クロストリジオイデス・ディフィシルに対する宿主免疫反応： 毒素とそれ以上

Front Microbiol. 2021; 12: 804949.
オンライン公開 2021年12月21日.
PMCID: PMC8724541
PMID: 34992590
クロストリジオイデス・ディフィシルに対する宿主免疫反応： 毒素とそれ以上

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724541/

Britt Nibbering, 1 , 2 , * Dale N. Gerding, 3 Ed J. Kuijper, 1 , 2 Romy D. Zwittink, 1 , 2 and Wiep Klaas Smits 1 , 2
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要旨
クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）は、他の細菌感染症を治療するための抗生物質の作用に対して耐性を示すことが多く、その結果生じるC. difficile感染症（CDI）は、世界的に院内感染性下痢の主要な原因の一つとなっている。CDIの主な病原メカニズムは毒素の産生である。治療の失敗やCDIの再発により、医療界は新たな治療法の模索を余儀なくされている。毒素を産生しない株、いわゆる非毒素原性C. difficileは大腸に定着し、CDIから宿主を守ることが知られている。この総説では、毒素を産生するC. difficileと毒素を産生しないC. difficileの付着因子およびコロニー形成因子（ここでは非毒素蛋白と呼ぶ）に対する免疫応答の包括的な説明と比較を行った。その結果、毒素原性C. difficileと非毒素蛋白に対する宿主の免疫応答には、顆粒球の流入やT細胞応答のタイプなど、多くの共通点があることが明らかになった。相違点は、毒素原性C. difficileに対する反応と非毒素原性C. difficileに対する反応の間の真の差異、あるいは非毒素原性C. difficileに対する免疫反応に関する現在の知識のギャップを反映しているのかもしれない。毒素ベースおよび非毒素ベースの免疫研究は、B細胞の役割をさらに探求するために評価され、CDIに対する防御において形質細胞が重要であることを明らかにした。現在までのところ、ヒトにおける毒素に基づく介入の成功は限られているため、今後の研究では非毒素タンパク質、特に非毒素原性株に対する免疫応答に焦点を当てることが肝要である。
キーワード NTCD、免疫反応、Clostridioides difficile、毒素、非毒素性C. difficile、非毒素性タンパク質
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はじめに
毒素原性Clostridioides difficile（C.difficile）は、多剤耐性嫌気性細菌であり、世界的に院内感染性下痢の主要な原因の一つである。ヨーロッパでは年間推定130,000人のC. difficile感染症（CDI）が推定12,400人の死亡をもたらし、医療制度と経済に大きな負担を課しており、米国の数字はさらに高い（Lessa et al. さらに、CDI患者の15～35％は1回以上の再発感染に苦しんでいる（Singh et al.）
CDIに関連する症状は、軽度の自己限定性下痢から重度の大腸炎、中毒性巨大結腸症、腸穿孔まで多岐にわたる。C. difficileの感染は糞便-経口経路で起こる。芽胞（休眠状態にあると考えられている非常に抵抗力の強い細胞）は環境から摂取され、胃の酸性条件下で生き延びる。これらの細胞は消化管（GIT）を移動し、最終的に十二指腸で発芽して植物細胞となる（Smits et al.） 発芽過程は、胆汁酸の相対的・絶対的レベル、微生物叢、宿主の免疫反応など多くの要因に影響される（Smits et al.） その後、植生細胞が大腸に到達し、そこで毒素産生が開始され、CDIが発症する可能性がある。栄養不足、クオラムセンシング、その他のストレスシグナルなどの環境刺激の影響を受けて、植物細胞は胞子形成する（Higgins and Dworkin, 2012）。この胞子が糞便中に排出されることで、新たなサイクルが始まる（Smits et al.）
C. difficileの主要な病原性機構は、毒素A（TcdA）、毒素B（TcdB）、バイナリートキシン（CDT）のいずれか、またはその組み合わせの産生である（Aktories et al.） これらの毒素は腸管上皮細胞上のそれぞれの受容体に結合し、細胞経路を活性化する。この活性化により、タイトジャンクションが破壊され、上皮の完全性が低下し、宿主上皮への植物性細菌細胞の付着が増加する（Papatheodorou et al.） 毒素による腸管バリアの損傷は、好中球、肥満細胞、単球、自然リンパ球の動員・活性化につながる炎症性サイトカインやケモカインの分泌を特徴とする免疫反応を引き起こす。このようなサイトカインや免疫細胞の兵器庫がCDIの臨床症状を引き起こす。例えば、肥満細胞の脱顆粒はヒスタミンの放出を刺激し、腸管バリアの透過性を亢進させる。その結果、腸管内腔に水分が大量に失われ、激しい下痢、けいれん、脱水、中毒性巨大結腸症を引き起こす（Meyerら、2007；Leffler and Lamont、2015；Smitsら、2016）。
クロストリジオイデス・ディフィシル感染症の管理は困難である。現在、CDIはバンコマイシン、フィダキソマイシン、時にはメトロニダゾールなどの抗生物質で治療されている（Johnsonら、2021；van Prehnら、2021）。しかし、患者の中には、治療が全く効かない、あるいは最初は改善したが後に再発するなどの治療失敗を経験する者もいる（Vardakas et al.） このような課題に効果的に対処するためには、抗生物質以外の治療が不可欠である。このような治療法は限られているが、ベズロトクスマブ点滴、糞便マイクロバイオーム移植（FMT）、非毒素原性C. difficile（NTCD）によるコロニー形成などがある（Oksi et al.） ベズロトクスマブはTcdBに対するモノクローナル抗体であり、TcdBが宿主細胞に結合して障害を引き起こすのを防ぎ（Navalkele and Chopra, 2018）、再発リスクを10％低下させる（Wilcox et al.） FMTでは、CDI患者のマイクロバイオームが健康なドナーの生きた腸内マイクロバイオームと置き換えられるため、生きたバイオ治療製品とみなされる。FMTは再発性CDI（rCDI）に対して非常に効果的な治療法であり、成功率は90%に達するが、製品の定義が不十分である（Liら、2016；Quraishiら、2017）。別の選択肢として、毒素を産生しないC. difficile株であるNTCDによるGITのコロニー形成がある。
毒素を産生しないC. difficileのコロニー形成とその潜在的な防御効果は、主に動物モデルで検討されてきた。防御を説明する有力な仮説の中には、栄養および/またはニッチ競争（Gamageら、2006；Merriganら、2013）、および宿主免疫応答がある。WilsonとSheagren (1983)は、セフォキシチンで前処置しNTCDにコロニー形成させたハムスターが、毒素原性C. difficile (TCD)株によるチャレンジから保護されることを初めて示した。その結果、ハムスターの生存率は21％から93％に増加した(Wilson and Sheagren, 1983)。Borriello and Barclay (1985)はこれらの所見を確認したが、熱殺NTCDや他の種のクロストリジウム、すなわちC. perfringens、C. bifermentans、C. beijerincki、失敗したC. sporogenesではこの保護効果を見出すことができなかった。さらに、チャレンジの前にバンコマイシンを用いてコロニー形成NTCDを除去すると、その防御効果は失われた（Borriello and Barclay, 1985）。それ以来、様々な動物モデルで、非毒素原性株がGITに定着し、TCDを介する疾患から保護されることが示されている（Borriello and Barclay, 1985; Sambol et al., 2003; Nagaro et al.） 最初のヒト臨床試験は1980年代に行われ、rCDIに罹患した2人の患者がバンコマイシン投与後にNTCD-M1株で治療され、50％の臨床的成功率を示した（Sealら、1987年）。NTCD-M3株を用いた安全性、有効性、コロニー形成率を明らかにするため、多くの第I相および第II相試験が実施された（Villanoら、2012；Gerdingら、2015、2018）。これらの試験では、NTCD-M3芽胞の投与は安全であり、すなわち重篤な有害事象（SAE）は発生せず、初回CDIまたは初回再発CDIエピソードを経験した患者におけるその後のCDIの予防に有効であることが示された（Villanoら、2012；Gerdingら、2015）。残念ながら、これらの患者において、免疫系への影響やCDI発症（に対する防御）における役割については、系統的に調査されていない。
