ヘリコバクター・ピロリ感染症除菌のための糞便微生物叢移植：臨床の実際と理論的仮説
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ピロリ菌感染症治療におけるプロバイオティクスの有効性
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23 December 2024publication details
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ヘリコバクター・ピロリ感染症除菌のための糞便微生物叢移植：臨床の実際と理論的仮説
著者所属-
Zhi-Ning Ye1
,
Guy D Eslick2
,
Shao-Gang Huang3email
,
Xing-Xiang He4orcid logoemail
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Abstract
抗生物質耐性の持続的な増加により、抗生物質ベースの除菌レジメンによるヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）感染の除菌率は低下傾向にある。単一のプロバイオティクスの投与では、ピロリ菌の除菌効果は限定的である。本総説では、新規の治療法である糞便微生物叢移植（FMT）が、単独療法または補助療法として、ピロリ菌感染の除菌と有害事象の予防という点で有益な効果を示すことを示している。ピロリ菌除菌におけるFMTの役割は、糞便懸濁液中の細菌、ウイルス、抗菌ペプチド、代謝産物などの治療成分に直接的または間接的に関連している可能性がある。さらに、ドナーの選択、糞便懸濁液の調製、送達方法のばらつきが、ピロリ菌感染の治療におけるFMTの有効性を決定する主な要因であると考えられている。今後の研究では、ピロリ菌感染に対する最適な効果を得るためにFMTの操作手順を改良し、FMTがピロリ菌に作用するメカニズムを探る必要がある。
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はじめに
ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）は、ヒトの胃の酸性環境に適応しやすいグラム陰性細菌であり、1994年には早くも世界保健機関（WHO）によって胃癌のクラスI発癌物質に分類されている1。ピロリ菌の感染は、急性および慢性胃炎、消化性潰瘍疾患、胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫、胃がん、機能性ディスペプシア、その他の胃腸疾患など、さまざまな胃腸（GI）疾患を引き起こす、あるいはそれに関連することが、これまでの研究で明らかになっている2。3 上記の疾患の治療や予防のためにピロリ菌の除菌が推奨されることは、世界中の専門家会議でも支持されている4-8。日本では、ピロリ菌の除菌は胃癌の予防に不可欠なアプローチとさえ考えられている7。
現在、ピロリ菌除菌のための一般的な治療戦略は、高用量2剤併用、3剤併用、4剤併用、逐次投与などのレジメンがあり、基本的には抗生物質とプロトンポンプ阻害薬（ビスマス塩を含む、または含まない）の併用、10日間または14日間の治療期間が基本となっている9。10 抗生物質ベースのレジメンは、一般的にピロリ菌感染に対して80％以上の除菌率を達成しているが、ピロリ菌の二次耐性または後天性抗生物質耐性の世界的な増加により、その有効性は徐々に低下している11 12。さらに、最大14日間にわたる複数の薬剤による治療は、味覚障害、下痢、吐き気などの潜在的な有害事象の発生率を高めている。より重要なことは、ピロリ菌の二次的または後天的な抗生物質耐性の出現にもつながっていることである13。したがって、抗生物質の使用量を減らし、潜在的な有害事象の発生を抑えながら、有効性を増加または維持する非抗生物質的アプローチの探求が求められている。糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内細菌叢に基づく新たな治療法であり、健康なドナーの腸内細菌叢を患者の消化管に移植することで、消化器疾患や腸管外疾患を含む様々な疾患の治療目標を達成することができる14。15本総説の目的は、ピロリ菌感染症の治療における腸内細菌叢の改変法、プロバイオティクス、特にFMTの有効性に関する現在の予備的臨床データを提示し、ピロリ菌感染症の除菌に対するFMTの潜在的治療効果に関する理論的推測を提供することである。
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ピロリ菌感染症治療におけるプロバイオティクスの有効性
