私たちはどのように匂いを感じているのだろう？ヒトのにおい受容体の初の立体構造が手がかりを示す
2023 年 3 月 16 日
私たちはどのように匂いを感じているのだろう？ヒトのにおい受容体の初の立体構造が手がかりを示す
この発見により、ヒトの嗅覚タンパク質が、熟したチーズの香りなど特定の香りをどのように認識しているのか、理解が深まることが期待されます。
ミリヤム・ナダフ
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OR51E2受容体は、安っぽい匂いを持つプロピオン酸によって活性化される。CREDIT: Antonio Nardelli/ EyeEm/ Getty Images
私たちがバラの香りを心地よく感じたり、食べ物の腐った香りを不快に感じたりするのは、鼻にある「におい受容体」と呼ばれるタンパク質のおかげです。しかし、この受容体がどのように分子を検知し、それを香りに変換しているのかについては、ほとんど知られていません。
今回、研究者らは初めてヒトのニオイ受容体の正確な立体構造を明らかにし、私たちの感覚の中で最も謎の多いニオイ受容体の理解に一歩前進した。
この研究は、3月15日付の『Nature』に掲載され、OR51E2という嗅覚受容体について説明し、受容体のスイッチを入れる特定の分子間相互作用を通じて、チーズのにおいを「認識」する様子を示しています。
カリフォルニア大学サンフランシスコ校の製薬化学者である共著者のアーシシュ・マングリックは、「この研究は、あらゆる匂い分子が匂い受容体のひとつと相互作用することを、基本的に初めて明らかにしたものです」と述べている。
匂いの謎
ヒトゲノムには、多くの匂いを感知する400の嗅覚受容体をコードする遺伝子が含まれています。哺乳類の嗅覚受容体遺伝子は、19912年に分子生物学者のリチャード・アクセルと生物学者のリンダ・バックがラットで初めて発見しました。1920年代の研究者は、人間の鼻は約10,000の匂いを識別できると推定していましたが3、2014年の研究では、人間は1兆以上の匂いを識別できるとされています4。
それぞれの嗅覚受容体は、匂い物質と呼ばれる臭い分子の一部としか相互作用できませんが、1つの匂い物質が複数の受容体を活性化することがあります。これは「ピアノの和音を鳴らすようなもの」だとマングリックは言います。「1つの音を鳴らすのではなく、複数の鍵盤を組み合わせて鳴らすことで、独特のにおいを感じることができるのです」。
それ以上に、嗅覚受容体がどのように特定の匂いを認識し、脳内で異なる匂いを符号化するのか、正確にはほとんど分かっていません。
哺乳類の嗅覚受容体タンパク質を標準的な実験方法で製造する際の技術的な課題により、これらの受容体がどのように匂い物質と結合するかを研究することが困難になっています。
キングス・カレッジ・ロンドンの神経科学者マシュー・グラブは、「ほとんどすべての受容体は、嗅覚ニューロン以外の細胞には存在したくないのです」と言う。つまり、一般的に使用されている細胞株では増殖させたり安定化させたりすることができないのです。「サンプルを複製するためには、おそらく何千匹ものマウスの鼻を解剖しなければなりません」とグラブは言う。「実現不可能なことです」。
Manglikたちは、この問題を解決するために、嗅覚ニューロンだけでなく、腸、腎臓、前立腺の組織にも存在する、匂いの認識以外の機能を持つOR51E2受容体に着目した。
ビネガーとチーズ
OR51E2は、酢のような匂いの酢酸塩と、安っぽい匂いのプロピオン酸塩という2つの匂い分子と相互作用する。
著者らは、受容体を精製し、原子分解能のイメージング技術であるクライオ電子顕微鏡を用いて、プロピオン酸に結合したOR51E2と結合していないOR51E2の構造を分析した。また、コンピュータ支援シミュレーションを用いて、タンパク質と匂い物質との相互作用を原子レベルでモデル化した。
その結果、プロピオン酸は、イオン結合と水素結合によってOR51E2と結合し、プロピオン酸のカルボン酸が、受容体の結合ポケットと呼ばれる領域にあるアミノ酸（アルギニン）に固定されることがわかりました。プロピオン酸に結合すると、OR51E2の形状が変化し、それが受容体のスイッチを入れることになる。
研究者らは、アルギニンに影響を与える変異が、プロピオン酸によってOR51E2が活性化されるのを妨げることを示した。
「これは、受容体の片側を押すともう片側がオンになる仕組みを理解するために、ドミノ倒しのように並べたものです」とManglik教授は言う。
香りについて
科学者たちは、嗅覚受容体の分子アトラスを構築し、その化学構造や、どの受容体の組み合わせが特定の匂いに対応するかをマッピングすることを長い間夢見てきた。しかし、「それは、この分野ではとても実現できないことでした」とManglikは言う。
OR51E2受容体は、プロピオン酸とアセテートに特異的である。しかし、「単一の受容体分子に単一の匂い物質が結合することがすべてではありません」とグラブ氏は言う。OR51E2はクラスIの嗅覚受容体である。ヒトの嗅覚受容体遺伝子のうち、このタイプをコードしているのは10％程度である。残りの遺伝子はクラスII受容体をコードしており、通常、より広い範囲の匂いを認識する。「と、ニューヨークのロックフェラー大学の神経科学者であるヴァネッサ・ルタは言う。
ヒトの匂い受容体の他の例を研究し、その構造を解明することは非常に重要であると、彼女は付け加える。"それは、匂い物質が認識される様々な方法について、より広く理解することを可能にするでしょう。"
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00818-3
参考文献
Billesbølle, C. B. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-05798-y (2023).
記事 Google Scholar
バック、L.&アクセル、R. セル 65, 175-187 (1991).
記事 PubMed Google Scholar
Crocker, E. C. & Henderson, L. F. Analysis and Classification of Odors: An Effort to Develop a Workable Method (Robbins Perfumer Company, 1927).
Google Scholar
ブシュディッド、C.ら、サイエンス 343, 1370-1372 (2014).
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