治療としてNTCDのコロニー形成を理解するためには、これらの菌株に対する免疫反応を理解することが重要である。鞭毛（Jarchum et al., 2011）や表面層タンパク質（SLP）（Ryan et al. しかし、これらの研究の多くは、非毒素因子が毒素原性株から分離されるため、混乱している。とはいえ、NTCDや非毒素タンパク質に対する関心は、過去10年間で徐々に高まりつつある。例えば、非毒素タンパク質はC. difficileのワクチン接種に関する研究で使用されている（Ní Eidhinら、2008；Bruxelleら、2017）。
ここでは、毒素原性C. difficileと非毒素原性C. difficileに対する宿主（免疫）応答について記載された文献をレビューし、NTCDに基づく介入の作用機序やクロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）の発症機序を理解する上で、NTCDの研究が果たす役割を強調する。この総説で示された概要が、今後、対照動物やヒトの感染研究から得られた免疫学的データの解析に役立つ枠組みを提供することを期待している。
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毒素原性Clostridioides difficileに対する宿主免疫応答
クロストリジオイデス・ディフィシル毒素産生
クロストリジオイデス・ディフィシレは、トキシンA（TcdA）、トキシンB（TcdB）を含むCDIに関与する様々な毒素を産生する。毒素Aと毒素BはそれぞれtcdAとtcdBによってコードされており、両者はC. difficile株の大半の染色体に組み込まれた19.6 kbの病原性遺伝子座（PaLoc）内に位置している（Braunら、1996；Monotら、2015）。多くの因子が毒素産生に影響を及ぼし、これまでに非常に多くの制御因子が同定されているが、これらについては別のところで概説されている（Martin-Verstraete et al.） いったん毒素産生が始まると、毒素は細胞内に蓄積し、増殖後期に放出される（Karlssonら、2003；Rupnikら、2009；Di Bellaら、2016）。流行性リボタイプ（RT）027やRT078のような一部の株は、バイナリートキシン［またはC. difficileトランスフェラーゼ（CDT）］と呼ばれる第3の毒素も産生する。バイナリートキシンは6.2kbのCdtLocから転写され、酵素成分（CDTa）と結合成分（CDTb）からなる（Perelleら、1997；Carterら、2007；Aktoriesら、2017）。CDT+株はCDI患者によくみられ、臨床研究では死亡率の増加との関連が示されている（Bacciら、2011；Stewartら、2013；Liら、2018）。まれに、毒素遺伝子が（プロ）ファージ（Riedelら、2020年）やプラスミド（Ramírez-Vargas and Rodríguez、2020年）上に存在する例も報告されている。
トキシンAとトキシンBを産生するClostridioides difficileによって引き起こされる自然免疫反応
自然免疫は物理的バリア、化学的バリア、細胞反応の3つの部分に分けられる（図1Aおよび表1に要約）。第一は、粘膜層を含む腸管上皮である。化学的バリアは、高度に特殊化した上皮細胞、パネス細胞、および一部の常在細菌によって排泄されるディフェンシンなどの抗菌ペプチドで構成されている。腸内細菌叢の一部のメンバーは、抗菌ペプチド（AMP）を放出することでC. difficileの増殖と発芽を阻害することが知られている（Reaら、2011；Liuら、2014；McDonaldら、2018）。AMPの放出以外にも、腸内細菌叢は他の方法でC. difficileに影響を与えることができる。ある種の細菌は一次胆汁酸を二次胆汁酸に脱共役させることができ、それによってC. difficileの発芽とコロニー形成を阻害する（Staleyら、2017年）。さらに、腸内マイクロバイオームはIL-25（Buonomoら、2016）やIL-22（Nagao-Kitamotoら、2020）などのサイトカインの産生に影響を及ぼすことが示されており、最終的にCDIの転帰を変化させる可能性がある。
図1
毒素原性Clostridioides difficile（C.difficile）と非毒素タンパク質に対する免疫応答の比較。(A）毒素原性C. difficileとその毒素に対する反応。毒素は大腸細胞を傷害し、その結果、上皮バリアの完全性が失われ、LL-37、インターロイキン（IL）、IL-25、IL-33などの抗菌ペプチド（AMP）、活性酸素種（ROS）、窒素酸素種（NOS）が産生される。上皮下腸グリア細胞はS100BとIL-6の産生によって炎症性環境を助長し、毒素の影響を受けた上皮細胞はプラスミノーゲンを引き寄せ、これがIL-10、IL-12、その他のサイトカインの産生に寄与する。また、常在細菌もAMPや炎症性サイトカインを産生することで貢献しており、大腸のバリア機能が低下すると、腸内細菌叢が移動することでさらに炎症が増強する。その後、常在大腸上皮細胞はIL-8やCXCL-1のような免疫細胞を感染部位に引き寄せるケモカインを産生する。好中球は感染部位に到着し、増殖細胞に働きかけ、インターフェロンγ（IFN-γ）などの炎症性サイトカインを分泌し、活性酸素などの他の炎症性分子の産生を補助することで支援を提供する。IFN-γはいくつかの作用、すなわちマクロファージによる貪食の刺激や結腸細胞の修復機構を行う。好酸球はIL-25によって感染部位に引き寄せられ、IL-4などの炎症性サイトカインを産生し、Th2反応と免疫反応および組織修復の抑制をもたらす。C.ディフィシル感染（CDI）では、マクロファージが増殖細胞や芽胞を貪食し、IL-1βやIL-6などの炎症性サイトカインを分泌する。自然リンパ球はIL-33、IL-23、IL-1βによって引き寄せられ、ILC3はIL-17a、IFN-γ、腫瘍壊死因子（TNF）などの炎症性サイトカインを産生し、Th17反応を刺激する。ILCはまた、マクロファージによる貪食、好中球による常在菌の殺傷、上皮細胞によるAMP産生を刺激するIL-22を産生する。ILC2細胞はIL-13とIL-5を分泌し、後者は好酸球を引き付ける。樹状細胞（DC）は損傷した上皮に反応してTNF-αを産生し、これらの細胞を貪食する。最後に、形質細胞は毒素や植物細胞を標的とする抗体を産生する。(B）非毒素タンパク質と非毒素原性C. difficileに対する反応。SLPはIL-10の産生を誘導し、マクロファージによる貪食を直接刺激することができ、SLPAはまた、活性化マクロファージによるIL-6、TNF-α、IL-12p40の産生を介して炎症性免疫反応を引き起こすことが示されている。さらに、SLPはDCを活性化し、その結果、適応免疫応答がTh1とTh17に偏る。FliCは大腸細胞のtoll like receptor 5に認識され、IL-8とCCL20を産生し、好中球、DC、リンパ球を引き寄せる。最後に、形質細胞は様々な非毒素タンパク質に対する抗体を産生する。BioRender.comで作成。
表1
非）毒素原性C. difficileとその毒素および非毒素タンパク質に対する免疫応答に関与する免疫細胞の概要。
免疫細胞のタイプ毒素原性C. difficileに対する反応参考文献非毒素タンパク質参考文献常在細菌叢AMP、酢酸および炎症性サイトカインの産生： IL-25およびIL-22Buonomo et al., 2016; Nagao-Kitamotoら, 2020--上皮細胞AMPおよび炎症性サイトカインおよびケモカインの産生： IL-25、IL-33、IL-1 IL-8、G-CSF、GM-CSF、CXCL1。また、活性酸素とRNSの産生Warnyら, 2000; Hasegawaら, 2011; Xuら, 2014; McDermottら, 2016ケモカインと炎症性サイトカインの産生： IL-23、IL-1β、CCL20、IL-8.Ryanら、2011; Batahら、2016; Lynchら、2017好中球細菌の殺傷、マクロファージによる貪食の刺激、炎症性サイトカインの産生： IFN-γ。Kellyら、1994；Castagliuoloら、1998；Hasegawaら、2014；Jose and Madan、2016--好酸球IL-4の産生。上皮の完全性の増強、Th2反応の刺激および関連サイトカイン産生Cowardinら、2016；Donlanら、2020--マクロファージ貪食による細菌死滅、炎症性サイトカインの産生： IL-1βおよびIL-6Liuら、2018；Saavedraら、2018；Wangら、2020貪食およびサイトカイン産生の刺激： IL-6、IL-12p40、およびTNF-αLynchら、2017樹状細胞Il-23a遺伝子発現の制御とTNF-αの産生。Cowardinら、2015；Huangら、2015Th1、Th2、およびTh17応答を刺激するRyanら、2011；Lynchら、2017腸内リンパ球炎症性サイトカインの産生： IL-22、IL-17a、IFN-γ、TNF-α、IL-13、IL-5。