ピロリ菌感染症は、さまざまな病原性因子を発現し、腸のpH値を調節することによって腸内細菌叢を制御している可能性がある16。現在、いくつかの研究により、ピロリ菌感染者では腸内細菌叢の多様性が非感染者に比べて有意に低く、除菌療法後に回復することが示されている17。-19しかし、Bikらは、ピロリ菌の塩基配列を除去した後、ピロリ菌感染患者の腸内細菌叢の多様性は非感染者よりも高かったと報告しており20、検出手段がピロリ菌感染と腸内細菌叢の多様性の関係の評価に影響を及ぼす可能性が示唆されている。しかし、これらの研究はすべて、ピロリ菌感染が腸内微生物の多様性に影響を与えるという考えを支持している。腸内細菌叢のうち、ピロリ菌感染患者では、Actinomyces属、Gemella属、Streptococcus属、Haemophilus属が優勢であり、ピロリ菌誘発萎縮性胃炎患者では、Bacilli属、Lactobacillales目、Streptococcaceae科、Streptococcus属が重要な分類群であるようである21。さらに、ピロリ菌感染患者では、ピロリ菌除菌後、腸内細菌叢の組成は時間の経過とともに変化し、最終的には感染していない患者と同様のパターンに回復する22。23
プロバイオティクスとは、十分な量を摂取することで宿主の健康に有益な効果をもたらす生きた微生物と定義される24。ピロリ菌感染には、BlautiaやLachnoclostridiumなどの部分的なプロバイオティクス細菌の減少と、Alistipesなどの有害細菌の増加が関連していること、そしてピロリ菌除菌治療が上記のような腸内細菌叢の崩壊した特徴を回復させることが可能であることが実証されている22。臨床的には、抗生物質をベースとした治療にプロバイオティクスを加えることで、ピロリ菌感染の除菌率が有意に上昇し、有害事象の発生率や再感染率が低下する25-27。さらに、ピロリ菌除菌にプロバイオティクスを利用することで、腸内細菌叢の変動が緩和され、ピロリ菌に関連した発がんリスクの低下に寄与する28。29
現在、さまざまなプロバイオティクスがピロリ菌感染の治療に用いられており、ラクトバチルス・アシドフィルス、バチルス・リケニフォルミス、クロストリジウム・ブチリカム、サッカロマイセス・ブーラルディ、ビフィドバクテリウムがピロリ菌感染に対して確実な有効性を持つと考えられている（オンライン補足表1）25 27。その中でもビフィドバクテリウムは、ピロリ菌除菌に広く用いられているプロバイオティクスである。しかし、ビフィドバクテリウムの単独投与はin vitroや動物モデルで抗菌活性を示すが31、臨床試験では除菌効果よりもピロリ菌感染に伴う臨床症状の緩和効果しか認められていない32。ビフィズス菌のほかにも、標準的な3剤併用レジメンの補助療法として、ロイテリ乳酸菌が腹部膨満感、下痢、消化器症状評価尺度のスコア、治療中の有害事象の頻度を有意に減少させることが、これまでの研究で証明されている33。34さらに、L. reuteriは4剤併用療法におけるビスマスの代替薬として有望であることが示されており、ビスマス不耐性の患者にとって、標準的な4剤併用療法における実行可能な選択肢となる可能性がある。さらに最近の研究では、L.ロイテリの単独摂取36 37、あるいはL.アシドフィルス菌やラクトバチルス・ラムノサス菌との併用療法38が、ピロリ菌負荷を効果的に減少させ、ピロリ菌が誘発する消化器症状を緩和することが証明されている。L.ロイテリは、ガングリオテトラオシルセラミドとスルファチドの結合を阻害し、タイトジャンクション分子とムチンの発現を制御し、炎症因子（IL-1β、IL-6、IFN-γなど）を抑制することによって、ピロリ菌のコロニー形成と病原性を阻害することが示されている。39-41
。一般に、プロバイオティクスはピロリ菌感染に対抗する能力があるにもかかわらず、ピロリ菌感染に対する単独除菌治療としての有効性はまだ満足できるものではない。11の研究を組み込んだメタアナリシスで報告されているように、プロバイオティクス単独でのピロリ菌除菌率は14.0％と緩やかであり、ウレアーゼ呼気試験のδ値は8.61‰減少した42。さらに、抗生物質とプロバイオティクスの併用によるピロリ菌除菌の有効性は、研究間で一貫していないようである。Fengらは、Brettanomycesのような真菌性のプロバイオティクスを除いて、ほとんどのプロバイオティクスの有効性は抗生物質によって損なわれることを示した43。プロバイオティクスに対する抗生物質の影響を緩和するために、臨床医はしばしば投与量をずらしたり、治療サイクルを延長したりするなどの戦略を用いる44。しかし、これらの戦略がピロリ菌に対するプロバイオティクスの有効性を十分に高めるかどうかは不明である。いくつかの研究では、不活化プロバイオティクスと非活性化プロバイオティクスの両方がピロリ菌感染に対して治療効果を示すことが示されている45 46。また、短鎖脂肪酸や乳酸などのプロバイオティクス代謝物の補充は、プロバイオティクスを直接補充するよりも治療効果が高いことが示されている47。しかし、ピロリ菌感染に対する抗生物質ベースの治療において、単一のプロバイオティクスを補充した場合と複数のプロバイオティクスを補充した場合の除菌率に差はない25。これらの知見は、抗生物質ベースの治療レジメンでは、単一または複数のプロバイオティクスがその治療能力を十分に発揮できない可能性を示唆している。
