ラクツロースの緩下作用の基礎にある機序： 5-HT3受容体拮抗薬オンダンセトロンによって変化しない小腸の水分および運動性の増加を示す無作為プラセボ対照試験

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神経消化器病学＆運動性早見表e14754
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ラクツロースの緩下作用の基礎にある機序： 5-HT3受容体拮抗薬オンダンセトロンによって変化しない小腸の水分および運動性の増加を示す無作為プラセボ対照試験

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nmo.14754

D. Gunn, C. Yeldho, C. Hoad, A. Menys, P. Gowland, L. Marciani, R. Spiller
初出：2024年2月5日
https://doi.org/10.1111/nmo.14754
臨床試験登録：clinicaltrials.gov NCT03833999。
臨床試験について
セクション

概要
背景
ラクツロースは、通過を促進し便を軟らかくする下剤である。我々の目的は、その作用機序を調べ、この下痢モデルを用いてオンダンセトロンの下痢止め作用を調べることであった。

方法
16名の健常ボランティアを対象としたオンダンセトロン8mgの効果に関する二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー試験。絶食時と食後6時間後に連続MRI検査を行った。その後、参加者はラクツロース13.6gを1日2回投与され、さらに試験薬を36時間投与された。3日目には、さらに連続MRIスキャンを4時間行った。測定項目は、小腸水分量（SBWC）、結腸容積、結腸ガス、小腸運動、全腸通過、および結腸水分量の指標である上行結腸弛緩時間（T1AC）であった。

主な結果
ラクツロースはSBWCの曲線下面積（AUC）を0～240分まで増加させ、その平均差は14.2 L - min（95％ CI 4.1、24.3）、p = 0.009であり、4時間後の小腸運動性を大幅に増加させた（平均（95％ CI）523（457-646）a.u.から852（771-1178）a.u.、p = 0.007）。36時間投与後のT1ACに変化はなかった。オンダンセトロンは、ラクチュロースの有無にかかわらず、SBWC、小腸運動、通過、結腸容積、結腸ガス、T1ACを有意に変化させなかった。

結論と推論
ラクツロースはSBWCを増加させ、小腸運動を刺激するが、予期せぬことに大腸水分量には有意な変化を示さなかった。このことは、ラクツロースの緩下作用が浸透圧ではなく、運動刺激によるものであることを示唆している。オンダンセトロンが腸内水分量に影響を与えないことから、その下痢止め効果は分泌抑制によるものではなく、むしろ大腸運動性の変化によるものであることが示唆された。

略号
5-HT
5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）
5HT3RA
5-ヒドロキシトリプタミン受容体3拮抗薬
分散分析
分散分析
AUC
曲線下面積
b.d.
1日2回
CI
信頼区間
心電図
心電図
FODMAP
発酵性オリゴ、ジ-、モノ-糖およびポリオール
GPR
Gタンパク質共役受容体
過敏性腸症候群
過敏性腸症候群
IBS-D
下痢優位型過敏性腸症候群
IMP
治験薬
MRI
磁気共鳴画像法
ROI
関心領域
SBWC
小腸水分量
SCFA
短鎖脂肪酸
t.d.s.
1日3回
T1AC
上行結腸T1
WAPS
加重平均位置スコア
キーポイント
ラクツロースは通常の治療量である13.5gを1日2回投与すると、小腸水分量を増加させ、小腸運動を刺激するが、結腸水分は増加させない。
したがって、ラクツロースの緩下作用は、浸透圧作用よりもむしろ腸管運動の刺激による可能性が高い。
オンダンセトロン8mg1日2回投与は、この下痢モデルにおいて腸内水分を変化させなかった。
1 はじめに
British National Formularyでは、ラクツロースは「浸透圧性下剤」と記載されており、大腸内の水分量を増加させることにより便を軟らかくすると考えられている下剤の一種である1。この結論は、非常に大量（最大180g、526モスモル相当）を使用した研究に基づいている。このような高用量では、水様便に相当量のラクチュロースが含まれていた。しかし、通常の臨床用量である10～20g（29～58モスモル）では、液状便の発生率は非常に低く、緩下剤を誘発する2。