ROSおよびRNSの産生を刺激するBuonomoら、2013；Geigerら、2014；Abtら、2015；SonnenbergおよびArtis、2015；Nakagawaら、2016；Salehら、2019--Th1細胞炎症性サイトカインの産生： IFN-γ、TNF-αJafariら、2013、2014；Yuら、2017；Hamoら、2019炎症性サイトカインの産生： IFN-γRyanら、2011；Lynchら、2017Th2細胞炎症性サイトカインの産生： IL-4、IL-5、IL-13Yuら、2017；Hamoら、2019炎症性サイトカインの産生： IL-4Ryanら、2011Th17細胞炎症性サイトカインの産生： IL-17およびIL-22Buonomoら、2013；Jafariら、2013、2014；Nakagawaら、2016；Yuら、2017；Hamoら、2019；Salehら、2019炎症性サイトカインの産生： IL-17Ryanら、2011；Lynchら、2017Tfh細胞T細胞とB細胞応答の橋渡しRampuriaら、2017；Amadou Amaniら、2020--γδT細胞IL-17の制御Chen Y. S. et al、 2020--B細胞保護、中和抗毒素Aおよび-毒素B IgG、IgA、およびIgM抗体Johnsonら、1992；BaconおよびFekety、1994；Kyneら、2001；Leavら、2010；Guptaら、2016保護抗SLPおよび抗Flic抗体.Bruxelleら、2016、2018；Karyalら、2021
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TcdAとTcdBはヒト結腸細胞上のそれぞれのレセプターに結合し、骨格構造とタイトジャンクションの破壊による上皮バリアの完全性の喪失と細胞死をもたらす連鎖反応を開始する（Farrowら、2013；Di Bellaら、2016；ChandrasekaranとLacy、2017；OrrellとMelnyk、2021）。その結果、腸内細菌が移動し、大腸上皮細胞にストレスがかかる。これらの事象に応答して、常在免疫細胞と腸管上皮細胞は、核因子-κB（NF-κB）と活性化因子タンパク質1（AP-1）経路の活性化を通じて、インターロイキン1（IL-1）、IL-8、CXCL1などの炎症性サイトカインとケモカインを分泌する。これは、AMPの発現と感染部位への循環免疫細胞の動員を助長する（Warnyら、2000；Hasegawaら、2011；McDermottら、2016）。さらに、上皮細胞によって産生される活性窒素種（RNS）と活性酸素種（ROS）は、常在細菌のさらなる移行を制限する（Abt et al.） 注目すべきことに、C. difficileは他のある種の嫌気性菌よりもRNSや活性酸素に対する感受性が低いようである（Ho and Ellermeier, 2011; McBride and Sonenshein, 2011; Li et al.） RNSは毒素の効力を減弱させる役割を果たすと考えられている（Savidge et al.、2011）。最近の研究では、C. difficileの代謝、ひいては病原性が活性酸素によって阻害されることが示唆されている（Engevik et al.） TcdB依存性のグリコシル化は結腸細胞においてRHO GTPアーゼの不活化を引き起こし、これはピリン受容体によって検出される。その結果、この細胞内レセプターはアポトーシス関連斑点様タンパク質含有CARD（ASC）に結合し、IL-1βの分泌などの炎症反応を媒介するカスパーゼの一つ以上を誘導する多タンパク質複合体であるインフラムマソームの形成につながる（Xu et al.、2014）。余談であるが、骨髄由来樹状細胞（BMDC）をTcdAとTcdBのみで刺激すると、植生細胞が存在しない場合でも、インフラマソーム形成が誘導されるが、細菌性病原体関連分子パターンなどのプライミングシグナルが必要であることが示された（Cowardin et al.） CDIモデルマウスのデータから、プラスミノーゲン（PLG）が損傷した上皮にリクルートされ、結合するとC. difficile芽胞の表面を再形成し、胚形成を仲介することが示された。この結果、IL-1α、IL-10、IL-12、G-CSF、GM-CSFなどのサイトカインレベルも上昇する（Awadら、2020年）。CDIのマウスモデル、in vitroの初代ヒト大腸上皮細胞、およびCDI患者の材料を用いて、IL-27/LL-37軸がCDIの転帰に影響することが判明した（Xuら、2021年）。IL-27は、Toll Like Receptor（TLR）リガンドや感染因子による刺激後に抗原提示細胞によって産生され（Caoら、2014）、ヒト大腸上皮細胞におけるヒトカテリシジン抗菌ペプチド（LL-37）産生を刺激することができる（in vitroおよびin vivoの両方で、CDI患者の血中および糞便中のIL-27レベルはLL-37レベルと正の相関がある）。初代ヒト大腸上皮細胞を異なる選択的シグナル伝達分子阻害剤で前処理した実験から、LL-37のこのアップレギュレーションは主にJAKおよびPI3K経路の活性化によるものであり、部分的にはP38MAPKシグナル伝達経路によるものであることが示唆される。抗IL-27抗体によるマウスの処置とIL-27レセプターノックアウトマウス（WSX-/-マウス）の両方が、糞便および大腸組織におけるCRAMP（LL-37のマウス／ラット変異体）のレベルを有意に減少させ、C. difficileのクリアランスを減少させ、疾患の重症度を増加させた（Xuら、2021年）。WSX-/-マウスの回腸ループにCRAMPを注入すると、CDIに関連した罹患率と死亡率が減少し、盲腸におけるC. difficileの密度が有意に低下した。さらに、重症度に基づく臨床データの分類では、重症のCDI患者は非重症のCDI患者よりも全身および糞便中のIL-27レベルが低いことが示された（Xuら、2021年）。特筆すべきは、マウスにCRAMPを3日間毎日大腸内投与すると、毒素Aが介在する腸の炎症［組織学的な大腸損傷の減少、腫瘍壊死因子α（TNF-α）レベルの減少など］が軽減されることが示されたことである（Hingら、2013年）。腸上皮層の下には腸グリア細胞（EGC）が存在し、インターロイキン、NO、S100カルシウム結合タンパク質（S100B）など多くのメディエーターを放出し、C. difficileに対する免疫応答に関与しているようである（Cirilloら、2011；Macchioniら、2017；Costaら、2021）。CDI患者およびCDIマウスの大腸生検では、それぞれ対照被験者および非感染マウスと比較してS100Bの増加が観察された（Costa et al.） S100B阻害剤であるペンタミジンを用いたマウス実験から、このタンパク質を阻害すると、C. difficileの排出は影響を受けないまま、疾患の重症度と上皮障害が減少することが明らかになった。S100Bはサイトカイン合成を制御することが判明した。ペンタミジンで処置したマウスは、IL-6、IL-8、IL-1β、IL-23、GM-CSなどの炎症性サイトカインの大腸濃度が低かったが、IL-33は低くなかった。より具体的には、ラットEGC細胞株（EGC PK060399）にTcdAとTcdBを添加すると、C. difficile毒素による刺激で、これらの細胞によるS100B放出とIL-6発現の両方が増加することが示された（Costaら、2021）。
まとめると、毒素原性C. difficileおよび/またはその毒素によって引き起こされる上皮の損傷は、C. difficileを大腸から排除しようとして、感染部位への循環免疫細胞のリクルートとAMPの分泌を開始する。
次に、毒素Aと毒素Bを産生するC. difficileに対する細胞性免疫反応を、免疫細胞のタイプ（好中球、好酸球、マクロファージ、自然リンパ球（ILCs）、樹状細胞（DCs））に分けて説明する。
好中球はCDIに対する免疫反応の重要な担い手であり、感染部位に最初に到着する細胞の一つである。このことは、CDIのマウスモデルにおいて、抗体を介したGR1+（Ly6G）細胞の枯渇が死亡率の上昇につながるという研究によって支持されている（Jarchumら、2012年）。さらに、C. difficileに感染したヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質1（NOD1）およびASCノックアウトマウスは、インフラマソームの形成に障害があり、CXCL1の発現および好中球の動員は減少し、罹患率および死亡率の増加と相関することが示された(Hasegawa et al., 2011, 2012)。入院中の白血病患者や同種造血幹細胞移植患者において、好中球減少症は原発性および二次性CDIの危険因子である（Huangら、2014；Luoら、2015）。感染部位に到達すると、好中球はまた活性酸素を産生し、インターフェロンγ（IFN-γ）との相互作用を通じてマクロファージによる貪食と細菌殺傷を増強する。自然リンパ球（ILC）もIFN-γを産生し、これらの細胞によるこのサイトカインの産生は、微生物叢に関連した酢酸によって促進される可能性がある（Fachiら、2020年）。反対に、IL-22は、CDIが誘導された後、病原体へのC3沈着の誘導を通じて、好中球が常在菌を殺す能力を刺激することが見いだされた（Hasegawa et al.、2014）。さらに、ラット（Castagliuoloら、1998）およびウサギ（Kellyら、1994）における抗体を介した好中球の動員阻害は、TcdAを介した腸毒性の低下と関連していた（Kellyら、1994；Castagliuoloら、1998；JoseおよびMadan、2016）。重症CDIマウスモデルを用いて、感染開始前に抗体を介したLy6G+顆粒球、すなわち好中球の枯渇がCDI感受性に影響しないことが証明された（Chen Y. S. et al.、2020）。総じて、好中球は諸刃の剣であるように思われる：これらの細胞は病原体負荷の軽減を助けるが、同時に組織損傷の一因ともなる。
