健康長寿のツール、糞便微生物叢移植
Ageing Research Reviews
Available online 23 November 2024, 102585
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Review Article
健康長寿のツール、糞便微生物叢移植
Fecal Microbiota Transplantation, a tool to transfer healthy longevity
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163724004033
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Marta G. Novelle a c 1
,
Beatriz Naranjo b 1
,
Juan L. López-Cánovas b
,
Alberto Díaz-Ruiz b c
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https://doi.org/10.1016/j.arr.2024.102585
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Highlights
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腸内マイクロバイオームの若返りは健康な腸を回復し、健康な老化を促進する。
- 健康なドナーの前処理は
FMTの効果を高める。
- 規制や安全性の問題など、FMTの
課題に対処する必要がある。
要旨
複雑な腸内細菌叢は宿主の老化に影響を及ぼし、加齢関連疾患の発現に重要な役割を果たしている。糞便微生物叢移植（FMT）によって健康な腸内細菌叢を回復させることは、健康長寿を治療的に移植するために広く検討されている。ここでは、健康的な加齢を促進するためのFMTによる腸内微生物の若返りの利点について包括的にレビューする。この総説では、標準的な-生活様式や薬理学的な-アンチエイジング介入によるドナーのプレコンディショニングが、どのように腸内細菌叢を再形成し、その結果得られる利点がFMTでも伝達可能であるかを探る。最後に、加齢治療の文脈におけるFMTの現在の臨床的利用法を明らかにし、高齢者におけるマイクロバイオーム介入を効果的に利用するために改良が必要なFMTの課題（規制の状況、プロトコルの標準化、健康リスク）を取り上げる。
キーワード
糞便微生物叢移植 高齢化 長寿 腸内細菌叢FMT 懸念事項
1. はじめに
加齢は、構造的・生理的機能が徐々に低下する本質的なプロセスであり、がんや神経変性疾患など様々な病態のリスクを高める（Kennedy et al.） 慢性疾患は加齢に起因するだけでなく、加齢を悪化させ（Franceschi et al.、2018）、世界の疾病負担と死亡率に大きく寄与している。特に、世界の60歳以上の人口は2015年から2050年の間に12％から22％へとほぼ倍増すると予測されている（Organization, 2022）。複数の老化理論が存在するが（Walker, 2022）、Lopez-Otínらは最近、老化の12の特徴を再定義した（Lopez-Otín et al.） これらの特徴は、老化のダイナミクスに関する洞察と、病気とは無縁の生活と定義される健康的な老化を促進する戦略を開発する可能性を提供する（Lopez-Otin et al.） しかし、老化の複雑さは、これらの特徴の相互関連と、異なる組織間で変化する速度にある。これらの相互作用を理解することは、現在の研究者にとって大きな焦点となっている（Baechleら、2023、Franceschiら、2018、Kennedyら、2014、van der Rijtら、2020、Wong、2018）。
このような複雑性の中で、腸内マイクロバイオームは宿主の老化に影響を及ぼす重要な一因として浮上してきた（Bana and Cabreiro, 2019, Conway and N, 2021, Ghosh et al., 2022, Lopez-Otin et al., 2023, Nagpal et al., 2018）。腸内細菌叢は広範な微生物群から構成され、その大部分はさまざまな系統の細菌であり、程度の差こそあれ、ウイルス、原虫、真菌も含まれる。他の生理学的役割の中でも、腸内細菌叢は食物の消化吸収をサポートし、ビタミンや栄養素を生成し、脂質代謝に好影響を及ぼし、腸の完全性を維持し、繊維を代謝して生理活性のある短鎖脂肪酸（SCFA）に変換し、免疫調節、抗炎症、抗がん作用を有する（Inamura, 2021, Ma et al.） 微生物由来のSCFAはまた、腸と脳の相互コミュニケーションにおいて重要な役割を果たしており（Novelle, 2021, Silva et al., 2020）、腸内細菌叢の不均衡は脳の変化や神経変性を促進する（Molinero et al.） これらの微生物は、宿主の健康の免疫学的、代謝学的、生理学的機能において重要な役割を担っているため（Clementeら、2012、Fan and Pedersen、2021、Houら、2022）、宿主-マイクロバイオームバランスのシフトが、いくつかの代謝性疾患、加齢関連疾患、その他の主要疾患の発症において臨床的影響を及ぼすことを示す証拠が増えている（Mohajeriら、2018）。このシナリオにおいて、個別化された腸内細菌叢のリモデリングは、加齢に伴う慢性疾患に対する治療的介入の有望な新時代として発展しつつある（Gulliverら、2022年、Kim and Benayoun、2020年、Liu and Shah、2022年、Ratinerら、2023年）。