ラクツロースは4-O-β-D-ガラクトピラノシル-D-フルクトフラノースという合成二糖類で、ヒトの消化酵素に耐性があり、小腸をそのまま通過することが回腸瘻造設試験によって確認されている3。分子量が342であることから、通常の臨床投与量である10-20g（29-58mosmols）は浸透性の小腸で浸透圧効果を発揮し、間質液（290mosomol/L）と等浸透圧の溶液を作るには100-200mLが必要と予測される。さらに、Na+含量が非常に低いため、急勾配の電気化学的勾配が生じ、Na+と水が間質液から小腸に流入し、水分含量がさらに増加する。経口摂取されたラクチュロースは、経口摂取後1時間以内に盲腸に現れることが挿管試験で示されている。その盲腸内濃度は、乳酸を含む発酵産物の出現と盲腸pHの低下に関連して2時間でピークに達し、4時間で最大効果を示す7。

磁気共鳴画像法（MRI）を用いた最近の研究では、10gを200mLに溶かしたものを栄養剤なしで投与した場合、小腸の水分量が2倍以上増加することが証明されているが、大腸の水分量への影響は評価されていない8。

我々は、下痢を伴う過敏性腸症候群（IBS-D）のモデルとして、ラクチュロースによる緩い便の作用機序をさらに理解したいと考えた。また、5-ヒドロキシトリプタミン受容体3拮抗薬（5HT3RA）であるオンダンセトロンがIBS-Dに有効であり、左側結腸通過の遅延に伴う切迫感や緩便を軽減することが知られていることから、オンダンセトロンがラクチュロースの効果を減弱させるかどうかにも興味があった11。

セロトニン（5-HT）は、コレラやロタウイルス性下痢を含むいくつかの下痢性疾患において、5-HT3受容体を介して作用する腸管分泌を媒介するが、これは5HT3RAによって遮断することができる12。運動性への影響は動物種によって異なるが、ヒトでの研究によると、5-HT3アゴニストとアンタゴニストは小腸14と大腸の両方の運動性を変化させることが示唆されている15,16。

したがって、本研究の目的は、ラクチュロースがどのようにして緩い便を誘発するのか、また、オンダンセトロンが食後分泌を抑制し、および/またはラクチュロースの緩下作用を減少させることができるかどうかを明らかにすることであった。これらの仮説を、オンダンセトロン8mgを1日3回（t.d.s.）投与する無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験により、健康な被験者を対象に、治療量のラクツロース20mLを1日2回（b.d.）摂取する前と摂取中に検討した。

2 材料と方法
2.1 試験デザイン
本試験は、オンダンセトロン（8mg/錠）対プラセボおよびラクツロースの二重盲検2期2治療クロスオーバー試験であった。試験はclinicaltrials.gov（NCT03833999）に前向きに登録され、ノッティンガム大学医学部・保健科学研究倫理委員会（reference 85-1807）の承認を受け、Good Clinical Practiceガイドラインに従って実施された。プロトコールに変更はなかった。

2.2 健康なボランティア
健康なボランティアは、ソーシャルメディアおよびノッティンガム大学のキャンパスでの一般広告によって募集された。参加資格は18歳以上で、インフォームド・コンセントが可能な者である。除外基準は、妊娠中または授乳中であること、既往の胃腸障害、盲腸または胆嚢摘出以外の腹部手術歴があること、先天性QT延長症候群またはスクリーニング心電図でQTcが延長していること、MRI検査の禁忌であること、横向きに寝ることができない、またはスキャナーの体重制限（120kg）を超えることができないこと、胃腸の運動性を変化させることが知られている薬剤を中止できないこと、試験前の週に夜勤業務に参加していること、他の試験に参加していること、または治験責任医師が不適当と判断したことであった。