ヒトの胃サンプル（粘膜または胃液）で報告されている培養可能な微生物の総数は、わずか102～104 CFU/gまたはmLであるが49 、ラクトバチルスやビフィドバクテリウムなどの一般的なプロバイオティクスの中には、胃の高い酸性度に耐え、胃の微生物叢のバランスを維持する上で重要な役割を果たすものがあることが報告されている50。これまでの研究で、ピロリ菌感染が胃内細菌叢の相互作用とバランスを変化させ、胃前がん病変や胃がんの発生に関与する胃内細菌叢のディスバイオシスを引き起こすことが示されている51。53したがって、ピロリ菌感染は特定のプロバイオティクスというよりもむしろ腸内細菌叢全体を直接破壊すると考えられており、腸内細菌叢を回復または正常化することでピロリ菌感染を抑制したり、現在推奨されている除菌レジメンの有効性を促進したりすることが考えられる。
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ピロリ菌除菌のためのFMTの臨床
理論的には、FMTは個々のプロバイオティクスの投与と比較して、消化管内のプロバイオティクスの量を増加させることで、より顕著な治療効果を発揮するはずである54。55 我々の最近のパイロット観察研究では、様々な適応症に対してFMTの改良型である洗浄微生物叢移植（WMT）を受けた患者で、WMT前にピロリ菌感染が陽性であったが、ピロリ菌除菌療法を受けたことのない患者における全除菌率は40.6％であったと報告している56。このWMT単独での除菌率は、Losurdoらがプロバイオティクス単独で報告した除菌率（14％）よりも高いことが注目される42。さらに、われわれの研究では、女性患者と治療前のペプシノーゲン比が高い患者では、FMT治療後にピロリ菌感染に対する有効性が高まることも明らかになった56。Zhangは、無作為化比較臨床試験において、ピロリ菌感染に対する高用量二剤併用療法の補助療法としてFMTを使用し、FMTは高用量二剤併用療法の除菌率を増加させないことを明らかにした。しかし、FMTによる補助療法は、ピロリ菌感染に関連する消化器症状のスコアと有害事象の発生率を効果的に低下させた57。ピロリ菌除菌のための抗生物質に代わる効果的な治療法がなく、プロバイオティクス単剤での除菌率が最適でないことを考慮すると、FMTは、単剤療法としても補助療法としても、抗生物質に代わる有望な治療法となる可能性がある。しかし、ピロリ菌の除菌率を向上させるためには、FMTのさらなる最適化が必要である（表1）。
表1
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ヘリコバクター・ピロリ感染症の治療における糞便微生物叢移植（FMT）とプロバイオティクスの臨床的有効性
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H.pylori
感染症の除菌に対するFMTの潜在的治療効果に関する理論的推測。ピロリ菌感染症
FMTがピロリ菌を除菌する正確なメカニズムを解明した研究はないが、糞便懸濁液中の治療成分（細菌、ウイルス、真菌およびそれらの代謝産物を含む）が、治療中に主要な治療物質として作用する可能性があると考えられている58。したがって、FMTがピロリ菌の除菌に果たす役割は、これらの成分がピロリ菌に及ぼす直接的および/または間接的な影響に関連している可能性がある。