注目すべきは、性差や性差が微生物叢の不均一性に重要な寄与をしていることである（Kim and Benayoun, 2020, Korf et al., 2022, Org et al., 2016, Santoro et al., 2021）。多くの加齢関連疾患は性的二型性を示すので、これは特に重要である。このシナリオでは、NIHの方針とOffice of Research on Women's Health (ORWH) (Clayton and Collins, 2014, ORWH, 2024)に沿って、我々はこの問題に対する懸念を表明し、この側面を十分に理解するために、前臨床研究と臨床研究にそれぞれ雌動物と女性を含めることを促進する。
本総説では、腸内細菌叢が宿主の老化に及ぼす影響について検討し、FMTによって腸内細菌叢を調節することの潜在的な治療上の利点について述べる。前臨床および臨床研究と、FMTに関連する安全性やリスクなどの現在のギャップについて徹底的に検証する。これらの目的に取り組むことで、この原稿は、より健康的な長寿を促進することを目的としたFMTに基づく介入についての理解を深めるものである。
2. 生涯を通じた腸のリモデリング、関与するアクターの多様性
性別に加え、長寿と腸内細菌叢の間には遺伝的相関があり、因果関係がある可能性がヒトや他の動物モデルで報告されている（He et al.） また、腸内細菌叢の組成、多様性、機能は、気候、地理、文化、社会的接触、食事、投薬の影響を受け、生涯にわたって大きく変化する（Coman and Vodnar, 2020, Valles-Colomer et al.） 腸内細菌叢と様々な疾患との相互作用を理解し、生物の老化に関連する腸内細菌叢の変動を解読するためには、「正常な」または「健康な」微生物叢を定義することが極めて重要と思われる（Bodogaiら、2018、Latorre-Perezら、2021、Ottmanら、2012、Zhangら、2013）。
2.1. 生涯を通じた腸のリモデリング
3～5歳頃になると、腸内細菌叢は成人のような構成で安定する（Arrietaら、2014、Backhedら、2015、Derrienら、2019、Tamburiniら、2016、Zhuangら、2019）。その後、70歳前後で多様性が減少し始めるまで、徐々に多様性が増していく（Lynch and Pedersen, 2016）。すでに何人かの著者が提唱しているように、糞便微生物叢のα多様性の低さは、加齢そのものというよりも、むしろ高齢者の健康状態に関係していると考えられる（Anら、2018、Kongら、2016）。高齢者に関連する生理学的、免疫学的、健康状態、および/またはライフスタイルの変化（Aagaardら、2014、Brooksら、2023、Claessonら、2012、Ghoshら、2022、Kinross and Nicholson、2012、Xuら、、 2019）は、「健康な」微生物叢の一部のメンバーの相対的な存在量に影響を及ぼし（DeJongら、2020）、腸内細菌科、連鎖球菌科、ブドウ球菌科のメンバーなどの潜在的に有害な細菌の存在量を増加させる可能性もある（Santoroら、2020）（図1）。腸内細菌叢の分類学的変化とともに、加齢に伴う細菌叢の活性や能力の機能的変化も観察されている。機能的メタゲノム解析により、加齢に関連した微生物叢は、ビタミンB12合成の減少、還元酵素活性の低下、DNA損傷の増加、ストレス、糖転移酵素のアップレギュレーションといった特徴を持つことが示された（Lan et al.） 高齢者型の腸内細菌叢の発達は、慢性的な低悪性度炎症、すなわち炎症老化にも影響される。炎症老化は、生活進行中に自然免疫系が過剰に生理的に刺激されることによって生じる（Lanら、2013、Zhangら、2023）。腸の炎症化と腸の老化は強固に関連し、相互に補強し合っていることが知られており（Zhangら、2023）、抗原負荷の増大と全身性免疫活性化が、高齢者に見られる腸上皮の完全性の喪失を促進する（Nagpalら、2018）。注目すべきは、免疫老化に関連する免疫の変化は、むしろ有益な適応反応とみなすことができ、炎症促進因子と抗炎症因子の最適なバランスを達成することで老化の成功を促進すると仮定する著者もいることである（Fulop et al.） それにもかかわらず、腸内細菌叢異常は宿主の健康に重要な影響を及ぼし、加齢に伴う病態の主要な一因となる可能性があるため（DeJongら、2020、Kimら、2018、Ragonnaud and Biragyn、2021、Santoroら、2020）、微生物叢が健康的な老化に寄与するとされる最も仮説的な方法の1つは、炎症プロセスを中和することである（Santoroら、2021）。テロメラーゼ欠損ゼブラフィッシュモデルでは、腸内細菌叢異常、炎症、SASP（老化関連分泌表現型）の回復が、テロメラーゼの腸特異的発現が全身の老化に対抗するメカニズムの一つとなっている（El Maiら、2023）。
図1
