫煙の有無、免疫調節薬の使用、免疫調節薬の開始時期であった（データは示されていない）。

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図4. カプランマイヤー法およびCox比例ハザード法を用いた、BMI（A）、14週目の寛解状態（B）、抗TNF薬濃度（C）、および免疫原性の状態（D）による、奏効消失または治療失敗による治療中止までの期間の一変量関連； 54週目の抗TNF薬濃度（E）および免疫原性の状態（F）、ベースラインの白血球数（G）、ベースラインのチオプリン投与量（H）、性別（I）、HLA-DQA1*05リスク変異（J）：インフリキシマブおよびアダリムマブ治療を受けた患者について

BMI（非肥満＜30-0kg/m2 vs 肥満≧30-0kg/m2；A）、14週目の状態（寛解 vs 奏効 vs グレーゾーン；B）、14週目の抗TNF薬濃度（四分位数1： インフリキシマブ＜1-9～3-1mg/L、アダリムマブ＜0-8～7-5mg/L；クオータイル2：インフリキシマブ3-2～5-9mg/L、アダリムマブ7-6～10-8mg/L；クオータイル3：インフリキシマブ6-0～10-8mg/L： インフリキシマブ6-0～10-5mg/L、アダリムマブ10-9～14-4mg/L、クォータータイル4：インフリキシマブ＞10-5mg/L、アダリムマブ＞14-4mg/L；C）、第14週免疫原性（抗TNF抗体の有無：インフリキシマブ≧9AU/mL、アダリムマブ≧6AU/mL vs 免疫原性なし： D）、54週目の抗TNF薬濃度（四分位群1：インフリキシマブ＜1～9～2～3mg/L、アダリムマブ＜0～8～5～7mg/L、四分位群2：インフリキシマブ2～4～4～3mg/L、アダリムマブ5～8～10～0mg/L、四分位群3．インフリキシマブ4-4～7-7mg/L、アダリムマブ10-1～14-1mg/L、およびクオータイル4：インフリキシマブ>7-7mg/L、アダリムマブ>14-1mg/L；E）、第54週免疫原性（抗TNF抗体の存在：インフリキシマブ≧9AU/mL、アダリムマブ≧6AU/mL vs 免疫原性なし： 抗TNF抗体なし）；F）、ベースライン白血球数（1-55-6-22 vs 6-23-7-90 vs 7-91-10-13 vs 10-14-22-90 × 109 cells per L；G）、ベースラインのチオプリン投与量四分位（チオプリンなし： チオプリンなし；クォータイル1：アザチオプリン0-18～1-39mg/kg、メルカプトプリン0-17～0-66mg/kg；クォータイル2：アザチオプリン1-40～1-85mg/kg、メルカプトプリン0-67～0-89mg/kg；クォータイル3： アザチオプリン1-86～2-19mg/kg、メルカプトプリン0-90～1-05mg/kg、および四分位4：アザチオプリン2-20～4-15mg/kg、メルカプトプリン1-06～2-95mg/kg；H）、性別（男性 vs 女性；I）、およびHLA-DQA1*05リスク変異体の有無（存在しない vs 存在する；J）。p値およびHRは、各個別変数のCox比例ハザードモデルから得られた。14週目の薬物濃度および免疫原性（パネルCおよびD）および54週目の薬物濃度および免疫原性（パネルEおよびF）のデータは、それぞれ14週目および54週目の来院前に試験から離脱した患者を除外している。薬物濃度に基づくプロットはすべて薬物濃度のlog10に基づいている；したがって、データは濃度が10倍増加するごとにHRを示す。ベースラインのチオプリン濃度の関連（パネルH）については、HRの計算は、アザチオプリン等価投与量におけるチオプリン投与量mg/kgの単位増加あたりに基づいている。HR=ハザード比。*p値は連続分析に基づく。