2.3 無作為割り付け
全参加者が両群に参加し、試験順序はオンラインプログラム（www.randomization.com）を用いて無作為化された。キャリーオーバーの影響を最小限にするため、各試験日は少なくとも6日間離した。

2.4 インターベンション
治験薬（IMP）はオンダンセトロン8mg（Milpharm）またはプラセボで、いずれもノッティンガム大学病院NHSトラストのPharmacy Production Unitにより外見が同一になるようにオーバーカプセル化された。ラクツロース（Teva、英国）はラクツロースシロップ13.6g/20mLとして提供された。参加者は、食事の代用としてFortisip（Nutricia、英国）300mLと水150mLを飲んだ。これは栄養的に完全なミルクセーキスタイルのサプリメントで、300mL中に450kcal、18gのタンパク質、55.2gの炭水化物、17.4gの脂肪を含み、以前腸の運動を刺激するために使用された食事と同様であった17, 18。

2.5 試験プロトコール
試験は、オンダンセトロンまたはプラセボを無作為の順序で服用し、少なくとも6日間のウォッシュアウト期間を置いた3日間の2回で構成された（図1参照）。参加者は1回目の来院時にインフォームド・コンセントを取得し、組み入れ基準および除外基準に照らしてスクリーニングを受けた。このスクリーニングには、12誘導心電図、MRI安全性スクリーニングアンケート、身長、体重、喫煙歴、過去の病歴、現在服用している薬が含まれた。来院2（1日目）に出席する24時間前から、通常の食事は摂るがアルコールと豆類は避けること、激しい運動はしないこと、喫煙習慣を変えないことが指示された。来院2日目の朝、参加者は絶食の状態でノッティンガム大学のSir Peter Mansfield Imaging Centre（SPMIC）に出席した。同意とMRIの安全性が再確認された後、参加者は絶食スキャンを受けた（MRIスキャンの詳細についてはデータS1を参照）。その後、参加者はIMP（プラセボまたはオンダンセトロン8mg）を水50mLとともに1回投与され、フォルティシップ300mLと水150mLからなる食事を摂った後、2回目のMRI検査を受けた（T = 0）。さらに、食事の2、4、6時間後にMRI検査を行った。試験日の終わりに、参加者は20mLのラクツロースとIMPを1つ摂取し、その日の夕方に自宅でさらにIMPを摂取するよう求められた。翌日（2日目）、試験は参加者の自宅で続けられた。そこでは、訪問2前と同じ食事制限と生活規則に従い、通常の食事をとった。さらに、13.6gのラクツロースを20mLに溶解したものを1日2回、IMPを1日3回、MRIマーカー5錠15を午後8時に摂取した。コンプライアンスとMRIの安全性が再確認された後、参加者は絶食スキャンを受け、トランジットマーカーの位置が評価された。50mLの水、20mLのラクツロース、および来院2と同じ食事とともにIMPを摂取し、その後0分、120分、240分にMRI検査を行った。

詳細は画像に続くキャプションを参照。
図1
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パワーポイント
キャプション
2.6 エンドポイント
主要評価項目は、来院3日目（Day 3）における小腸水分量（SBWC、mL-min）の時間0-240分の曲線下面積（AUC0-240）であった。

副次評価項目は、来院2日目（1日目）のSBWCのAUC0-240、絶食時および試験日終了時の上行結腸のT1弛緩時間（T1AC、秒）、小腸運動指数（任意単位、a.u. )、加重平均位置スコア(WAPS)19 により評価した 3 日目の全腸通過速度、絶食時および 4 時間後の結腸容積(mL)、4 時間後の結腸ガス(mL)、小腸への食事の通過を確認するための 2 時間後の胃容積。