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Fig. 生涯にわたる腸内細菌叢のリモデリング。ヒトの腸内細菌叢にみられる主な加齢変化。子宮内から高齢者までの様々なライフステージにおける微生物叢組成に影響を及ぼす潜在的要因を表している。特に、百寿者の微生物叢と、彼らの微生物叢を調節する因子（そのうちのいくつかはまだ未知である）に重点を置くべきである。
興味深いことに、百寿者や準百寿者の類まれな長寿は、炎症、感染症、その他多くの加齢に伴う機能障害にかかりにくいこと、また、若い人に比べて中核微生物種の腸内マイクロバイオームの多様性が高く維持されていること、健康に関連する腸内微生物の有病率が高いこととも関連している（Biagi et al、 2016、Kongら、2016、Pangら、2023、Santoroら、2018、Wuら、2019）。例えば、Akkermansia muciniphilaは百寿者により多く存在する（Biagiら、2016、Shiら、2022）。逆に、プロジェリア患者やプロジェロイドマウスモデルでは、この特定の菌株が著しく減少している（Barcena et al.） 百寿者の腸内細菌叢もまた、解糖、アミノ酸代謝、SCFAへの発酵を含む中枢代謝に高い能力を示している（Wu et al.） 同様に、抗菌活性を有する二次胆汁酸を含む胆汁酸代謝に関連する微生物関連遺伝子経路は、百寿者の感染症レベルの低下を示唆している（Sato et al.） さらに、A. muciniphilaの経口摂取による投与は、プロジェロイドマウスモデルにおいて、健康寿命を延長し、寿命を促進するのに十分であり、部分的には、これらの動物の腸管における正しい二次胆汁酸代謝と他の代謝産物（アラビノース、リボース、イノシン）の回復によるものである（Barcenaら、2019）。
重要なことに、腸内細菌叢は、病気、抗生物質治療（Lynnら、2021年）、食習慣（Azizら、2024年、Coman and Vodnar、2020年、Eckburgら、2005年、Lopez-Otinら、2016年、Rinninellaら、2023年、Thursby and Juge、2017年）といった複数のライフイベントを公表することができる。同様に、腸内細菌叢は、生物学的年齢と年代的年齢を区別するために使用することができ、これは腸内細菌叢に基づく老化時計を構築することによって達成することができる（Ratinerら、2022年）。これらの時計は正確な診断に役立ち、アンチエイジング介入の有効性を評価できるようになる。この点に関して、Galkinと共同研究者らは、分類学的プロファイリングとディープラーニングに基づく腸内細菌叢の老化時計を文書化した。この研究では、18～90歳の健常人から採取した4,000以上のメタゲノム試料を用いた。興味深いことに、ビフィドバクテリウム属のような腸内細菌叢の一般的なメンバーが年齢予測に最大の効果を示した一方で、著者らは、カンピロバクター・ジェジュニのような病原性さえある別の珍しい細菌も、予測年齢の上昇と関連していることを同定した（Galkin et al.） Keたちはまた、21ヵ月齢のマウスから採取した腸内細菌シグネチャーが、30ヵ月齢のマウスの健康的な老化を妥当な精度で予測できることを観察している（Keら、2021年）。さらに、腸内マイクロバイオームの独自性（個体のマイクロバイオームが、与えられた集団コホートの中で最も近い隣人からどれだけ異質であるかで定義される）が低い一方で、バクテロイデス優勢が高いことも、18～101歳にまたがる3つの異なる研究集団から9,000人以上を評価した場合、4年間の追跡調査において寿命の短縮を予測した（Wilmanskiら、2021年）。近年のマイクロバイオーム技術の発展により、機械学習法を用いたより新しい老化時計の開発が可能になった。Gopuらは、90,303人の腸内マイクロバイオームのメタトランスクリプトーム解析と、毛細血管血中のヒト遺伝子の発現レベル（1,494人分）に基づいて、年代を正確に予測することを示した（Gopuら、2024年）。この研究で紹介されたモデルは、データセットのベースライン平均絶対誤差（MAE）を上回る精度で、年代を予測することができる。また、R2指標に基づいて、年齢分散の約46％（便の場合）と53％（血液の場合）を説明することができる（Gopu et al.） このような有望なデータがあるにもかかわらず、微生物学に基づく加齢時計のほとんどが、まだ少数のデータセットしか考慮していないことは注目に値する。これらの時計の精度と適用性を高めるためには、さらなる研究とデータの統合が必要かもしれない。
2.2. 食事による腸のリモデリング
食事は腸内細菌叢を形成する最も重要な因子の一つであるため（Zmora et al. 数多くの介入研究が、摂食時間だけでなく摂食期間やその頻度の操作など、食事修正を通じて腸内細菌叢を調節することを試みている（Kaczmarekら、2017、Parkarら、2019、Zebら、2023）。通常の摂食期以外に食物を摂取することは、i）宿主の概日時計を乱し（Wehrensら、2017）、ii）微生物叢のリズム性の喪失とディスバイオシスを促進し、iii）代謝性疾患のリスクを高め、iv）健康寿命を縮めるため、食物摂取のタイミングは特に重要である（Kessler and Pivovarova-Ramich, 2019）。注目すべきことに、微生物叢は毎日リズムを刻み、概日リズムと協調して宿主の食事に対する代謝反応を同調させるので（Gutierrez Lopez et al.