多変量解析によると、2年目および3年目の両薬剤において、14週目の薬物濃度が奏効消失または治療失敗による治療中止と関連する主要な独立したリスク因子であった（インフリキシマブ：薬物濃度10倍上昇ごとのハザード比［HR］0-45［95％CI 0-30-0-67］、アダリムマブ：0-39［95％CI 0-22-0-67］： 0-39［0-22-0-70］；付録25-32頁）。インフリキシマブ治療を受けた患者において、奏効消失または治療失敗による離脱は、女性性（対男性性；1-47［1-11-1-95］）、肥満（対肥満でない；1-62［1-08-2-42］）、およびベースラインの白血球数（1×109増加1Lあたり1-06［1-02-1-11］）とも関連していたが、HLA-DQA1＊05リスク変異体（HR 1-55［0-97-2-48］）の保有とは関連していなかった。さらに、多変量解析では、14週目の薬物および抗体濃度、ベースラインの免疫調節因子とHLA-DQA105リスク変異体との相互作用など、奏効消失を予測する変数を一旦コントロールした後、チオプリン低用量は、チオプリン無用量と比較した場合でも、奏効消失または治療失敗による退薬リスクが高いことと関連していたが、チオプリン最高用量では関連は認められなかった（付録pp.25-32）。アダリムマブによる治療を受けた患者において、HLA-DQA105リスク変異体の保有は、治療不成功による奏効消失または治療中止と関連していた（HR 1-95 [95% CI 1-17-3-25]）。この関連は、免疫調節療法を併用しているリスク変異体保有患者では観察されなかった（0-48［0-24-0-97］；付録p25）。

インフリキシマブ治療を受けた患者では、1年目、2年目、3年目に薬物濃度が検出されない抗薬物抗体が発現した推定割合は、それぞれ31-3％（95％信頼区間27-7-34-7）、37-0％（32-8-40-8）、44-0％（38-1-49-4）であった。アダリムマブ治療を受けた患者では、1年目、2年目、3年目の推定割合はそれぞれ12-5％（95％信頼区間9-0-15-8）、15-5％（11-2-19-6）、20-3％（13-8-26-2）であった（付録p33）。インフリキシマブ先発品とバイオシミラーによる治療を受けた患者の免疫原性の推定率は、互いに同様であった（付録p33）。インフリキシマブ投与開始前または開始当日の免疫調節薬の併用は、インフリキシマブ単独投与（HR 2-87 [95% CI 2-20-3-74]）、または抗TNF療法開始後の免疫調節薬の導入（1-70 [1-11-2-59]）と比較して、薬物濃度が検出されない抗薬物抗体が発現しない期間の延長と関連していた（図5A）。アダリムマブ投与開始前または開始当日の免疫調節薬の併用は、インフリキシマブ単独投与（HR 2-62 [95% CI 1-48-4-64]）と比較して、薬物濃度が検出されない抗薬物抗体が発現しない期間の延長と関連していたが、抗TNF療法開始後の免疫調節薬の導入（1-10 [0-26-4-76]; 図5B）とは関連していなかった。HLA-DQA105リスク変異体の保有は、免疫調節薬の使用により層別化すると、インフリキシマブ治療を受けた患者において、薬物濃度が検出されない抗薬物抗体の発現がない期間の短縮と関連していたが、アダリムマブ治療を受けた患者では関連していなかった（付録p34）。インフリキシマブ投与群では、薬物濃度が検出されない抗薬物抗体発現のHRは0-40（95％CI 0-31-0-52）であり、アダリムマブ投与群では0-42（0-24-0-75）であった。HLA-DQA105リスク変異体保有による薬物濃度検出不能に伴う抗薬物抗体発現のHRは、インフリキシマブ治療群では1-46（1-13-1-88）、アダリムマブ治療群では1-60（0-92-2-77）であった。

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図5. インフリキシマブ（A）およびアダリムマブ（B）治療を受けた患者について、免疫調節薬の使用時期で層別化したKaplan-Meier法およびCox比例ハザード法を用いた、薬物濃度が検出されないことに関連する抗薬物抗体発現までの期間

Cox比例ハザードモデルを用いると、14週目の抗TNF薬物濃度が低いほど、薬物濃度が検出されない（すなわち、抗体が陽性で薬物が陰性；インフリキシマブ： インフリキシマブ：HR 0-15［95％CI：0-09-0-25］、アダリムマブ：HR 0-02［0-01-0-04］： 薬物濃度が10倍上昇するごとに0-02［0-01-0-04］）。PANTS-E期間中の抗体状態の個人差を考慮するために時間変動アプローチを用いると、特定の時点で免疫原性が発現していない患者と比較して、薬物濃度が検出されないことに関連する抗薬物抗体の存在は、奏効消失または治療失敗による終了のリスク上昇と関連していた（インフリキシマブ： インフリキシマブ：HR 2-91［95％信頼区間2-11-4-00］、アダリムマブ：4-04［1-97-8-30］）；しかし、薬物存在下での抗体の検出は、奏効喪失または治療失敗による退薬リスクの増加とは関連しなかった（インフリキシマブ：HR 1-26［0-92-1-73］、アダリムマブ：1-51［0-93-2-46］）。