好酸球が毒素を介した自然免疫反応に果たす役割についてはほとんど知られていないが、CDI時に防御的役割を果たすことを示唆する証拠もある。CDI関連死亡率の予測モデルでは、末梢性好酸球減少症の患者は院内死亡率が高いことが示された（オッズ比：2.26）（Kulaylatら、2018年）。マウスおよびヒトCDIでは腸内IL-25レベルが低下しているが、マウスモデルでIL-25レベルが回復すると好酸球数は増加した。その結果、上皮の完全性が向上し、マウスがCDIから保護されることが判明した（Buonomoら、2016年）。最近の研究では、特異的病原体フリー（SPF）マウスにIL-25を投与すると、IL-4産生好酸球が増加し、コントロールと比較して、回復期における疾患の重症度（3日目の臨床スコアが低い）が低下することが示されたが、死亡率は低下しなかった（Donlan et al.） これは、IL-4が炎症反応の抑制と組織修復に果たす役割が知られていることで説明できる（Gieseckら、2018；Donlanら、2020）。
マクロファージもまた、C. difficileに対する自然免疫応答を形成していると考えられている。最近、マクロファージ炎症性タンパク質-1α（MIP-1α）が、ヒトとマウスの両方でTcdA産生C. difficileに対する防御に関連していることが明らかになった。ヒトとマウスの大腸摘出細胞をTcdAとTcdBで刺激すると、毒素AのみがMIP-1αを誘導し、塩化物陰イオン交換体であるSLC26A3の発現を低下させることが示された。MIP-1αをブロックすると、このモデルではSLC26A3の機能が回復し、CDIの再発が予防された（Wangら、2020年）。ヒトマクロファージにおいてC. difficileの細胞内存在は証明されていないにもかかわらず、マクロファージによる増殖細胞や芽胞の貪食がC. difficileのクリアランスに寄与していると考えられている（Liu et al.） マウス由来のマクロファージを用いたin vitro感染環境において、毒素原性C. difficileの貪食が、MyD88およびtoll like receptor 2（TLR2）依存性経路を介してIL-1βなどの炎症性サイトカインの産生を引き起こし、その結果インフラマソームが形成されることが実証された（Liu et al.） 一部の研究では、毒素原性C. difficileに対する宿主防御機構として、インフラマソームの代わりに腸管上皮細胞のアポトーシスが示唆されている（Saavedra et al.） しかし、マウス由来のマクロファージ（RAW 264.7細胞）では、C. difficile芽胞の取り込みが証明され、芽胞は休眠状態で発芽能力を保持していた。このことは、これらの芽胞が貪食された後も腸内環境に留まることを示唆している（Paredes-Sabjaら、2012年）。このように、現在までのところ、マクロファージは細菌の除去や炎症反応に貢献する一方で、芽胞の潜在的な貯蔵庫にもなっているようである。毒素による免疫反応におけるマクロファージの複雑な役割を解明し、これらの一見矛盾する知見のいくつかを解決するには、さらなる研究が必要である。
自然リンパ球は、IL-22、IL-17a、IFN-γ、TNF-αを産生することによって、最初のIL-1β、IL-12、IL-23に応答する（Abtら、2015；Sonnenberg and Artis、2015）。これらのサイトカインは、好中球とマクロファージの感染部位への誘引を促進し、RNSと活性酸素の産生を刺激し、AMPの発現と結腸細胞の修復機構を誘導する（Abt et al., 2015; Sonnenberg and Artis, 2015）。IL-17（中でもILC3によって産生される）が病態形成に寄与することが証明されている（Nakagawa et al.） IL-17AとIL-17Fのダブルノックアウトマウスは、野生型（WT）マウスと比較して、BI/NAP1/027株によるチャレンジに対してより抵抗性であることが判明した。さらに、感染後3日以内にIL1β、CXCL2、IL-6の産生が減少し、C. difficileの負荷は変化しなかったが好中球の蓄積が減少したことが観察された（Nakagawa et al.） さらに最近、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）投与マウスにおいて、IL-17RAの遮断が急性CDIを予防することが示された。Th17細胞の養子移入はCDIの重症度を増加させた（Salehら、2019年）。別の研究では、IL-17AやIL-22ではなくIL-23が、CDI時の大腸における好中球の動員および炎症性サイトカインの発現を刺激することが示された。同様に、大腸生検サンプルにおいて、CDI患者では健常対照と比較して、大腸固有層細胞浸潤におけるIL-23p19の染色レベルの増加が観察され、VPI10463でチャレンジしたIL-23p19-/-マウスは、WTマウスと比較して高い生存率と臨床的健康状態の改善を示した（Buonomoら、2013）。
T細胞およびB細胞に加えてILCを欠くマウス（Rag1-/-IL-2rg-/-）は、CDIに関連した高い死亡率を示し、CDI中にRag1-/-マウスはILC-1およびILC-3関連タンパク質の発現上昇を示した（Abt et al.） ILC欠損マウスはIL-22とIFN-γをアップレギュレートできず、その結果、結腸細胞によるAMPの異常産生が誘導され、貪食機構が低下することが予想される（Zhengら、2008；Hasegawaら、2014；McDermottら、2016）。さらに、NK細胞と腸管ILC3細胞を欠損したNfil3-/-マウスは、WTマウスと同様の死亡率を示した。これらのマウスはまた、糞便中にC. difficileをより多く排出した（Geigerら、2014年）。CDIから保護するもう一つのメカニズムは、IL-33感受性ILC2細胞の関与である（Frisbee et al.） CDIマウスモデルにおいて、IL-33発現の増加は大腸内の好中球数の減少と好酸球数の増加をもたらした。これにより、Th17からTh2関連粘膜反応が変化し、その後のILC2流入を介したマウスの生存が増加した（Frisbee et al.） IL-33発現は、ヒト血清中のIL-33の分析およびCDI+患者からの生検の抗IL-33染色に基づいて、ヒトのC. difficileに対する応答にも関連している（Frisbeeら、2019年）。IL-33は、IL-13およびIL-5産生ILC2を増加させることにより、重症CDIからの保護に寄与することが示された（Frisbee et al.） ILC2sはIL-5の主な産生者と考えられており（Ikutaniら、2012年）、IL-5レベルの増加が好酸球数を増加させ、好中球数を減少させることによって防御に寄与することが最近示されている（Donlanら、2020年）。結論として、ILCはCDIに対する防御において自然免疫と適応免疫の橋渡し役として重要な役割を果たしているようであるが、ILC3はIL-17産生を介してCDIの病因や炎症性反応にも寄与する可能性がある。
樹状細胞（DC）は適応免疫と自然免疫の橋渡しをしており、これらの細胞の機能不全は病原体の侵入から宿主を守れないことにつながる可能性がある（Coombes and Powrie, 2008）。健康なヒトドナーの末梢血単核球から作製した単球由来DCを、C. difficile株R20291の精製毒素Aと毒素B、フィルター滅菌した培養上清に曝露した（Cowardin et al.） 興味深いことに、WT R20291株由来のフィルター滅菌上清での刺激は、毒素変異体ではなく、DCにおいてIl-23a遺伝子のアップレギュレーションをもたらした。精製毒素はほとんど反応を誘導しなかったが、精製毒素に加えてR20291毒素変異体を加えると、明らかな誘導がみられた（Cowardin et al.） これらの結果は、免疫応答の惹起における毒素と非毒素タンパク質の相互作用を示唆しているのかもしれない。マウスBMDCをマウス上皮（CT26）細胞と共培養すると、DCが活性化する。CD86、CD80、CD40などの細胞表面マーカーがDC表面でアップレギュレートされ、同様にTNF-αを産生した。さらに、TcdBに暴露してCT26細胞を損傷させると、損傷したCT26細胞の貪食が誘導された（Huangら、2015年）。DCの遊走を研究するため、TcdBに冒されたCT26をマウスに皮下注射したところ、注射後24時間以内に感染部位にDCが動員された（Huang et al.） 以上の情報を総合すると、さらなる研究が必要ではあるが、DCは宿主細胞と協力して炎症反応を刺激することが示唆される。