、2021）、宿主の摂食行動をシフトさせる介入も腸内細菌叢の制御に有用である。これらの結果と同様に、日内変動がないPer1/2-マウスの微生物叢を、中枢概日時計が正しく機能している無菌宿主に移植すると、日内リズムが正常化した。これらの研究は、微生物叢の振動を制御する上で宿主の摂食リズムが重要であることを裏付けている（Thaiss et al.） 肥満誘発性食餌に暴露されたマウス（代謝的絶食／摂食柔軟性の低下と腸内細菌叢の周期的変動の減少を示す（Leoneら、2015年））に時間制限摂食を実施すると、腸内細菌叢のリズム性が部分的に回復し、宿主の代謝に有益な結果がもたらされる（van der Merweら、2020年；Zarrinparら、2014年）。同様に、毎日のカロリー制限（CR）としても知られる継続的なエネルギー制限は、腸内細菌叢をよりバランスの取れた状態に形成し、これらのモデルにおけるCRを介した寿命延長と加齢関連疾患の発症遅延を部分的に説明する可能性がある（Fraumene et al.） CR体制下における食事と腸の相互作用とそのメカニズムについては、以下のセクションで詳述する。
同じ観点から、宿主に健康上の利益をもたらすのに十分な量の生きた微生物を投与するプロバイオティクスの補充（Hillら、2014）は、加齢に伴う微生物叢の不均衡を調整するために広く用いられており、炎症性老化を軽減する有望な戦略とも考えられている（Renら、2023）。高齢者におけるポジティブな効果を支持するエビデンスはまだ控えめであるが、いくつかの研究では、プロバイオティクスの補充は、炎症マーカーの発現を抑制し、酸化ストレスを軽減することによって、免疫学的状態のいくつかの側面を改善することが示唆されている（Ouwehandら、2008、Tamtajiら、2019）。さらに、プロバイオティクスは、高齢患者や動物モデルにおける認知障害や抑うつ障害を改善することが提案されており（Kimら、2021a、Yangら、2020b）、筋力にもプラスの効果をもたらしている（Prokopidisら、2023）。新たな研究により、乳酸菌株は細胞および分子レベルにおいて、加齢に伴う特定の状態の緩和に重要な役割を果たす可能性があることが明らかになった（Ishaqら、2021）。最近の研究では、加齢マウス（10カ月齢）にラクトバチルス・カゼイLC122を12週間補充したところ、代謝の改善、筋力と機能の増強、酸化ストレスと末梢の炎症の抑制に十分であった（Niら、2019）。プレバイオティクスは、宿主微生物によって選択的に利用され、健康上の利益をもたらす基質として定義され（Gibsonら、2017年）、加齢に伴う微生物叢や免疫学的変化を回復させることもできる（Vulevicら、2015年、Waltonら、2012年）。高齢者では、プレバイオティクスの補給は、特に虚弱指数が高い被験者において、サルコペニアと虚弱を緩和する（Abizandaら、2015、Buiguesら、2016）。最後に、シンバイオティクスとして知られるプロバイオティクスとプレバイオティクスの組み合わせも、老化を遅らせる治療法として有望である（Kolida and Gibson, 2011）。興味深いことに、新規のプロバイオティクスとシンバイオティクスの配合は、腸-脳-軸のコミュニケーションが関与するメカニズムを通じて、オスのショウジョウバエの寿命を組み合わせ的に延長することが示されている（Westfallら、2018）。これらの研究を超えて、より大規模な研究によるさらなる研究がまだ必要である（Coutts et al.）
3. 糞便微生物叢移植： 健康長寿のための有望な治療法
プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスに加えて、高齢者の腸内細菌叢を操作するFMTの利用が最近注目されており、本総説の主要な焦点となっている。FMTは、ドナーの便からレシピエントの腸管内に微生物群全体を投与し、腸内細菌叢の組成と機能を正常化または改変するものである（Khoruts and Sadowsky, 2016, Sorbara and Pamer, 2022）。FMTの歴史は4世紀までさかのぼるが（Zhang et al., 2012）、2013年に再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）の治療にヒトの糞便を医療利用することを検討した最初のランダム化比較試験が発表され、現代医学で大きな認知を得た（van Nood et al.） さらに最近、米国食品医薬品局（FDA）は、この重篤でしばしば困難な胃腸感染症の治療法としてFMTを承認した（FDA, 2023）。臓器移植のユニークな形態として認識されるようになったFMTは、現在、慢性的な腸の状態と腸外の健康問題の両方に対処するため、さまざまな治療分野で広範な研究が進められている（Jainら、2023、Smithら、2014）。FMTによって健康な腸内細菌叢を回復させることは、特定の病態の治療に有効であり、有望なメカニズムであることが証明されている（Liptakら、2021年、van Noodら、2013年）。同様に、画期的な研究は、経口的な母親のFMTが、帝王切開児の腸内健康を改善する簡単な方法を提供し、将来の健康問題のリスクを低減する可能性があることを示唆している（Carpenら、2022年、Korpelaら、2020年）。全体として、FMTを加齢プロセスを管理する有用なツールとして考える確かな根拠がある。