いずれかの時点で抗薬物抗体検査が陽性であったインフリキシマブ治療患者522例のうち、442例（85％）が少なくとも4週間後に再検査を受けた。442例中76例（17％）が陰性、366例（83％）が陽性であった。初回検査の抗薬物抗体濃度の中央値は、その後陰性となった患者で11-0 AU/mL（IQR9-0-17-3）、その後陽性となった患者で18 AU/mL（12-0-34-0）であった。アダリムマブ投与群で抗薬物抗体陽性と判定された191例中、126例（66％）が少なくとも4週間後に再検査を受けた。126例中34例（27％）が陰性、92例（73％）が陽性であった。初回陽性の患者における抗体濃度の中央値は8-4 AU/mL（IQR6-0-15-0）であり、陽性患者では15 AU/mL（7-0-54-0）であった。最初の抗体陽性判定から次の抗体陽性判定までの間に免疫調節薬の投与を開始した患者は、アダリムマブ投与群で1例、インフリキシマブ投与群で2例のみであった。2回目の抗体陽性から1年後に薬物濃度が検出されなくなる抗薬物抗体を有する患者の推定割合は、薬物のみが陽性のままの患者を含めて、インフリキシマブ投与群で35-3％（95％信頼区間26-5-43-0）、アダリムマブ投与群で23-7％（同8-7-36-2）であった。

試験期間中、奏効消失は686回であった。インフリキシマブ投与群392例中188例（48％）、アダリムマブ投与群231例中70例（30％）が奏効消失時に抗薬物抗体を有していた。

奏効消失時に抗薬物抗体が陽性であったインフリキシマブ投与患者188例のうち、70例（37％）が奏効消失事象の少なくとも4週間後に再検査を受けた。70例中13例（19％）が陰性、57例（81％）が陽性であった。初回陽性の抗薬物抗体濃度の中央値は、その後陰性となった患者で13-0 AU/mL（IQR11-0-17-0）、その後陽性となった患者で45-0 AU/mL（25-0-85-0）であった。奏効消失時に抗薬物抗体検査が陽性であったアダリムマブ投与患者70例のうち、奏効消失事象の少なくとも4週間後に再検査を受けた患者は29例（41％）であった。29例中9例（31％）が陰性、20例（69％）が陽性であった。初回陽性の抗体濃度の中央値は、陰性で7-0 AU/mL（IQR6-0-8-0）、陽性で112-5 AU/mL（22-3-172-5）であった。

686件の反応消失エピソードにおいて、732人の臨床医が反応消失に対処した。732件のうち288件（39％）が抗TNF薬の増量、50件（7％）が免疫調節薬の投与開始または増量、114件（16％）がステロイドの投与開始、24件（3％）が手術の推奨、256件（35％）が投与中止であった（付録p35）。インフリキシマブで治療され、奏効が消失した時点で抗TNF療法の強化を受けた患者のうち、免疫介在性薬物動態学的失敗を起こした患者は、免疫介在性薬物動態学的失敗を起こさなかった患者と比較して、試験の残りの期間を通じて薬剤が持続する推定率が最も低かった（HR 0-44 [95% CI 0-23-0-83]）、 抗体がない場合の薬力学的失敗（0-35［0-16-0-77］）、抗体がある場合の薬力学的失敗（0-65［0-33-1-29］； 図6）。この関連はアダリムマブで治療された患者にはみられなかった（データは示されていない）。

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図6. 奏効消失イベント後にインフリキシマブの増量を受けた患者における薬剤持続性（薬剤レベルと奏効消失時の抗体状態による層別化

3年間の試験期間中、どの時点においても有害事象のリスクは、インフリキシマブとアダリムマブによる治療を受けた患者（付録p.38）、および免疫調節薬による治療を受けた患者とそうでない患者で同程度であった（付録p.39）。