バイナルトキシン産生Clostridioides difficileに対する自然免疫応答
臨床研究ではTcdA+TcdB+CDT+株における末梢免疫細胞数が示されているが、CDTに対する宿主免疫応答に関する研究はほとんど発表されていない（Bacciら、2011；Stewartら、2013；Liら、2018）。マウスでは、好酸球によるCDIに対する防御の抑制にバイナリー毒素が関与していることが判明した（Cowardinら、2016）。RT027 C. difficile株とCdtA-およびCdtB-変異体を用いた本研究では、CDTがインフラマソームにおいてIL-1β産生を誘導できることが示され、CDTがインフラマソーム形成のプライミングシグナルとして働くことが示唆された。さらに、精製CDTはNF-κB経路を有意に活性化することができた。CDTは好酸球上のTLR2に認識され、結合すると好酸球が抑制されるようである。さらに、TLR2-/-好酸球を投与されたマウスは、WTマウスよりもCDT+感染に対して有意に防御されることが判明した（Cowardin et al.） この毒素は、C. difficile毒素によって刺激される宿主の防御機構の崩壊を促進する可能性があるが、全体として、CDTとC. difficileに対する免疫応答におけるその特異的役割についてはまだほとんど知られていない。
Clostridioides difficileとその毒素に対する適応免疫反応
適応免疫は体液性（抗体を介する）反応と細胞性反応に分けられる。適応免疫の特徴は、病原体特異的な応答を行う能力と、長期にわたって防御を維持する記憶を生成する能力である（Marshall et al.） 免疫グロビンA（IgA）、IgG、IgMは、C. difficileに対する防御に関与する主な抗体である。IgAは粘膜腸管表面周辺で局所的に毒素を中和し、IgGは全般的な毒素中和を担う。IgMは初期に出現する特異性の低い抗体であるため、C. difficileに対する初期の適応反応を特徴づける（Rees and Steiner, 2018）。ヒトでは、初発CDI患者の15～30％が1回以上の再発を経験する。この原因としては、マイクロバイオームの持続的な破壊（Chang et al., 2008）、芽胞やC. difficileの大腸内における持続性（Gerding et al., 2015）、有効な宿主応答の無力化（Keller and Kuijper, 2015）などが考えられる。
自然免疫応答が急性疾患に関係することは明らかであるが、適応免疫は再発性疾患に関与している可能性がある。T細胞とB細胞の両方を欠損したRag1-/-マウスは、WTマウスと比較して急性C. difficile感染からの回復に差がなく（Hasegawa et al., 2014; Abt et al., 2015）、これらのマウスはCDIに関連した死亡率が高い（Abt et al.） したがって、CDIの急性期は自然免疫反応のみによって解決されるのに対し、rCDIは適応免疫によって対処される可能性が高い。
ヒトでは、TcdAとTcdBに対する血清抗体価が低いことがrCDIと関連している（De Roo and Regenbogen, 2020）。TcdA特異的IgMおよびTcdB特異的IgMは、CDIエピソードが1回のCDI患者で低いことが判明している（Kyne et al.、2001）。考えられる説明としては、適応反応がよりうまく成熟した場合、IgM抗体はIgAやIgGのようなより特殊な抗体に置き換わるということである。TcdB特異的IgGは、TcdAに対する抗体よりもCDIとの関連が強い（Johnsonら、1992；Bacon and Fekety、1994；Leavら、2010）。患者をアクトクスマブ（TcdAに対するモノクローナル抗体）とベズロトクスマブで治療した第III相試験において、抗TcdBモノクローナル抗体は抗TcdA抗体よりも疾患防御と相関していた。これと同様に、自然発生の抗TcdB抗体も、プラセボ群におけるrCDIに対する防御と相関していた（Guptaら、2016；Wilcoxら、2017）。しかし、これらの研究は、患者株の毒素遺伝子含量の違いなどの追加的な要因によって混乱している可能性がある。興味深いことに、ヒトゲノムの一塩基多型（SNP）、SNP rs2516513、HLA対立遺伝子HLA-DRB107:01およびHLA-DQA102:01は、ベズロトクスマブの治療効果を低下させることが判明した（Shen et al.） これらの発見は、第3相試験におけるGWAS解析の必要性を強調し、感染性CDIの免疫反応における宿主因子の重要性を再確認するものである。
胚中心では、濾胞ヘルパーT細胞（Tfh）がB細胞とT細胞応答の橋渡しをしている。Tfhは活性化されたB細胞の記憶細胞や形質細胞への分化を助ける（Rampuria et al.） マウスモデルにおいて、C. difficile由来のTcdBを免疫した後に同菌株に感染させると、未感染マウスと比較して感染モデルでは胚中心および非胚中心リンパ節常在T細胞集団の両方が拡大し、毒素特異的抗体が産生された（Amadou Amani et al.） しかし、良好なB細胞応答は観察されず、マウスは疾患から保護されなかった（Amadou Amani et al.、2020）。
クロストリジオイデスディフィシルは、PCRリボタイプによってTヘルパー1（Th1）とTh17応答を刺激することができる（Jafariら、2013、2014）。感染BMDC-脾臓細胞共培養を用いて、RT027のような流行株はTh1応答（CD4+ IFN-γ産生細胞）を増加させる傾向があるのに対し、RT017のような非流行株はTh17応答（IL-17産生細胞）を誘発することが見出された（Jafari et al.） しかし、これらの研究ではパラホルムアルデヒドで固定した細菌を使用しており、T細胞エピトープに影響を及ぼしている可能性がある。CDIにおけるTヘルパー応答に関しては、この分野におけるいくつかのヒトを対象とした研究で、相反する結果が得られている。ある研究では、中等症では軽症に比べてTh1/Th2およびTh1/Th17の比率が高いことが示されたが、別の研究では、重症患者ではTh1からTh17、さらにはTh2への移行が確認された（Yu et al.） おそらく、採血のタイミングがこの違いの原因であろう。
CDIにおけるT細胞のもう1つのタイプが、毒素原性C. difficileに対する免疫反応に関与していることが判明した、すなわちmucosal associated-invariant T（MAIT）細胞である（Bernal et al.） MAIT細胞は、抗菌性を有するT細胞の生得的なサブセットであり、腸管固有層に存在するT細胞全体の最大10％を占める（Treiner et al.） MAIT細胞はC. difficileによって主要組織適合性複合体クラスI関連タンパク質（MR1）依存的に活性化され、それに応答してIFN-γ、パーフォリン、グランザイムBを産生することが判明した。マウスモデルでは、IFN-γはおそらく腸の免疫学的バリアを強化するため、CDIに対する防御と関連している（Abt et al.）
さらに、C57BL/6マウスの盲腸、結腸、腸間膜リンパ節において、C. difficile芽胞感染2日後にIL-17A/Fのレベルが上昇したことから、γδT細胞の迅速な防御的役割が示された。相補的な機能喪失アプローチを用いて、これらの細胞がCDIに対する新生児抵抗性の一端を担っている可能性が高いことが示された（Chen Y. S. et al., 2020）。
腸管は常に外界と接触しており、多くの常在菌が棲息しているため、腸管免疫応答の制御は恒常性を維持するために重要である。特に大腸では、T制御細胞（Treg）が腸管固有層の重要な部分を占めている（Hallら、2008年）。興味深いことに、現在のところ、C. difficileに対する免疫反応にTregが関与していることを調べた研究はほとんどない。SPFマウスモデルでは、グラム陽性菌のCDIにおける役割が示唆されている。なぜなら、バンコマイシン処理により、対照群と比較して大腸Tregの数が減少することが示されたからである。さらに、常在クロストリジウム属の混合菌による無菌（GF）マウスのGITのコロニー形成は、同レベルのIL-10を発現するCTLA-4発現Tregの蓄積を刺激し、これらのTregが機能的であることを示している（Atarashi et al.） これがどのように作用するのかはまだ不明である。rCDI患者から末梢血を採取したある研究では、CD3+およびCD4+ Treg（FoxP3+）の割合が健常対照と比較してわずかに高い（統計学的に有意ではない）ことが示された（Yacyshyn et al.） これらの結果は、rCDIにおけるTregの全身的な役割を示唆しているのかもしれない。結論として、現在のところ、毒素原性C. difficileに対する適応免疫反応においてTregが果たす役割を直接研究した研究はないが、その関与を否定することはできない。