2.7 データ解析
すべての画像解析は、介入を受けたかどうかを盲検化して行った。

2.8 小腸水分量
SBWCは、IDL（Research Systems Inc.社、米国コロラド州ボルダー）で作成された自社製ソフトを用い、以前に検証された20通りに測定した。各時点の各画像スライスについて、小腸の周囲に関心領域（ROI）を描き、血管、膀胱、胆のうなどの構造物は除外した。重T2強調画像において、計算された閾値（被験者の脳脊髄液で設定）以上の信号強度を持つ画素はすべて、遊離水で満たされていると仮定した。

2.9 小腸運動
簡単に説明すると、自由呼吸MRIデータは、腸壁の動きと管腔の流れに起因する局所的な変形を補正するために非線形オプティックフローレジストレーション23を適用する前に、呼吸運動22を補正するために処理された。その後、MATLABベースのソフトウェア（MathWorks, Natick, MA）を用いて、各冠状画像上の可視小腸の周囲にROIを設定した。登録されたデータセットの各画素について、時系列にわたる強度変化のパワースペクトル（ノイズを減らすために5画素の移動平均を用いて平滑化）を計算し、すべての周波数にわたって合計した。この指標は総パワーと呼ばれ、分節振動と内容物のボーラス移動の両方の観点から、小腸運動を反映して任意単位（a.u.）で測定される。トータルパワー運動性指数が大きいほど、小腸運動性が高いことを示す。

2.10 全腸通過率
全腸通過に対するオンダンセトロンの影響は、MRIマーカーカプセルのWeighed Average Position Score (WAPS)を用いて評価した。われわれは以前、このようなマーカーカプセルを用いて通過を測定することを検証し、標準的なラジオ不透過性マーカー法を用いて得られた値とよく相関することを明らかにした。マーカーを評価する12時間前の投与は、ラジオ不透過性マーカー法で検証されており、通過の速い患者には有効であることが示されている。各カプセルについて、カプセルスコアの中央値との差に応じた重み付け係数を算出した。

2.11 大腸容積とガス
Analyze9™ ソフトウェア(Mayo Foundation, Rochester, MN, USA)を用いて、各時点の各 冠状動脈画像スライスに局所的な結腸容積を手動で描出し、容積のもととなる結腸の 3D 表現を作成した25。

2.12 上行結腸 T1
T1 は、MR スキャンシーケンスの一部として印加された高周波パルスのエネルギーによって摂動され たプロトンが静磁場に再整列する速度を表す時定数である27。T1はU字型の曲線で水の移動度と関連している。液体の水はT1が3～4秒と長く、氷もT1が長い（4秒以上）が28、中間の生体組織はT1が短い（例えば、脂肪のT1は約380ms、肝臓は810ms、腎皮質は1150ms29）。

上行結腸の縦緩和時間T1は、前述したように、撮像データ取得前に180°反転パルスを印加した1スライス反転回復バランスターボフィールドエコーシーケンスを用いて測定した30。

2.13 統計的方法
対称データは平均値（SD）、非対称データは中央値（IQR）で表した。すべての統計解析はGraphpad Prism version 8.2.1 or later for Windows (Graphpad Software, La Jolla California USA)を用いて行った。データはD'Agostino & Pearson正規性検定を用いて正規性を検定し、パラメトリックデータには対のt検定、ノンパラメトリックデータにはWilcoxon検定を用いた。オンダンセトロンとプラセボ、およびプラセボとラクチュロースの有無によるエンドポイントの差は、この方法で評価した。試験群間の小腸運動性の差の検定には二元配置分散分析を用いた。

2.14 サンプルサイズと正当化
ラクチュロース20 mLは、他の研究者が示したように、SBWCを少なくとも2倍にすると予想される8。n = 12を用いれば、ラクチュロースの効果を検出する検出力が99%超になる。SBWCに対するオンダンセトロン効果の大きさは不明であるが、通過時間に50％以上の変化をもたらす11。n＝16を用いると、オンダンセトロンとプラセボを比較したAUC SBWCにおける79L-minの変化を検出する検出力が80％になり、これは多くの運動性パラメータにおいて通常最小重要差とされる31％の変化に相当する。少なくとも16の完全なデータセットを収集するため、最大20人の参加者をリクルートすることを目標とした。