1年目において、治療中止に至った有害事象は、インフリキシマブ投与群955例中84例（9％）、アダリムマブ投与群655例中42例（6％）で報告された。2年目および3年目に治療中止に至った有害事象は、インフリキシマブ投与群389例中16例（4％）、アダリムマブ投与群209例中11例（5％）に認められた（付録p40）。

3年間の研究期間中に死亡した患者は8人で、インフリキシマブ治療を受けた955人中5人（1％）、アダリムマブ治療を受けた655人中3人（1％未満）であった。死亡時の年齢中央値は66-0歳（IQR 51-5-69-0）であった。8例中5例が試験開始後1年以内に死亡し、死亡時までにクローン病に対する抗TNF治療が奏効した患者はいなかった; 2例は肺炎、2例は腹腔内敗血症、1例はクローン病に関連した栄養不良で死亡した。1年目に死亡した5人のうち4人は、死亡時に副腎皮質ステロイドを併用しており、1人はアザチオプリンを服用していた1。2年目と3年目には、PANTS-E研究参加中に3人が死亡した：1人は腸穿孔、1人は自殺、1人は転移性悪性黒色腫による栄養不良であった。3人の患者のうち1人は死亡時にコルチコステロイドを併用し、2人はアザチオプリンを服用していた。

試験1年目に報告された重篤な感染症（インフリキシマブ：955例中38例［4％］、アダリムマブ：655例中21例［3％］）に加え1、さらに2年目と3年目には、インフリキシマブ治療を受けた389例中9例［2％］、アダリムマブ治療を受けた209例中2例［1％］に重篤な感染症が報告され、その中にはアダリムマブ治療を受けた1例の活動性結核も含まれていた（付録p40）。2年目および3年目において、インフリキシマブ投与群では4例（1％）に、アダリムマブ投与群では2例（1％）に注射部位反応が認められた。

考察
PANTS試験開始時に抗TNF薬による治療を開始した活動性腔状クローン病患者の約3分の1は、2年および3年の治療終了時に寛解状態にあると推定された。これは、治療導入期および1年目終了時の寛解状態によって予測された。インフリキシマブ、アダリムマブともに、14週目の抗TNF薬血中濃度の低値と免疫原性の有無が、2年目、3年目の寛解率の低下を予測した。PANTS試験に登録した患者のうち、抗TNF療法が奏効した患者の約3分の2は、その後3年目の終わりまでに奏効を失った。インフリキシマブ投与群とアダリムマブ投与群のいずれにおいても、14週目における抗TNF薬の低濃度により、奏効消失または治療失敗による離脱が予測された。さらに、インフリキシマブ投与群では、チオプリン投与量の四分位値低下、女性、肥満によって、アダリムマブ投与群では、HLA-DQA1*05リスク変異体の保有によって、奏効消失が予測された。

薬物濃度が検出されない抗薬物抗体は、3年目までにインフリキシマブ治療を受けた患者の推定44～0％、アダリムマブ治療を受けた患者の推定20～3％で検出され、14週目の薬物濃度の低値と関連していた。インフリキシマブ初回点滴の前または当日に開始した免疫調節薬の併用は、薬物濃度が検出されない抗薬物抗体が発現しない期間の延長と関連していた。免疫介在性薬物動態障害におけるインフリキシマブ増量は、薬物持続率の低さと関連していた。

抗TNF療法に関する先行研究のほとんどは、1年までの治療失敗率の推定にとどまっている5, 6。インフリキシマブによる1年間の治療が終了した時点で、女性患者の寛解率は男性患者よりも低いことが以前に分かった1。この所見と一致して、PANTS-E期間中、女性の性別は、2年目および3年目までの奏効消失または治療失敗による退薬と関連していた。同様の所見は、インフリキシマブ治療を受けたクローン病患者210人を対象とした単施設のレトロスペクティブコホート解析20や、乾癬21や関節リウマチなど他の免疫介在性疾患患者でも報告されている22。しかし、この関連は、女性患者で報告された有害事象の報告の増加、非服従率や治療中止率の増加によって説明できるかもしれない23。