3.1. 自然老化におけるFMT：若年者から高齢者へ、またその逆へ
動物モデルで実施されたいくつかの研究から、若いドナーから高齢者へのFMTによって、レシピエントの腸内細菌叢がドナーの腸内細菌叢シグネチャーに類似したものに置き換えられることが証明されている。その結果、宿主の健康状態が改善される。逆に、老化した微生物叢を若い動物に移植すると、老化関連疾患が加速されることから、腸内細菌叢-宿主間のコミュニケーションが老化プロセスに関係しているという考えが強まった（図2および補足データ表1）。例えば、Fransenたちは、老齢マウスから微生物叢を移入することで、加齢に伴う腸管透過性、腸内細菌叢異常症、炎症が若い無菌マウスで達成できることを示している（Fransenら、2017）。メカニズム的には、老齢ドナーからのFMTは、T細胞の分化、B細胞の発達、および加齢に伴う炎症の発症において重要なサイトカインであるTNF-αレベルの有意な上昇において、差次的な調節を誘導した（Fransen et al.） 以前の結果では、無菌マウスを若いマウスではなく老齢マウスと同居させることにより、加齢に伴う炎症が増加し、その一部は加齢に伴う微生物叢の変化によって説明されることがすでに示されている（Thevaranjan et al.） 他のグループでも同様の結果が得られた。雄の高齢マウス（24ヵ月）から若いレシピエント（3ヵ月）へのFMTは、若いレシピエントの空間学習と記憶に影響を与えた（D'Amatoら、2020）。この効果は、特にシナプス可塑性と神経伝達に関連する、海馬領域におけるタンパク質発現の有意な変化に起因していた。しかし、若い動物には神経炎症、不安様行動、探索行動の変化、運動能力の変化は見られなかった。別の研究において、Liたちは、雄の高齢ラットからのFMTが、若いレシピエントラットの認知行動を障害することを示した。このことは、構造的、分子的、機能的レベルで、内側前頭前皮質と海馬に老化の生物学的特徴が存在することと同時であった（Liら、2020年）。炎症性サイトカインと酸化ストレスのレベルも、若いレシピエントラットのこれらの脳領域で増加していた（Liら、2020）。最近の研究では、高齢のドナー（24ヵ月）から若いマウス（3ヵ月）への微生物叢の移植により、i）腸管上皮バリアにおける炎症と完全性の喪失、ii）全身および組織における炎症マーカーの上昇、iii）若い動物の網膜と脳における炎症の上昇、が見られた（Parkerら、2022）。驚くべきことに、同じ研究で、若いマウスからFMTを受けた高齢マウスは、炎症性サイトカインの有意なダウンレギュレーションを示し、網膜では神経保護サイトカインのレベルが上昇したことが報告されている。同様に、健康的な老化に関連する微生物叢由来の代謝産物が、レシピエントの高齢マウスに存在し、脂質とビタミン代謝経路への顕著でポジティブな代謝シフトが見られた（Parkerら、2022年）。これらの結果は、加齢に影響を与える腸内細菌叢の「若返り」というFMT-治療的観点を強く支持している。実際、長寿者の腸内細菌叢を移植したマウスは、有益な細菌を持ち、老化に関連する代謝産物が少ないことが示された（Chenら、2020年）。FMTを介した腸管リモデリングによる自然老化関連疾患の改善も最近報告されている。Boehmeらは、よく行われた研究で、若いFMTが加齢によって誘発される海馬免疫を調節し、海馬のメタボロームを形成することを証明した（Boehmeら、2021）。アミノ酸代謝とアミノアシルトランスファーRNA生合成は、それぞれ健康な認知と脳の適切な機能に不可欠であり、濃縮代謝産物によって回復した経路の一つであった。その結果、老化したレシピエントマウスは、長期空間記憶と学習過程を改善し、不安様行動を減少させた（Boehmeら、2021年）。2023年、Maらは、高齢マウス（18ヵ月齢）の腸内細菌叢を、若齢マウス（4週齢）から採取した細菌でリモデリングする研究を行った。炎症マーカーのダウンレギュレーション、グルコース感受性と肝脾腫の改善、血清トランスアミナーゼ活性（肝障害の重要な指標）の低下、老化マウスの抗酸化能の向上などが、この戦略の下で見出された利点であった。この研究では、A. muciniphilaの単独補充は、FMT（Maら、2023年）と同様の効果を高齢マウスにもたらし、抗加齢介入という文脈におけるこの菌株の潜在的な利点が以前に報告されたことを補強した（Barcenaら、2019年、Bodogaiら、2018年、Cerroら、2022年、Grajeda-Iglesiasら、2021年、Greerら、2016年、van der Lugtら、2019年、Zhangら、2022a）。メカニズム的には、FMTとA. muciniphilaは、標的メタボロームアプローチによって決定されたように、酢酸を増加させた（Maら、2023）。予想通り、酢酸ナトリウムの単独補給は、腸管バリア破壊、腸炎症、酸化還元状態など、老化マウスにおける加齢関連指標も改善した（Maら、2023）。別の研究では、若齢マウスから高齢マウスへのFMTは、炎症を効果的に抑制することによって、老化した造血幹細胞（造血幹細胞）を若返らせた（Zengら、2023）。この研究において、FMTは造血幹細胞の老化表現型を逆転させ、成熟造血細胞の機能性を高め、免疫全体を活性化させたが、このプロセスで主要な役割を果たしているのが、ラクノスピラ科植物とトリプトファン関連代謝産物であった（Zengら、2023）。注目すべきは、若い状態から老いた状態へのFMTによって媒介される健康的な利点を示す説得力のある科学的傾向にもかかわらず、Kunduらは予期せず、老いたマウスからFMTを受けた応答性のある無胚葉の若者の海馬神経新生と腸の成長の増加を示したことである（Kunduら、2019）。この研究では、肝異化プロセス（β酸化とケト生成）の刺激と、増殖シグナル伝達経路（FGF21、AMPK、SIRT1、mTOR）の活性化も、若いレシピエントマウスで認められた（Kunduら、2019）。