3 結果
16人が研究を完了し、11人が女性、平均年齢22歳（範囲20～33歳）、BMI 23kg/m2（SD3.3）であった。報告された鼓腸と緩い便が若干増加したが、ラクチュロースの投与量を減らさなければならなかった被験者はいなかった。

3.1 ラクチュロースの効果
2日間ラクツロースを前投与しても、プラセボを摂取している被験者の空腹時小腸水分（1日目対3日目）は有意に増加しなかった。空腹時SBWCの平均差（3日目-1日目の値）は27 mL（95％ CI -4, 57）、p＝0.057であった。しかし、ラクチュロースは試験3日目の食後SBWC AUC0-240を1日目と比較して有意に増加させた（平均差14.2 L - min（95％ CI 4.1, 24.3）、p = 0.009；図2参照）。これは平均58mLの増加に相当し、空腹時の値と比較して約60％増加したことになる。小腸運動率もまた、ラクチュロース摂取後に有意に増加し、ベースライン時の平均523a.u.（95％CI 457-646）から4時間後には852a.u.（95％CI 771-1178）となった（p = 0.007）。二元配置分散分析（Two-way ANOVA）により、小腸運動性に対するラクチュロースの有意な影響（DF = 1、F = 16.0、p = 0.0001）が示されたが、時間（DF = 2、F = 1.4、p = 0.26）の影響は示されなかった（図3および4参照）。SBWCと運動量は増加したが、絶食T1AC（平均差0.07秒（95％CI -0.16、0.31）、p = 0.72、図5参照）、結腸ガス、上行結腸容積、総結腸容積には影響はなかった（表1参照）。

詳細は画像に続くキャプションを参照。
図2
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図3
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図5
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表1. ラクツロース20mLを1日2回36時間投与した場合の小腸水分量、小腸運動および結腸容積に対する効果（プラセボ投与1日目と3日目の比較）。
パラメータ プラセボ ラクチュロース p値
空腹時SBWC（中央値（IQR）、mL） 92（70-124） 133（81-203） 0.057
SBWC AUC 0-240分（L-分） 30 ± 17 43 ± 25 0.0078
絶食時T1AC（中央値（IQR）、秒） 0.55（0.47-0.79） 0.66（0.37-1.08） 0.72
絶食時の上行結腸容積（中央値（IQR）、mL） 202（144-323） 211（156-260） 0.33
絶食時の全大腸容積（中央値（IQR）、mL） 592（474-671） 597（438-775） 0.12
4時間後の大腸ガス（mL） 4 ± 3 5 ± 8 0.60
2時間後の小腸運動量（a.u.） 506 ± 241 794 ± 225 0.02
4時間後の小腸運動率（中央値（IQR）、a.u.） 523 (457-646) 852 (771-1178) 0.007
p値＜0.05は太字で強調表示。
略語：a.u.、任意単位、AUC、曲線下面積、SBWC、小腸水分量、T1AC、上行結腸のT1。
3.2 オンダンセトロンの効果
大腸容積、SBWCおよびT1ACは、プラセボと比較してオンダンセトロンによって変化しなかった（それぞれp = 0.9、0.71および0.37。） 胃排出に変化を示す証拠はなく、2時間後の胃容積にも差はなく（p = 0.37）、同様に2時間後と4時間後の小腸運動量にも差はなかった（それぞれp = 0.9と0.34）。大腸ガスは、オンダンセトロン、プラセボともに5mL未満とごくわずかであった。