我々は以前、アダリムマブによる治療を受けた患者においてのみ、肥満が54週目の寛解率の低下と関連することを報告し、この知見は固定投与スケジュールによるものであるとした。今回われわれは、体重に基づいた投与スケジュールにもかかわらず、投与2年目および3年目以降のインフリキシマブ投与患者においても同様の関連が認められたことを報告する。同様の所見は、インフリキシマブ治療を開始した124人の患者を対象とした単一施設のレトロスペクティブコホート24や、いくつかのリウマチ性疾患における抗TNF治療の失敗に関するメタアナリシス25でも報告されている。対照的に、4つの重要なランダム化比較試験から得られたインフリキシマブ治療を受けた炎症性腸疾患（IBD）患者1205人のプールデータ解析では、BMIによる臨床的寛解率や奏効率の差は観察されなかった26。肥満と抗TNF薬の奏効消失との関連は、体表面積が大きくなること、タンパク質分解が亢進すること、脂肪組織にTNFが貯蔵されることなどで説明できるかもしれない27。

我々は、14週目と54週目の抗TNF薬濃度の低値と、3年間の治療における治療失敗率の推定値との間に、明らかな用量反応関係を見出した。我々は以前、54週目の寛解に関連する14週目の至適薬物濃度は、インフリキシマブで7mg/L、アダリムマブで12mg/Lであると報告した1。これらの示唆されたカットオフ値は、今回報告された1年目、2年目、3年目の寛解に関連する薬物濃度範囲（インフリキシマブ：6-1-10-0mg/L、アダリムマブ：10-1-12-0mg/L）内にある。これらの濃度は、過去の観察研究から導き出された目標薬物濃度よりもかなり高い28。議論の余地なく、我々のデータによれば、2013年から2016年にかけての日常診療において、ほとんどの患者は投与量が不足しており、真の薬力学的治療失敗は本研究で観察されたよりもまれである可能性が示唆される。

抗TNF薬の薬物動態における個人差は明らかに治療反応の不均一性に影響を与えるが、29, 30, 31、特に導入期の積極的なTDMによる投与が果たす役割については依然として議論の余地がある。すべてではないが、ほとんどのプロスペクティブ研究では、従来の治療と比較して臨床転帰の改善は認められていない。33, 34, 35, 36 しかし、直近のSERENE試験を含むTDMにとらわれない用量設定に関する重要な試験では、すべての患者に高用量導入を行った場合の追加的な有益性は示されなかった。バイオシミラーと先発品のインフリキシマブで臨床的および薬物動態学的転帰が同等であったことから、増量に伴う追加的な薬剤費は、ますます安価になるバイオシミラー製剤の使用によって相殺されるはずである。

PANTS-E試験では、薬剤耐性抗薬物抗体アッセイを使用し、薬剤濃度が検出されない抗薬物抗体のみが、奏効消失または治療失敗による退薬に関連することを見出した。抗TNF薬に対する抗体は治療開始1年目に最も検出されやすく、インフリキシマブで治療した患者の13％、アダリムマブで治療した患者の8％のみが、1年目以降に薬物濃度が検出されない抗薬物抗体を発症したと推定された。この所見から、薬剤感受性測定法よりも薬剤耐性測定法を用いることの利点はほとんどないと考えられるが、薬剤耐性測定法を用いれば、免疫原性をより早期に検出することができ、その後の薬剤クリアランスや治療失敗のリスクを低減するために免疫調節剤を追加する機会を得ることができる39, 40。

抗TNF療法の2年目および3年目における奏効消失と非寛解は、14週目および54週目の薬物濃度の低下によって予測される。この用量反応関係の方向性は不明であるが、1年目、特に導入期の薬物濃度を高くすることが長期転帰の改善につながるというのはもっともなことである。ほとんどの奏効消失事象は治療開始1年目に発生しているため、1年目以降はproactive TDMの有益性は小さいと思われ33 、治療失敗時のreactive TDMの方が費用対効果が高いと思われる34。