図2
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Fig. 自然老化におけるFMT：若年から高齢へ、またその逆も同様である。この図は、糞便微生物叢移植に基づく介入から得られた健康関連効果をまとめたものである。ポジティブな効果は青で、ネガティブな効果は赤で示されている。
表1. FMTまたは糞便微生物叢移植と、以下に述べる加齢または加齢に関連する状態によって利用可能な臨床試験。いくつかの研究はいくつかのカテゴリーに分類されている。
空細胞 FMT
70歳以上を対象としたFMT試験
。年齢
1 1, 100%
老化 1 1, 100%
長寿 0 -
寿命 0 -
老化 1 1, 100%
虚弱 2 2, 100%
サルコペニア 1 1, 100%
加齢に関連した萎縮 0 -
2型糖尿病 14 5, 35%
メタボリックシンドローム 5 3、 60%
心血管系疾患 3 1, 33%
加齢黄斑変性 0 -
加齢に伴う認知機能低下 0 -
認知症 1 1, 100%
軽度認知障害 0 -
アルツハイマー病 1 1, 100%
パーキンソン病 6 4、 66%
骨粗鬆症 0 -
変形性関節症 0 -
NAFLD
癌 11
45 8, 72%
41, 91%
合計 83 70, 84%
抗生物質の前処置の有無にかかわらず、若齢由来の微生物叢を12ヶ月齢のレシピエントマウスに移植すると、前肢の握力、筋繊維の太さ、角質層の数、皮膚の保水性、皮膚細胞マーカーなど、体力や皮膚の特性にも注目すべき効果が示された（Kim et al. , 2022b). この関連で、最近、若いラットのFMTによる加齢性サルコペニアの減衰が報告されている（Baldiら、2021、Moら、2023）。さらに、マウスを用いた研究では、FMTに基づく介入によって、腸内マイクロバイオームが筋力に二重の影響を及ぼすこと、つまり、あるマイクロバイオーム株はプラスに働き、あるマイクロバイオーム株はマイナスに働くことが示されている（Ahnら、2024）。自然老化のもう一つの特徴は、卵母細胞の量と質の低下であり、これは慢性的な低悪性度炎症の影響も受け、不妊に重要な役割を果たしている（Xuら、2022）。エキサイティングなことに、5週齢の雌マウスのFMTを42週齢の抗生物質投与雌マウスに移植したところ、老化したマウスの生殖能力が向上し、レシピエント動物の免疫卵巣の微小環境に好影響を及ぼした（Xu et al.） 特筆すべきは、移植によってマクロファージとマクロファージ由来の多核巨細胞が減少し、生殖環境が強化されたことが示唆されたことである（Xuら、2022年）。
3.2. 病的老化と早期老化におけるFMT
神経変性疾患は、我々の社会で非常に多くみられる疾患であり、老化過程はその発症の最も重要な予測因子の一つである。このため、FMTが成人の神経新生と認知機能障害に対処するための潜在的治療法として広く研究されていることは驚くにはあたらない（Hashim and Makpol, 2022, Matheson and Holsinger, 2023, Vendrik et al.） アルツハイマー病（AD）モデルマウスであるSAMP8（Senescence Accelerated Mouse-Prone 8）モデルにおいて、最近の研究では、若いマウスからのFMTが、加齢に伴う運動能力と探索能力の低下を遅らせるというプラスの効果を持つことが支持された。興味深いことに、FMTはSAMP8マウスの寿命を延長しなかったが、若いFMTを受けたSAMP8マウスでは、生理食塩水や老齢のFMTよりも生存日数の中央値が長かった（Zhangら、2022a）。別のAD疾患モデルでは、野生型ドナーからFMTを受けたAPP/PS1マウスは、未治療の同腹子と比較して、Aβプラーク負荷の減少とともに認知機能の有意な改善を示した（Sun et al.） この研究では、シナプス可塑性関連タンパク質が濃縮されており、神経接続に好影響を与えることが示唆された。腸内では、有益なSCFAである酪酸の大幅な増加も認められた（Sun et al.） 同様に、ADの5xFADマウスモデルにおいて、若いドナー（8～10週齢）または年齢をマッチさせた野生型ドナー（30～32週齢）のいずれかからのFMTは、空間記憶と学習の増強に効率的であり、これはアミロイドプラーク病理の全体的な減少と結びついていた（Elangovanら、2022）。注目すべきことに、最も強い効果が得られたのは、年齢が一致せず若い野生型マウスをドナーとして用いた場合であった。逆に、ADマウスモデルあるいはAD患者からのFMTを受けた野生型マウスは、それぞれ記憶機能と神経新生を悪化させ（Kimら、2021b）、大脳皮質における小胞体ストレスの亢進を示した（Wangら、2022）。別のADモデルであるTg2576マウスのFMTは、レシピエントである野生型マウスのAD関連症状である便秘をシミュレートすることができ、重量、水分含量、形態を含むいくつかの便パラメータの顕著な減少によって決定された（Kimら、2022a）。この観察は、FMTがAD動物モデルにおける神経病理学的便秘の重要な表現型にプラスの影響を与える可能性を示唆している（Kimら、2022a）。