表2. オンダンセトロンとラクチュロースを含まないプラセボの効果（1日目）。
パラメータ オンダンセトロン プラセボ p値
2時間後の胃容積（mL） 94 ± 32 107 ± 64 0.37
SBWC AUC 0-240分 (L - min) 28 ± 24 30 ± 16 0.71
2時間後の小腸運動量（a.u.） 528 ± 234 505 ± 223 0.48
4時間後の小腸運動率（a.u.） 738 ± 380 630 ± 226 0.34
6時間後のT1AC（秒） 0.51 ± 0.14 0.59 ± 0.27 0.37
4 時間後の総腸容積（mL） 498 ± 195 503 ± 219 0.90
注：データは平均値±SDで表した。
略語：a.u.、任意単位、AUC、曲線下面積、SBWC、小腸水分量、T1AC、上行結腸のT1。
同様に、ラクチュロースとオンダンセトロンまたはプラセボを36時間投与した後（3日目）、オンダンセトロンは主要評価項目であるSBWCおよび副次的評価項目（T1AC；胃容積、小腸運動、WAPSによる全腸通過性）のいずれにも有意な変化を示さなかった。総大腸容積と大腸ガスの平均値はオンダンセトロン投与群で低かったが、ばらつきが大きいため、これらの差は偶然によるものかもしれない（表3参照）。

表3. ラクツロース服用中のオンダンセトロンとプラセボの効果（3日目）。
パラメータ オンダンセトロン プラセボ p値
2時間後の胃容積（mL） 100 ± 44 84 ± 38 0.26
SBWC AUC 0-240分 (L - min) 40 ± 28 43 ± 25 0.63
4時間後の小腸運動量（a.u.） 910 ± 306 997 ± 466 0.62
T1AC空腹時（中央値（IQR）、秒） 0.64(0.46-0.91) 0.66(0.37-1.08) 0.84
4時間後のT1AC (s) 0.66 ± 0.21 0.68 ± 0.21 0.76
ワップス 2.5 ± 2.4 2.7 ± 2.7 0.63
大腸ガス（mL） 5 ± 3 7 ± 9 0.43
絶食時の総腸容積（mL） 507 ± 301 644 ± 299 0.11
4 時間後の総腸容積(mL) 502 ± 173 616 ± 340 0.29
注：データは平均値±SDで表した。
略語：a.u.、任意単位、AUC、曲線下面積、SBWC、小腸水分量、T1AC、上行結腸の T1、WAPS、MRI マーカーの加重平均位置スコア。
3.3 結腸運動への影響
大腸の完全な運動シーケンスは取得していないが、小腸運動用に撮影されたシネ画像の一部には、試験食およびプラセボにラクチュロースを摂取した直後の横行結腸および下行結腸の塊状運動も写っている（Video S1およびS2参照）。

4 結論
われわれの研究は、ラクチュロース誘発下痢における浸透圧の役割を検討したこれまでの研究とは異なり、臨床的に適切な用量を用いており、便は軟化するが大量の水様便は生じない。他の報告では、200mLの水に10gのラクチュロースを入れた7。我々が与えた40モスモルの浸透圧負荷は、腸粘膜の間質液と等張の溶液を生成するのに138mLを必要とすると予測される。さらに、Na+濃度が低いため、電気化学的勾配を下る腸管分泌が起こると予想される4。実際に観察したところ、13.6gのラクチュロースはSBWC AUC0-240を14.2L-分増加させ、これは平均59mLの増加に相当し、Undsethが報告したIBS患者の291mLおよび健常対照者の145mLの増加よりかなり少ない8。この差は、Undsethがラクチュロースを単独で投与したのに対し、われわれが臨床で行われているようにラクチュロースを投与した場合、つまり通常の食物摂取と併用した場合のラクチュロースの効果を調べようとしたことに起因している可能性が高い。我々が使用したフォルティシップは、単純な糖類とタンパク質を含む単純な混合栄養食であり、消化吸収が速いため、水分の吸収が促進され、SBWCが減少すると考えられる。フルクトース40g31摂取後に観察されたはるかに大きな増加（平均236mL）は、ガス、腹部膨満感、不快感、下痢の症状と相関していたが、観察された増加はそれ自体では症状を引き起こす可能性は低い。過敏性腸症候群および下痢症で小腸通過が促進される患者では、食後のSBWCが低下することは注目に値する32。したがって、ラクチュロースで観察された小幅な増加は、SBWCを低下させる傾向にある大腸への内容物の移行を伴う通過の促進を一部反映している可能性がある。