抗TNF療法と併用する場合のチオプリン製剤の至適投与量に関するデータは乏しい。ほとんどの研究では、抗TNF療法に対する免疫原性を緩和するために必要な6-チオグアニンヌクレオチド（6-TGN）濃度は、チオプリン単独療法で目標とされる治療濃度よりも低いことが示唆されている。しかし、これらの研究は、レトロスペクティブデザイン、サンプル数の少なさ、短期間の追跡調査によって制限されている43、 44, 45 前向き研究であるCOMBO-IBD試験では、インフリキシマブとアザチオプリンによる治療を受けた患者において、6-TGN濃度が少なくとも8×108赤血球あたり146pmolに到達すれば、インフリキシマブ濃度を増強するのに十分であることがわかった。アダリムマブに関連した治療失敗に対する6-TGN濃度の影響を研究したKariyawasamら47と同様に、我々は、体重ベースのチオプリン投与量が最も多い四分位の患者が最も奏効消失を起こしにくいことを見出した。肥満、14週目の薬物および抗体濃度、ベースラインの免疫調節因子とHLA-DQA1*05リスク変異体との相互作用など、治療不成功による奏効消失または治療中断に関連する因子をコントロールしたところ、チオプリン投与量が少ないほど、チオプリン無投与の場合と比較して、治療不成功による奏効消失または治療中断に関連した。この所見の理由は不明である。チオプリンはインフリキシマブ治療における薬物動態の改善と免疫原性発現率の低下と依然として関連しているため、この所見はチオプリンによる治療を避けるべきことを示唆するものではない。しかし、これらのデータは、インフリキシマブ治療と併用する場合、低用量ではなく、少なくともアザチオプリン2～2mg/kgとメルカプトプリン1～1mg/kgの使用を支持するものである。

われわれは、免疫調節薬を併用することで、インフリキシマブとアダリムマブの両方に対する薬物濃度が検出されない抗薬物抗体の発現リスクが減少することを見出した。私たちや他の研究者たちは、インフリキシマブに関しては、免疫調節薬との併用が転帰の改善につながることを示している1, 6。インフリキシマブの早期導入が進んでいるため、チオプリンメチルトランスフェラーゼの検査結果を待つ間、あるいは免疫抑制のリスクを最小限にするためにステロイドの漸減を待つ間、チオプリン併用の開始が遅れる可能性がある。インフリキシマブ投与開始後にチオプリン投与を開始した患者のデータから、この遅れは免疫原性のリスク上昇に関連する可能性があり、避けるべきであることが示唆された。しかし、チオプリン投与開始までの期間が短かった（2週間未満）患者は少なすぎたため（データは示していない）、今回の解析では、投与開始までの期間が長かった患者と比較して、そのリスクを確認するための検出力が不足していた。

奏効が消失した場合、エピソードの39％が抗TNF薬の増量によって管理され、35％の患者は臨床医によって抗TNF薬が中止された。この低い増量率は、おそらくこの研究が実施された当時の臨床実践を反映したものであろう。我々は、奏効消失時の薬物および抗体濃度によって層別化し、用量強化の結果を調べた。免疫介在性薬物動態学的失敗（抗体を伴う薬物濃度が検出されない）を起こしたインフリキシマブ治療患者では、非免疫介在性薬物動態学的失敗（抗体を伴わない薬物濃度が検出されないか治療薬濃度以下）を起こした患者よりも、用量強化により薬物持続期間が短くなった。これらの観察結果は、免疫原性がなく薬物濃度が低い場合に投与量を増量する現在の方法を支持するものである。28, 48 効果が消失した場合、TDMの主な目的は、投与量の増量がうまくいかない可能性の高い免疫原性薬物動態学的失敗の患者を同定することである。

HLA-DQA105検査を抗ヒトTNF単剤療法や併用療法の選択に用いることを支持するデータもあるが、陽性的中率や陰性的中率の推定値は控えめである49。免疫調節薬が禁忌または忍容性のない患者では、臨床医は抗TNF薬、特にHLA-DQA105を保有する患者ではインフリキシマブの使用を控えることができる。リスク対立遺伝子を持たない患者にはアダリムマブ単剤療法を考慮することができる。あるいは、最近のメタアナリシスでは、インフリキシマブ治療を受けた患者におけるHLA-DQA1*05の影響は、積極的なTDMによって克服される可能性が示唆されている49, 50。