まとめてみると、T細胞がCDIに関与していることは明らかであるが、CDIの進行と消失に対するT細胞の影響を明らかにするためにはさらなる研究が必要である。
毒素に基づく免疫戦略
毒素原性C. difficileに対する免疫反応における形質細胞の役割を明らかにするために、免疫化研究を以下に要約する。受容体結合ドメイン（RBD）とトキソイドワクチンに基づく能動免疫戦略、および抗TcdA抗体と抗TcdB抗体を用いた受動免疫戦略である。TcdAとTcdBのRBDを発現するプラスミドを用いたワクチン接種は、細胞や動物モデルでよく研究されている（Zhangら、2016；Wangら、2018；Luoら、2019）。いずれのモデル系もタンパク質の発現を支持し、動物モデル（マウスとハムスター）は免疫の結果としてB細胞応答を示した。Veroベースの毒素中和アッセイ（TNA）を用いて、RBDワクチン接種によるIgG抗体がTcdAおよびTcdBを中和することも示された（Zhangら、2016）。他のグループも同様のRBDワクチンを研究し、in vitroや動物モデルで同様の結果を得ている（Gardinerら、2009；Balibanら、2014；Zhangら、2016；Luoら、2019）。例えば、ある研究では、TcdAとTcdBの両方のRBDを発現するプラスミドが、抗原に対する高レベルのIgG1、IgG2a、およびIgG2b抗体を誘導することが確認された(Luo et al., 2019)。IgG1抗体は一般に広範な炎症性反応を示す一方、IgG4は抗炎症性反応を刺激し、IgAは粘膜免疫により特異的で、腸管内腔に入ることができることが知られているため、IgAが言及されなかったことは注目に値する（Castro-Dopico and Clatworthy, 2019）。しかし、gnotobioticブタモデルを用いて、無傷のバリアを通してでもIgG抗体が腸全体に浸潤することが実証された。保護IgG抗体は、新生児Fc受容体（FcRn）依存的・非依存的な機序により、腸管内腔に輸送される可能性がある。TcdBのc末端ドメイン（CTD）をマウスに皮下（s.c.）免疫したところ、糞便中に抗CTD IgG1抗体が検出され、糞便中の抗体価は上皮障害がない場合の血清抗体価と強い相関がみられた（Amadou Amaniら、2020）。最近の研究で、抗体の腸管内腔への輸送がさらに解明された（Amadou Amani et al.） この研究ではマウスを抗CTD/PBSゲルで免疫した後、抗CTD/PBSで腹腔内（i.p.）ブーストした（「免疫マウス」対「未処置マウス」または「ナイーブマウス」）。FcRn完全ノックアウトマウス（FcRn-/-）およびFcRn部分ノックアウトマウス（FcRn+/-）を用いると、総IgG1、IgG2b、IgG2c力価はFcRn-/-マウスではFcRn+/-マウスに比べて有意に低いことがわかった。FcRn受容体を介した抗CTD IgG1およびIgG2の輸送は、腸管内腔への抗体送達に必要であった。この効果は特異的であり、FcRnの発現欠如は常在微生物叢やナイーブマウスにおけるCDI感受性に影響を及ぼさなかった（Amadou Amaniら、2021年）。さらに、FcRn欠損マウスに「免疫化マウス」の免疫血清をi.p.注射で投与すると、ナイーブ血清投与群に比べ、投与群ではチャレンジ時の臨床症状が軽減した。しかし、これらのマウスではFcRnレセプターが欠損しているため、保護IgGの腸管内腔への輸送は可能であった（Amadou Amaniら、2021年）。これらを総合すると、抗体はFcRn依存性の輸送（Amadou Amani et al., 2021）および／またはCDI感染による腸管バリア障害（Spencer et al., 2014）を介して腸管内腔に入る可能性がある。これらの抗体は、両方の方法を通じて、全身性の抗CTD IgGによって駆動される毒素原性C. difficileに対する防御に寄与する可能性がある。
次世代型Sanofi Pasteur製2成分高純度トキソイドワクチンを親動物に接種することで、毒素原性C. difficileに感染したハムスターを死亡から守り、臨床スコアが低下することが示されました。ワクチン接種により全身性の抗毒素IgGが得られ、IMR-90細胞ベースのTNAにより、この抗体応答が毒素を中和することが示された。この結果は、不活化TcdAとTcdBによる筋肉内免疫によって、防御的な抗TcdA/B IgG応答が誘導されることを示している（Anosova et al.） 当初、rCDIに罹患したヒトを対象とした小規模な研究で、トキソイドワクチン接種の一定の成功が示され（Sougioultzisら、2005年）、遺伝子的および化学的に不活化されたトキシンAおよびB抗原（二価トキソイドワクチン）を用いた第II相試験では、65～85歳の成人において、これらのタイプのワクチン接種が3回投与レジメンで安全かつ忍容性が高く、免疫原性であることが実証された（Kitchinら、2020年）。この年齢層はCDIに最も罹患しているため、これは有望な結果である。しかし、このような動物試験や第2相臨床試験の成功にもかかわらず、急性CDI治療用のヒト用ワクチンは承認されておらず、ハムスターでは良好な成績を示した3回接種ワクチン（Anosovaら、2013年）も、大規模な第3相臨床試験では予防効果を示すことができなかった（de Bruynら、2021年）。
上記の研究が宿主による抗毒素抗体の産生を誘導するのに対し、そのような抗体を直接投与することもできる。もうひとつの免疫法は、モノクローナル抗体の直接投与である。その最もよく知られた例が、モノクローナル抗TcdB抗体であるベズロトクスマブであり、最近その総説が発表された（Sehgal and Khanna, 2021）。CDIの抗菌薬治療終了時に静脈内投与すると、抗体は細胞外輸送により腸管内腔コンパートメントに輸送されると考えられている。バリア透過性が高まると（毒素誘発性障害により）、より多くの抗体が内腔に輸送され、毒素Bの中和により上皮障害が緩和されるであろう（Zhangら、2015年）。複数の臨床試験でベズロトクスマブの有効性がさまざまなレベルで示されているが、ヒトでの結果は動物モデルほど有望ではない（Leavら、2010；Lowyら、2010；Wilcoxら、2017）。とはいえ、ベズロトクスマブ治療により、再発の絶対的減少は10％（27％対17％）、再発率の相対的減少は標準治療の抗菌薬治療のみより38％低い（Sehgal and Khanna, 2021）。
2014年、TcdAとTcdBの両方に結合できる2つの重鎖のみのVH（VHH）結合ドメインからなるヒト化抗体が開発された（Yang et al.） 最近の研究では、この抗体を産生するように操作したSaccharomyces boulardiiの経口投与により、一次性CDIと二次性CDIの両方の発症からマウスが保護され、TNF-αとIL-1βの減少が観察されたことが示された（Chen K. et al.、2020）。
これらの研究のいくつかは、CDIを予防する可能性を検討するために、抗体の混合物を適用した。3種類のヒトモノクローナル抗TcdA抗体と抗TcdB抗体の混合は、ハムスターを死亡から守り、下痢の重症度を軽減した（Anosovaら、2015年）。患者由来の抗TcdA抗体および抗TcdB抗体は、毒素原性株によるチャレンジ後のCDIからハムスターを保護した（Donaldら、2013；Anosovaら、2015）。
これらの研究を総合すると、T細胞とB細胞の両方が必須であるrCDIにおける適応免疫応答の役割は明らかであり、疾患の再発抑制に関連する強力な体液性毒素媒介免疫応答の重要性が強調されている（Kyneら、2001年）。とはいえ、毒素やトキソイドに基づく免疫戦略や抗毒素療法は、ヒトの急性疾患の治療にはあまり成功していないようである。
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Clostridioides difficileの非毒素タンパク質に対する宿主免疫反応
C. difficileの非毒素タンパク質には、細菌細胞の外表面に発現するタンパク質、あるいは細胞から分泌／放出され、免疫系によって認識されうるタンパク質が含まれる。例えば、細胞壁タンパク質22（Cwp22）、Cwp84、SLP、付着因子、GroEL（熱ショックタンパク質）、鞭毛タンパク質FliDとFliCなどである（図2参照；Drudyら、2004；Péchinéら、2005、2018；Jarchumら、2011）。これらのタンパク質は必ずしもNTCDに特有のものではないため、これらのタンパク質によって引き起こされる免疫応答は、非毒素原性株と毒素原性株の間で共有されている可能性がある。毒素に依存した免疫応答は、実験的検討において、毒素原性C. difficileの非毒素タンパク質の影響を覆い隠してしまう可能性が高い。そのため、非毒素蛋白質に対する反応は詳しく研究されていない。以下に、現在入手可能な限られた情報を要約する（図1Bおよび表1参照）。以下、免疫応答と免疫戦略に分け、さらに非毒素タンパク質のタイプ別に整理する。