プラセボ群では低下したのに対し、ラクチュロース群ではベースラインから4時間後まで小腸運動率が60％持続的に上昇したことは、食事摂取直後の上昇の持続時間が短く、その後4時間後までにベースラインまで低下することを示した他の研究とは異なる。

ラクチュロースによる小腸運動の持続的な亢進の原因は不明である。ヒトでも動物でも推進性運動が起こることが知られている腸の膨張に対する反応である可能性もあるが33、34、ラクチュロースでみられるSBWCの増加は、浸透圧性下剤であるモビプレップ（Moviprep）投与後にみられる4倍の増加に比べると、ごくわずかである35。この刺激は、ラクチュロース、または遠位小腸に通性嫌気性菌が多いことを考えると、短鎖脂肪酸などの発酵産物による、より直接的な運動刺激によるものである可能性は否定できない36。私たちの測定では、順行性運動と逆行性運動を区別することはできないが、同様の投与量を用いた過去の研究9で、ラクチュロースによって通過が加速されることが知られていることから、順行性の圧力波が増加する可能性は高いと思われる。

ヒトの腸管細胞にはラクチュロースを加水分解する能力がないため、通常は小腸で吸収されず3、大部分は浸透圧で「閉じ込められた」小腸の水分とともにそのまま上行結腸に通過する。ラクチュロースが大腸に入ると、10分以内に水素が発生し37、60分以内に短鎖脂肪酸が発生し、急速に嫌気性発酵することが先行研究で示されている7。今回の観察の新規性は、発酵の速さによって、急性投与でも反復投与後でも、ラクチュロースがT1ACで評価される大腸水分量を有意に変化させないことを示したことである。短鎖脂肪酸は急速に吸収されることが知られており、Na+と共輸送されるため、大腸の水分量を減少させる傾向がある39。このことから、ラクチュロースの間違いない緩下作用は、大腸の水分を増加させるというよりも、小腸や大腸に対する発酵産物の刺激作用によるものである可能性が示唆される。ラクチュロースを栄養食と一緒に摂取した場合、呼気水素を増加させることは間違いないが、結腸ガスを増加させるという証拠は見つからなかった。先の研究では、15gのラクツロースを摂取すると、水素の約65%が呼気中に排泄され、残りは扁平足として排泄されることが示されている40。大腸ガスが増加しなかったのは、発生した水素の効率的な吸収と呼気中への排泄の両方が、扁平足としての排泄の促進とともに行われたためと推定されるが、この測定は行わなかった。

ラクチュロースはプレバイオティクスでもあり、ビフィズス菌41を含むさまざまな細菌の増殖を刺激し、下剤効果にも寄与するが、水分の増加と細菌量の増加の相対的な重要性は評価されていない。

IBS-D患者では、基礎的な通過速度が速いため、フルクトースなどの吸収の悪い低分子を発酵させる時間が不十分であり、そのような患者では浸透圧負荷によって大腸内の水分が増加することが、緩い便の一因となる可能性があることは注目に値する。これは今後の研究にとって有益な分野であろう。

われわれは以前、真の浸透圧性下剤であるラクチュロースの半分の分子量（182ダルトン）のマンニトールを用いた研究を行ったが、この研究では17gのマンニトールを投与し、93mosmolを与えた。Fortisipミールを用いないより大きなマンニトール刺激により、SBWCは400mL以上に増加し、このより大きな投与量では、上行結腸の水分含量の増加がみられたことから、上行結腸に供給される水分の閾値があり、これを超えると結腸の水分が増加することが示された42。