われわれの研究にはいくつかの限界がある。第一に、登録試験や他の実臨床前向きコホート研究と一致して、PANTSの初年度を完了した患者の約3分の1は延長相に入らなかった。2年目に継続した患者とそうでない患者の間に差はほとんどなかった。しかし、その時点で継続しなかった男性患者の割合がわずかに高かったことが、結果にわずかな影響を及ぼした可能性がある。観察バイアスの可能性を軽減するために、修正生存法と並べ替え検定を用いて、研究全体を通して寛解状態にある患者数を推定した。第二に、治療反応と反応消失の標準化された定義がないため、コルチコステロイドの使用、疾患活動性の臨床的・生化学的マーカー、および臨床医の処置を組み合わせた実際的な定義を用いた。内視鏡的治療成績や6-TGN濃度の測定は行わなかったが、これによってデータが強化されたであろうことは認める。最後に、治療強化の抗薬物抗体濃度の影響を評価することは困難である。なぜなら、投与強化後の非常に高い薬物濃度が、我々の薬剤耐性抗薬物抗体測定法を妨害したからである。さらに、2年目と3年目は6ヶ月ごとの来院であったため、投与量最適化直後の薬物および抗体濃度のデータが不十分で、この点をさらに評価することができなかった。

我々は英国全土の120以上の施設からデータを収集した。我々の結果は、クローン病患者や他の高所得国の同様の患者コホートにも一般化できると思われる。しかしながら、我々の結果がセルトリズマブやゴリムマブを含む他の抗TNF薬、あるいは潰瘍性大腸炎患者に使用した場合に一般化可能であるかどうかは不明である。

結論として、抗TNF薬による治療を受けた活動性腔状クローン病患者のうち、3年間の治療終了時に寛解状態にあったのは約3分の1に過ぎないと推定された。導入療法終了時の薬物濃度が低いことから、治療開始3年目までの奏効消失が予測され、治療開始1年目、特に導入療法中の薬物濃度を高くすることが長期予後の改善につながる可能性が示唆された。アダリムマブではなく、インフリキシマブの薬物濃度が検出されないことに関連する抗薬物抗体は、HLA-DQA1*05の保有によって予測でき、両薬剤の免疫調節薬の併用によって軽減される。

投稿者

NC、SL、CB、CWL、SS、PMI、RKR、JRG、TA、NAKが本研究の構想およびデザインに参加した。CBはプロジェクトマネージャーとして患者のリクルートをコーディネートした。RNとTJMは、このプロジェクトの生化学的解析と中央研究所のすべての側面を調整した。NC、SL、BH、AT、RS、CR、MB、NAKがデータの取得、解析、解釈に関与した。データ解析はNC、SL、NAKが行った。原稿作成はNC、SL、RS、CR、MB、CWL、SS、PMI、RKR、JRG、TA、NAKが行った。TAは本研究の資金を得た。すべての著者が原稿の査読と最終承認に貢献した。NAK、SL、NCは研究データの入手と検証を行った。責任著者は、本試験の全データにアクセスでき、論文投稿の決定に対する最終的な責任を有していた。著者らは本研究のデータへのアクセスを妨げられることはなく、論文投稿の責任を負う。

データの共有
本論文で報告された結果の根拠となる、個々の参加者の非識別化生データおよびその集合の各フィールドを定義するデータ辞書は、発表後直ちに5年間利用可能となる。データは、独立した審査委員会によってデータの使用が承認された研究者が利用できる。解析は承認された提案の目的に限定される。提案書はTariq Ahmad (tariq.ahmad1@nhs.net)までお送りください。データを利用するには、データ利用同意書に署名する必要がある。