図2
クロストリジオイデス・ディフィシル細胞エンベロープ。増殖したC. difficile細胞はその外表面に免疫系が認識できる多くのタンパク質を発現している。さらに、C. difficileの毒素は免疫原性が高い。鞭毛はFliDとFliCタンパク質からなる。Cwp22のような細胞壁タンパク質（Cwps）と表層タンパク質（SLP）。TcdA、TcdB、CDT。SLPやその他のCwpsは、濃い紫色の高分子量ドメイン（HMW）と薄い紫色の低分子量（LMW）タンパク質からなる。LMWドメインは環境にさらされ、免疫系によって認識される。棒グラフは推定脂質含有ポリマーを表す（Fagan et al.） BioRender.comで作成。
Clostridioides difficileの非毒素タンパク質に対する自然免疫反応と適応免疫反応
鞭毛は主に39kDaの鞭毛タンパク質であるFliCと56kDaの鞭毛キャップタンパク質であるFliDからなり、細菌の運動性と表面への付着に関与している（Tasteyre et al.） C.difficileのflic遺伝子の変異は、直接または間接的に、gnotobioticマウスモデルにおけるflic変異株の死亡率の増加と関連しており、変異株は非運動性である（Barketi-Klai et al. C. difficileの鞭毛は、SLP（後述）と同様に、腸管上皮細胞の基底側面に発現するTLRやパターン認識受容体に結合することで免疫刺激性を示す（Ryanら、2011；Batahら、2016；Lynchら、2017）。精製されたC. difficile FliCはTLR5に特異的に作用し、TLR5を介してNF-κBおよびP38の活性化、さらにERK1/2およびJNK MAPKの活性化を誘導し、IL-8およびCCL20の産生および分泌を刺激する（Yoshinoら、2012；Batahら、2016）。IL-8は好中球を感染部位に引きつけ、CCL20はリンパ球や樹状細胞に関与する。意外なことに、感染部位における非毒素性C. difficileに対する防御における好中球の役割は、全く研究されていない（Nelsonら、2001年）。C. difficileのフラジェリンは翻訳後修飾されているが、これらの修飾が免疫応答に及ぼす影響についての研究はない。しかし、ごく最近の研究で、サルモネラ鞭毛を修飾すると、インフラマソーム欠損マウスモデルにおいて宿主の防御免疫が増強されることが示されたことから、C. difficile鞭毛の翻訳後修飾が免疫応答に影響を及ぼすことが予想される（Tourlomousis et al.） 驚くべきことに、FliCに応答して産生される自然免疫サイトカインの解析から、これらの分子がリンパ球を引き寄せることが明らかに示され、適応免疫応答が重要な役割を果たす可能性が示された（Yoshino et al.） さらに、SLPはマクロファージによるIL-10産生を誘導することが示されており、これはTregの関与を示唆している。TregはC. difficileだけでなく宿主の生存にも有益である可能性がある(Grazia Roncarolo et al., 2006)。この限られた証拠から、非毒素タンパク質に対する適応免疫応答の関与は現在のところあまり理解されていない。
クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）は、脂質二重層の上に、SLPを含む細胞壁タンパク質を多く含むパラ結晶タンパク質層（S-layer）を持つ（Fagan et al. SlpAは主要なS層前駆体タンパク質で、切断されると高分子量（HMW）タンパク質と低分子量（LMW）タンパク質になる（Merrigan et al.） 後者は環境に直接さらされるため、免疫系によって認識される（Bradshaw et al.）
SlpAに対する自然免疫応答の研究から、このタンパク質がTLR4と相互作用することが明らかになった（Ryan et al.） J774A.1マクロファージとBMDCを用いたin vitro実験では、NF-κB経路とインターフェロン制御因子3（IRF3）の活性化が、炎症性サイトカインの産生と免疫細胞の活性化につながることが示された。TNF-α、IL-12p40、IL-6、IL-10が産生され、これはDCとマクロファージ上のCD40、CD80、MHCIIのアップレギュレーションによって例示される。さらに、SLPはマクロファージによる細菌クリアランスを刺激することができる(Ryan et al., 2011; Collins et al., 2014; Lynch et al., 2017)。SLPはDCを活性化し、自然応答と適応応答の橋渡しをすることが示されており、その結果、T細胞応答がTh1応答とTh17応答に偏ることになる（Ausielloら、2006年）。様々な毒素原性C. difficile株から分離されたSLPに対する免疫応答の違いが証明されている（Lynch et al.） 流行株から分離されたSLPは、マクロファージによるIL-12p40、IL-10、IL-6の高分泌と、マクロファージ上のCD40の高発現を刺激するようである。興味深いことに、非流行株から分離されたSLPは、非流行株由来のSLPよりも宿主のマクロファージによる強い貪食反応を誘導した（Lynch et al.） この観察は、異なる株由来のSLPに見られた構造的変異によって説明できるかもしれない（Fagan and Fairweather, 2014）。マウス脾臓のCD4+ T細胞をSLP活性化DCと共培養すると、これらのT細胞がそれぞれIFN-γ、IL-4、IL-17を産生することが判明したことから、DCはTLR4依存的に、Th1、Th2、Th17主導のT細胞応答を刺激することが判明した(Ryan et al., 2011)。この研究の限界は、CD8+およびγδ - T細胞が除外されていることであるが、少なくとも毒素原性C. difficileに対する反応においては、これらの細胞が免疫反応に関与していることが示唆されている（Chen Y. S. et al., 2020）。
以上のことから、鞭毛タンパク質やSLPのような非毒素タンパク質は非常に免疫力が高く、宿主細胞によるC. difficileのクリアランスと、炎症性サイトカインやT細胞応答の誘導によるシグナル伝達の両方に関与していると考えられる。このことから、SLPの構造変異と細菌による鞭毛タンパク質の修飾が、これらのタンパク質に対する免疫応答の重篤度を決定している可能性がある。この研究はこれまで、毒素原性株の非毒素タンパク質に焦点を当ててきたことに留意すべきである。NTCDの非毒素タンパク質に対する免疫反応は、排除メカニズムの説明に貢献するかもしれないが、実験的証拠がないため、まだ確立されていない。
非毒素タンパク質に基づく免疫戦略
C.difficileの非毒素タンパク質に対する適応免疫反応に関する研究のほとんどは、免疫研究の形でB細胞の産物である抗体に焦点を当てている。非毒素タンパク質は豊富に存在し、しばしば表面に露出しているため抗体の標的となりやすく、興味深い。加えて、これらのタンパク質はコロニー形成過程の初期段階に関与している可能性が高く、CDIにおいて最も早期に介入できる可能性を示唆している。毒素に対する免疫化ではC. difficileによる結腸のコロニー形成は防げないことが示されており、これは特に興味深い（Kyne et al.）
FliCは潜在的なワクチン候補として報告されている。FliCを負荷したI.p.免疫化により、全身性のFliC特異的IgG抗体が有意に増加し、毒素原性C. difficileによるチャレンジに対する防御が得られる（Ghoseら、2016年）。FliC担持ビーズによる経口ワクチン接種も試みられたが、経口処理したハムスターでは抗体が認められなかったことから、粘膜反応が防御効果に関与していることが示唆された（Ghoseら、2016；Bruxelleら、2018）。臨床転帰の改善において、腸管IgAよりも全身性IgGの方が重要であることを示唆する研究もあることに留意すべきである（Kyneら、2000、2001）。
CDI患者がSLPに対する検出可能な抗体を持っているという観察から、これらのタンパク質をワクチン候補として研究するようになった（Bruxelleら、2016）。宿主をCDIから保護し、C. difficileが結腸にコロニー形成するのを防ぐワクチンを設計するために、動物を用いた多くの免疫化研究が行われている（Bruxelleら、2016、2017、2018；Ghoseら、2016；Razimら、2019）。
HMWおよびLMWのC. difficile SLPの混合物を用いたI.p.ワクチン接種は、チャレンジ後の生存を増強することなく、IgG駆動性の体液性応答を誘導した（Ní Eidhinら、2008年）。組換えSlpAワクチンは、粘膜（マウス）および直腸内（ハムスター）という2つの異なる経路で投与することで、特異的抗体を誘導する可能性がある（Bruxelle et al.） 粘膜ルートでは、チャレンジ後、ワクチン接種群では対照群と比較して有意に多くのSlpA特異的IgGおよびIgA（局所応答）が得られ、細菌量も少なかった。さらに、ワクチン接種マウスの血中ではSlpA特異的IgG抗体が有意に高かったことから、全身性の反応が確立された。ハムスターモデルでは、直腸内経路でSlpA特異的IgAおよびIgGが得られるだけでなく、全身性応答も得られることが示された（Bruxelleら、2016）。