私たちのスキャニングシークエンスは腫瘤の動きを系統的に検出するようには設計されていなかったが、ラクチュロース投与後にいくつかの腫瘤の動きが観察された（ビデオS1およびS2参照）。これらの運動は、結腸で見られる通常の混合運動とは異なり、結腸内容物全体が遠位へ "en mass "移動していることを示している。このような動きは、以前のX線写真の文献によく記載されており43、放射性同位元素で標識された結腸内容物を用いて撮影された。このような手法を用いて、ラクチュロース9によって誘発される塊状運動と、鎮痙剤であるメベベリン44によって緩和される塊状運動を記録することができた。本研究の主な焦点は、その根本的なメカニズムにあり、健康な被験者が最小限にとどまる傾向があり、IBS患者とはまったく異なるラクツロース摂取後の腸症状は記録していない。

ヒトにおけるラクツロース発酵の主要産物は酢酸と乳酸であり、その産生は水素イオン濃度を10倍に上昇させ、糞便内容物を著しく酸性化させる7。先行研究では、1mLあたり約106 個の菌が存在するとされていた45 が、最近の研究ではこれよりも低い102-104 個の菌が存在し、大腸の菌は少数派（14％）であることが示唆されていることから、これはサンプル採取時の汚染を反映している可能性がある。SCFAは、ラット49 およびヒトのペプチドYY含有腸内分泌細胞に発現するGタンパク質共役受容体（GPR）、GPR41およびGPR43を活性化することにより作用する50。より最近では、GLP-1を含む腸内分泌細胞が微生物の代謝産物に最も反応し、その結果生じるGLP-1放出が隣接する腸クロム親和細胞からのセロトニン分泌を活性化することが示されている54。

ラクチュロースの発酵による上行結腸の酸性化とセロトニン分泌との間にこのような関連性がある可能性があるにもかかわらず、5-HT3RAオンダンセトロンによってこれが変化することを示すことはできなかった。動物実験では、5HT3RAが食後の膵分泌をブロックする可能性が示唆されているにもかかわらず13、我々は、膵分泌物によって著しく影響を受け、高脂肪食によって顕著に増加する食後の小腸水分量に変化を認めなかった55。

オンダンセトロンはまた、健常ボランティアとIBS-D患者の両方で結腸通過を遅らせ、その主な効果は下行結腸とS状結腸であった11。上行結腸や横行結腸とは異なり、これらの部位は通常吸収速度が低いため、オンダンセトロンの下痢止め効果は、吸収促進や分泌抑制というよりも、主に結腸運動性の変化によるものである可能性が示唆される。オンダンセトロンは上行結腸の水分量（T1で評価）を減少させず、結腸容積を有意に減少させない。強力な5-HT3拮抗薬であるアロセトロンは直腸S状結腸運動を刺激する。

我々の研究は、ラクツロースとオンダンセトロンの作用機序に新たな光を当てた。主な知見は、通常の治療用量では、ラクツロースの浸透圧効果は、プロキネティック効果に比べ、緩下作用にはあまり重要でないようであるということである。この作用は、SCFAまたはその他の発酵産物を介する可能性が高い。これらをより正確に定義することで、より強力なプロ運動促進剤の製造が可能になるかもしれない。

著者の貢献
著者らの分担は以下の通りである： RSが研究をデザインし、DG、CH、AM、PG、LMが研究デザインに貢献し、DG、CY、AMが研究を実施し、DGとCYが統計解析を行い、DGとRSが原稿を執筆し、最終的な内容の第一義的責任を負い、全著者が最終原稿を読み、承認した。

資金提供情報
本研究はノッティンガム大学より一部資金提供を受けた。DGの給与はEME Project: 15/74/01を通じてNIHRより提供された。

利益相反声明
RSはAlfawasserman社から講演料を受け取り、Zespri International Limited社およびSanofi-Aventis Deutschland GmbH社から研究資金を受け取った。DG、CY、PG、CH、LM：利益相反なし。

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