利益申告
CRは、提出された研究以外でNational Institute of Health Researchから給与を受けていることを報告する。RNはImmunodiagnostikから非金銭的支援を受けていると報告している。CWLは、AbbVie、Galapagos、武田薬品、Janssen、Novartis、Pfizer、GSK、BMS、Boehringer Ingelheim、Celltrion、Amgen、Iterative Healthからコンサルティング料を、AbbVie、Galapagos、武田薬品、Janssen、Novartis、Pfizer、GSK、BMS、Boehringer Ingelheim、Celltrion Healthcare、Amgen、Fresnius Kabiから支払いまたは謝礼を受領している。SSは、武田薬品、アッヴィ、メルク、フェリング、ファルマコスモス、ワーナー・チルコット、ヤンセン、ファルク・ファーマ、バイオヒット、トライジェニクス、セルジーン、ティロッツ・ファーマからコンサルティング料を受け取り、アッヴィ、武田薬品、セルトリオン・ヘルスケア、ファイザー、バイオジェン、アッヴィ、ヤンセン、メルク、ワーナー・チルコット、ファルク・ファーマ、ヤンセンから支払いまたは謝礼を受け取っている； 英国消化器病学会研究委員会委員長、欧州大腸炎・クローンズ組織臨床研究委員会委員長、南アジアIBDアライアンス研究共同ディレクター。PMIは、Celltrion Healthcare、武田薬品、ファイザー、Galapagosから研究助成金、AbbVie、Arena、Boehringer Ingelheim、BMS、Celltrion Healthcare、Elasmogen、Endpoint Health、Gilead、Janssen、Lilly、Pfizer、Sandoz、武田薬品から研究助成金、武田薬品、AbbVie、Tillotts Pharmaから研究助成金を受領している。RKRは、Nestle社から助成金、AbbVie社からコンサルティング料、Tillotts Pharma社およびJanssen社から支払いまたは謝礼、Celltrion Healthcare社から会議出席または出張の支援を受けている。JRGは、F Hoffmann-La Roche社、Biogen社、Celltrion Healthcare社、Galapagos社からの助成金、および提出された研究以外のImmundiagnostik社からの非金銭的支援を報告した。TAは、MSD、AbbVie、Hospira（Pfizer）、Napp Pharmaceuticals、Celgene、Celltrion、F Hoffmann-La Roche、Biogen、Nova Pharmaceuticals、Galapagos、武田薬品工業、Pfizerからの助成金または契約、Amgen、Celltrion、Janssen、Eli Lillyからのコンサルティング料、F Hoffmann-La Roche、Pfizer、武田薬品工業からの支払いまたは謝礼、Tillotts PharmaおよびCelltrion Healthcareからの会議出席または出張に対する支援を報告した。NAKは、AbbVie、Biogen、Celgene、Celltrion Healthcare、Galapagos、MSD、Napp Pharmaceuticals、Pfizer、Pharmacosmos、Roche、および武田薬品からの研究助成金または契約、Amgen、Bristol Myers Squibb、Celltrion Healthcare、Falk Pharma、Galapagos、Janssen、Pfizer、Pharmacosmos、武田薬品、およびTillotts Pharmaからの個人的コンサルティング料を報告； Amgen社、Celltrion Healthcare社、Falk Pharma社、Galapagos社、Janssen社、Pharmacosmos社、Galapagos社、武田薬品工業、Tillotts Pharma社から個人的な支払いまたは謝礼、AbbVie社、Falk Pharma社、Janssen社、Pharmacosmos社から会議出席または出張の支援、BEACON試験のデータモニタリング委員会への参加、British Society of Gastroenterology IBD Clinical Research Groupの議長。NC、SL、CB、BH、AT、RS、MB、TJMは競合する利害関係はない。

謝辞

NCはCrohn's & Colitis UKの支援を受けた。SLはWellcome GW4-CAT fellowship (222850/Z/21/Z)の支援を受けている。CBとNAKはNational Institute for Health and Care Research (NIHR) Exeter Biomedical Research Centreの支援を受けている。TJMはNIHR Health Education England Senior Lectureshipの助成を受けている。本研究は、NIHRエクセター生物医学研究センターおよびNIHRエクセター臨床研究施設の支援を受けた。表明された見解は著者のものであり、必ずしもNIHRや保健社会福祉省のものではない。臨床検査はRoyal Devon University Hospital NHS Trust（英国エクセター）のExeter Blood Sciences Laboratoryが行った。HLAタイピングはAbbVie社との委託研究契約により行われた。薬物および抗薬物抗体アッセイはImmundiagnostik AGより安価で提供された。NIHR Exeter Clinical Research Facilityがサンプルの保管と管理を調整した。本研究のスポンサーはRoyal Devon University Healthcare NHS Foundation Trustである。PANTS試験に参加した患者、Exeter IBD Pharmacogenetic Study Group、各臨床試験で臨床データと生物学的サンプルを収集した研究看護師に感謝する。Exeter IBD Research Groupの研究コーディネーターであるMarian ParkinsonとHelen Gardner-Thorpeの研究運営サポートに感謝する。

補足資料
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クローンズ大腸炎 (2024)
1月14日オンライン公開。
https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjae006
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