パーキンソン病（PD）もまた、特に高齢化社会における健康上の懸念となってきている。PDにおけるFMTの効果を調べた重要な研究では、PD患者の腸内細菌を遺伝的に感受性の高いASO（αシヌクレイン過剰発現）マウスに移植すると、運動障害が悪化することが示された（Sampsonら、2016）。この知見は、シヌクレイン病における腸内細菌叢の機能的関与について説得力のある証拠を提供した（Sampson et al.） したがって、他の研究では、PD誘発のマウスモデルとして広く用いられているMPTP（1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン）投与マウスへのFMTの反応を調べた。その結果、健康なドナーからFMTを投与されたマウスでは、運動機能に有意な改善が見られた。さらに、これらのマウスは、PBSで処置した同腹子と比較して、ドーパミン作動性ニューロンの損失の減少、正常なSCFAの回復を伴うグリア媒介性神経炎症の減少とともに、線条体ドーパミンとセロトニン（5-HT）のレベルの増加を示した（Sunら、2018b、Zhangら、2022b）。脳の特定領域、すなわち黒質と線条体におけるα-シヌクレイン（α-syn）発現の抑制とTLR4/PI3K/ACT/NF-κBシグナル伝達経路の不活性化は、FMTが介在するメカニズムのひとつである（Zhongら、2021）。別の研究では、若齢（7週）ではなく老齢（23ヵ月）のドナーマウスからのFMTは、レシピエントMPTP投与マウスにおいて、予想に反して運動機能の回復、ドーパミン作動性ニューロンの救出、線条体5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）レベルの上昇、ドーパミン代謝の低下をもたらした（Qiaoら、2023）。さらに、健常ヒトからMPTPマウスへのFMTは、i)ミクログリオーシスとアストログリオーシスを抑制し、ii)AMPK/SOD2経路を介してミトコンドリアの障害を改善し、iii)黒質線条体周皮細胞の喪失と血液脳関門（BBB）の完全性を回復するようである（Xieら、2023）。慢性ロテノン曝露の別のPDマウスモデルでは、健康なドナーからのFMTが、ロテノン投与マウスの運動症状と胃腸機能障害を緩和した（Zhaoら、2021）。
早老モデルには、有害環境への曝露や、加齢に伴う生理的低下が加速するハッチンソン・ギルフォード早老症候群（HGPS）も含まれる（Wormら、2024）。前者では、Huらが、若いFMTが、老化したゼブラフィッシュにおいて、難分解性で有毒な汚染物質であるペルフルオロブタンスルホン酸（PFBS）の毒性を効果的に緩和し、それが生殖内分泌系の著しい若返りと結びついていることを示した（Huら、2022a、Tangら、2022）。メカニズム的には、老化動物をPFBSにさらすと代謝脂質障害に発展し、これは若いドナーからのFMTの投与によって改善された（Huら、2022b）。注目すべきは、PFBSに暴露された高齢動物で観察された改善以外に、若いドナーからFMTを受けた未処置の高齢マウスは、内分泌系がリフレッシュし、消化、脂質代謝、全体的な成長が改善したことである（Huら、2022b）。後者では、Barcenaらが、LMNAプロジェロイドマウスモデルへのWTドナーからのFMTが、健康寿命を増強し、寿命を促進するのに効果的であることを示した（Barcenaら、2019）。この研究では、A. muciniphilaの経口投与は、FMTによって得られた利益と類似するのに十分であり、それはどちらの場合も、これらのマウスにおける正しい胆汁酸代謝の回復によって部分的に媒介された（Barcenaら、2019）（図3）。
図3
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図3. 病的老化と早期老化におけるFMT。この図は、糞便微生物叢移植（FMT）後に誘発される健康関連効果をまとめたものである。神経変性（ND）を有するレシピエントマウスモデルからFMTを移植された健常マウスは、神経変性表現型も発現する。対照的に、健常マウスからFMTを受けたNDマウスモデルやプロジェロイド動物は健康状態が改善する。正の効果を青で、負の効果を赤で示す。
4. 糞便微生物叢移植と寿命：最近のエビデンス
加齢の影響を遅らせたり逆転させたりするFMTの潜在的な作用機序は大きな注目を集めており、実際に有望な結果を示すデータも出ているが、寿命を延ばすFMTの潜在的な作用を具体的に調査した研究は比較的少ない。ゲノムワイド関連研究では、ヒトや他の動物モデルにおいて、腸内細菌叢と寿命との間に遺伝的相関関係や潜在的な因果関係があることが示されている（He et al. 実際、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）では、成虫になって最初の1週間に細菌が存在すると寿命が延びるが、成虫になってから細菌が存在すると寿命が短くなる（Brummel et al. 従って、ショウジョウバエの加齢に伴う微生物叢組成の明確な変化は、腸の機能を損ない、死亡率を上昇させる（Clarkら、2015年）。