Sakaryaらは、S. boulardiiのノイラミニダーゼ活性が、ピロリ菌のシアル酸結合アドヒシンのリガンドとなるα-(2-3)-結合シアル酸を細胞表面から選択的に除去し、それによってピロリ菌の十二指腸上皮細胞への接着を減少させることを報告している60。Kimらの報告によると、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ラクトバチルス・カゼイ、ペディオコッカス・ペントサセウスなどの乳酸菌（LAB）は、ウレアーゼ活性を阻害することでアンモニア産生を減少させ、pHを下げてピロリ菌のコロニー形成に好ましくない環境を形成することが判明している61。さらに、L. reuteri由来のロイテリン、Lactobacillus delbrueckii subsp. ulgaricus由来のバクテリオシン様阻害物質、Nephromopsis pallescens由来のウスニン酸、Lactobacillus brevis BK11およびEnterococcus faecalis BK61由来のバクテリオシンなど、プロバイオティクスが産生する抗菌物質は、ピロリ菌の活動を直接阻害する可能性がある62。-65。注目すべきは、プロバイオティクスがピロリ菌感染に対する宿主の免疫力を高める可能性があることである。Yakovenkoらは、Enterococcus faeciumとB. longumの菌株を含むプロバイオティクスであるBififormを3剤併用療法で補充することにより、局所の形質細胞数が増加し、分泌免疫グロブリンAレベルが安定に維持され、ピロリ菌に対する宿主の免疫反応に好影響を及ぼすことを示した66。さらに、L. acidophilus、L. plantarum、L. paracasei、L. rhamnosusなどのプロバイオティクスは、胃バリアを破壊するピロリ菌誘発炎症メディエーター（IL-8、IFN-γ、TNF-αなど）の放出を抑制し、ピロリ菌のコロニー形成に対する抵抗性を高める67。68 さらに、プロバイオティクスは、ピロリ菌と胃上皮の接着部位を破壊または競合させる抗接着因子または競合接着因子を分泌することにより、ピロリ菌の胃上皮への接着を変化させ、ピロリ菌のコロニー形成を減少させる60。69 ピロリ除菌におけるFMTの有効性とプロバイオティクスとの直接的な関連性についての報告はないが、FMT治療により腸内プロバイオティクスの量が有意に増加することが示されている55。
以前の研究では、腸内ウイルスの主要な構成要素であるファージが腸内細菌の活動に影響を与える可能性が示唆されている71。注目すべきことに、ファージの遺伝子はピロリ菌の遺伝子配列内で同定されており、ピロリ菌の進化における重要な原動力であると考えられている72。74実際、ファージはFMTの治療効果を担う主要な薬剤とみなされている。75 Brunseらは精密なろ過技術を用い、ファージを主成分とする糞便懸濁液を分離し、糞便ファージ移植が従来のFMTに匹敵する有効性と高い安全性を有することを実験的に示した76。このように、ファージはFMTによるピロリ菌感染症の治療において重要な役割を果たす可能性があるが、その根本的なメカニズムを明らかにするためには、より詳細な研究が必要である。
微生物に加えて、消化管内には数多くの生理活性物質が存在する。特に、短鎖脂肪酸や二次胆汁酸などの代謝産物は、腸内微生物によってのみ産生され、体内の正常な生理機能を維持する上で重要な役割を果たしている77。前述の乳酸とは別に、短鎖脂肪酸などの腸内細菌叢の代謝産物がピロリ菌の活性を効果的に阻害することが、これまでの研究で示されている79。80 さらに、プロバイオティクスが産生するH2O2は、ピロリ菌のカタラーゼによって触媒されると、ピロリ菌の酵素活性を阻害する酸素ラジカルを大量に発生させ、抗菌効果を発揮する（図1）81
図1
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図1
ヘリコバクター・ピロリ感染症治療における糞便微生物叢移植（FMT）のメカニズム。FMT前の胃粘膜にはヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）が密生している（左）。FMTはカテーテルまたはカプセル投与で行われる。プロバイオティクス、ファージ、微生物代謝産物を豊富に含む糞便懸濁液を上記の方法で腸内に注入し、胃内のピロリ菌負荷を減少させ（右）、ピロリ菌感染によって誘発される胃炎を緩和する。
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ピロリ菌感染の治療におけるFMTの最適化
注目すべきは、FMTに関する世界的に統一されたコンセンサスがないため、FMTの実施方法にかなりのばらつきが生じていることである82。このようなばらつきの結果、同じ疾患の治療におけるFMTの有効性が、地域や単位によって大きく異なっている83。ピロリ菌感染症におけるFMTの実施手順に関する具体的なコンセンサスは得られていないが、上述の臨床研究は、ピロリ菌感染症の治療にFMTを使用する場合には、FMTの実施方法における本質的な最適化を考慮すべきであることを示唆している56。FMTの実施には、ドナーのスクリーニング、糞便懸濁液の調製、送達方法など、いくつかの重要なステップが含まれ、これらすべてが特定の適応症に対するFMTの有効性に影響を与える可能性がある。