最近、非毒素タンパク質であるリポタンパク質アドヘシンCD0873の経口ワクチン接種により、毒素原性株によるチャレンジ後に、腸液中の分泌型IgA（sIgA）およびIgGが、TcdB断片により誘導されるものより高いレベルで得られることが報告された（Kovacs-Simonら、2014；Karyalら、2021）。Caco-2細胞を用いたin vitroアッセイでは、sIgAが生育細胞の表面を覆い、それによって毒素原性C. difficileが腸管細胞に付着するのを阻止するという潜在的な作用機序が示唆されている（Karyalら、2021年）。
Cwp84による経口ワクチン接種も研究されている。Cwp84をカプセル化したビーズがハムスターを部分的に保護したが、明らかな全身反応はみられず、やはり粘膜反応が保護に関与していることが示唆された（Sandoloら、2011年）。Cwp84で免疫したハムスターはC. difficileにコロニー形成されず、対照群と比較して生存期間が有意に長かった（Péchiné et al.） この研究では血清中に抗Cwp84抗体が検出されたが、その力価はチャレンジ後の動物の防御とは必ずしも相関しなかった（Péchiné et al.）
最後に、接着とコロニー形成に関与する熱ショックタンパク質GroEL（Hennequin et al. マウスへの組換えGroELタンパク質の経鼻投与／ハムスターへのアジュバントであるコレラ毒素の直腸投与に続いて、毒素原性株でチャレンジしたところ、C. difficileによる腸内コロニー形成が対照群に比べて減少し、ハムスターモデルでは抗GroEL抗体が検出された（Péchiné et al.）
他のCwpsも興味深いワクチン候補となる可能性がある。例えば、CDI患者はペプチドグリカン架橋酵素Cwp22に対する抗体を持っており、Cwp22を欠く細胞は病原性が低い（Zhu et al.） ペプチドグリカン架橋酵素である細胞壁タンパク質Cwp22がワクチン候補として研究された。cwp22の変異株は、WT株よりも早く自己融解し、毒素の産生が少なく、宿主細胞への付着性が低下している（Zhu et al.）
非毒素タンパク質もアジュバントとして採用できる。FliCを毒素標的ワクチンに添加してアジュバントとして作用させることもできる（Ghoseら、2016；Bruxelleら、2018）。同様に、SLPもアジュバントとして働くことが示されている（Brunら、2008；Bruxelleら、2017）。36KDaのSLP断片(SLP-36)は、Th1/Th2混合表現型を特徴とする体液性免疫応答と細胞媒介免疫応答を増強することができる(Brunら、2008)。
様々な非毒素性タンパク質による動物への多様なワクチン接種経路の研究を総合すると、非毒素性タンパク質に対する体液性免疫応答がCDIに対する防御またはCDIの消失に関与する可能性がある。このことは、非毒素性蛋白質が予防薬としての役割を果たす可能性を示唆しているが、この可能性を確認するためにはヒトでの研究が必要である。
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結語
Clostridioides difficileは院内下痢の主要な原因の一つであり、抗菌薬耐性の増加は将来CDIの予後を悪化させると予想される。従って、医療界がCDIの予防や治療に代わる方法を検討することは重要である。そのためには、毒素（毒素原性株）および非毒素蛋白（毒素原性株および非毒素原性株）に対する宿主の免疫反応を含む、C. difficileのコロニー形成と病態の全体像を把握する必要がある。しかし、現在までのところ、非毒素因子に対する免疫応答についての理解は不十分である。
毒素原性C. difficileに対する宿主の反応は非常に複雑であるが、反応の種類は明確に分かれている。初感染は主に自然免疫応答が、再感染や再発は適応免疫応答が関与しているようである。病原体形成における毒素の重要性にもかかわらず、毒素を標的とした介入はこれまでのところ、C. difficileの排除と症状の改善、あるいはコロニー形成の予防において明確な効果を示すことができていない。
C.difficileの非毒素タンパク質に関する数少ない研究が、免疫系が毒素以外の細菌タンパク質にも明らかに反応するという証拠を示している。NTCDsまたは非毒素蛋白質は、早期介入をより成功させるルートを提供するかもしれない。しかし、免疫学的根拠は今のところ動物実験に限られており、NTCDに基づく介入ではなく、ほとんどがタンパク質に基づく戦略に基づいている。
従って、免疫反応がNTCDによるTCDの排除に関与しているかどうか、またどのように関与しているかは不明である。NTCDを用いた臨床試験やヒトでの対照コロニー形成にお ける免疫学的研究は、この空白を埋めるものである。
とはいえ、毒素に基づく免疫反応と毒素に基づかない免疫反応には、顆粒球やDCの関与（ひいてはT細胞反応）など、多くの共通点がある。非毒素タンパク質に対する反応における好中球の役割はまだ明らかにされていないが、毒素原性C. difficileに対する反応における好中球の役割と類似しているかもしれない。また、TCDに対する免疫応答の初期段階において顕著であった腸管上皮の役割が、NTCDに対する免疫応答においてもどのような役割を果たすのか、上皮はNTCDが最初に遭遇する免疫バリアであるため、より詳細な研究が必要である。抗毒素および抗非毒素タンパク質の抗体はヒトで発見されており、抗体を介したCDIに対する防御は動物モデルで証明されている。γδT細胞、ILC、上皮細胞の役割は、毒素原性C. difficileにのみ反応することが示されている。これは、非毒素タンパク質に対する反応への関与がまだ研究されていないためか、あるいは反応における固有の違いを反映しているためかもしれない。
動物実験からヒトでの研究まで、ますます複雑化するモデルにおいて、C. difficileに対する免疫応答と腸内マイクロバイオームが介在する影響を切り離すことは困難であり、後者はC. difficileのコロニー形成や病原性と腸管免疫応答の両方に大きな影響を及ぼすため、強調することが重要である（Samarkos et al.） FMTの文脈におけるマイクロバイオームの役割については、最近詳しくレビューされている（Hernández Del Pinoら、2021；Littmannら、2021）。さらに、免疫抑制性の併存疾患や抗生物質治療などの他の宿主因子は、C. difficileが免疫系に挑戦する前であっても、腸管免疫反応を変化させる可能性がある（Negrut et al.） このような側面や、免疫反応における炎症促進作用と抗炎症作用の微妙なバランス（Hernández Del Pino et al., 2021）を考慮すると、C. difficileのコロニー形成と発症における免疫反応の役割の全体像を明らかにすることは困難であるが、本総説が今後の介入による免疫学的データの解釈のための枠組みを提供できることを願っている。
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著者貢献
EKとDGが原稿の批判的検討を担当した。BNは原稿の第1稿を執筆し、表と図を作成した。RZ、WS、BNが原稿を修正した。すべての著者がこの研究に大きく貢献し、原稿を読み、承認した。
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利益相反
DGは、Destiny Pharma plc（英国、ブライトン）にライセンス供与されたCDIの予防と治療に非毒素性C. difficileを使用する技術を保有している。EKはVedanta Bioscience社（米国、ボストン）から無制限の研究助成を受けている。残りの著者は、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
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出版社ノート
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
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(注1)この論文では、臓器移植を行った患者を対象として、臓器移植を行った患者を対象として、臓器移植を行った患者を対象として、臓器移植を行った患者を対象としています。C., Kao R. Y.-T. T., et al. TcdAおよびTcdBを標的とするDNAワクチンは、クロストリジウム・ディフィシルに対する防御免疫を誘導する。BMC Infect. Dis. 16:596. 10.1186/s12879-016-1924-1 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
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