最近では、ショウジョウバエのヒト化動物モデルを用いて、ヒトのマイクロバイオームがこれらの昆虫に与える影響を調べている。Jiらは、ショウジョウバエをヒトの糞便にさらし、ヒトのマイクロバイオームをハエに移行させることを目的とした研究を行った。驚いたことに、オスのハエはヒトの糞便に対してポジティブな生理的反応を示した。寿命、登攀能力、ミトコンドリア生合成、活性関連遺伝子発現のアップレギュレーションが改善されたのである（Ji et al.） 脊椎動物では、腸内細菌叢が寿命に与える影響に関して、いくつかの研究が有望な結果を示している（Barcenaら、2019、Zhangら、2022a）。さらに、短命のアフリカメダカでは、Smithらが注目すべき研究を行った。彼らは、若いドナーから高齢個体への腸内細菌叢の移入が、高齢メダカにおける行動低下の有意な改善と寿命の延長につながることを実証した（Smith et al.、2017）。これらの研究を超えて、自然老化や病的老化におけるFMTの長寿増強効果はまだ明らかにされていない。
5. 前処理したドナーからの糞便微生物叢移植
5.1. 前臨床モデルおよびヒトにおいて、CR
およびその他の形態のエネルギー 制限が、健康的な老化を促進するための信頼できる非薬理学的アプローチであるこ とは疑う余地がない（Greenら、2022、Longo and Anderson、2022、Spadaroら、2022）。体重、脂肪量、酸化ストレスレベルおよび慢性炎症の減少、ならびにインスリン感受性、代謝柔軟性および脂質プロファイルの増強は、加齢に伴う疾患の発症率／重症度を減少させるCRによって誘発される生物学的利益の一つである（Greenら、2022、Pakら、2021）。興味深いことに、CRに関連する有益性は部分的に腸内細菌叢によって媒介されると提唱されており、おそらく乳酸桿菌属の拡大およびプロピオン酸産生酵素の発現を促進することによって、酪酸生成酵素および酢酸生成酵素の存在量が制限されると考えられている（Fraumeneら、2018年、Tancaら、2018年）。長期のカロリー制限は、寿命に関連する有益な系統型を増強し、負の相関を持つ系統型を減少させる（Zhangら、2013）。これらの変化には、CRによって誘導された細菌群集において最も優勢な系統型の1つであるラクトバチルス属が含まれ、ストレプトコッカス科（ラクトコッカスに属する）の系統型の存在量が低下した（Zhangら、2013）。別の研究において、Fabbianoらは、腸内細菌叢のリモデリングが、ベージュ脂肪の発達、血糖コントロールの調節強化、およびインスリン感受性を含むCRで観察された代謝強化に寄与する重要な因子であることを支持した（Fabbianoら、2018）。メカニズム的には、重要なリポ多糖（LPS）構成成分であるリピドA生合成に必要な主要細菌酵素の発現低下が認められた（Fabbiano et al.） 腸内細菌叢に対するCRの影響は、免疫老化とも関連している（Sbierski-Kindら、2022年）。CRに関連する微生物叢で観察されるように、T細胞およびB細胞コンパートメントに影響を与えることによって免疫老化を遅延させ、腸管エフェクターメモリーCD8+ T細胞、腸管メモリーB細胞、および肝エフェクターメモリーCD4+およびCD8+ T細胞のレベルを低下させる可能性がある（Sbierski-Kindら、2022）。注目すべきことに、体重減少を含むCRによって媒介される代謝上の利益は、微生物叢が枯渇したマウスでは認められず（Fabbianoら、2018、Wangら、2018）、CRの有効性に対する腸内微生物叢の関連する役割が強化されている。有望なことに、CRの利益はFMTを介して伝達され、有害な食餌および/または病理学的状態に対抗するために使用され得る。CRレジームを受けているヒトからFMTを受けたグノトビオティックマウスは、耐糖能の向上とともに体重と脂肪率の減少を含む代謝を改善した（Griffinら、2017、von Schwartzenbergら、2021）。肥満原性チャレンジ下にあるが、CR給餌ドナーからのFMTを受けたマウスも代謝状態を改善し、これには体重減少の消失と肝脂質蓄積の減少が含まれた（Wangら、2018）。同様に、CRと霊桂朮甘煎（LZD）-MetSの治療に使用される中国の12の生薬を含むカクテル-を与えたマウスからのFMTは、レシピエントマウスの食事誘発性肥満と肝脂肪沈着を減少させ、これは脂肪酸酸化の増加と肝脂質生合成の減少と結びついていた（Liuら、2019）。より複雑な実験デザインでは、12週間肥満誘発食を与えたマウスに、自家FMT（肥満誘発チャレンジ前の痩せた状態から）を実施すると、CRの効果が増強された（Perez-Matuteら、2020）。この研究では、体重と脂肪率の減少が促進され、飼料効率の低下と脂肪組織の脂肪分解の増加が増強された効果のひとつであった。同様に、ヒトにおける自家FMT-減量時に採取し、体重回復時に投与-は、体重回復とインスリンリバウンドの予防に役立ち、特異的なマイクロバイオーム特性が明らかになった（Rinottら、2021年）。これらの腸内細菌型には、A. municiphilaの存在量の増加と2つの硫酸分解経路が含まれていた。さらにこの研究では、ラクトバチルス・ルミニスとペントースリン酸経路の酸化相の減少が認められた（Rinott et al.、2021）。さらに最近の研究では、同じ著者らが、減量期には腸内細菌叢の変化が促進され、その変化はコア（豊富）な腸内細菌叢よりも非コア（低存在）な腸内細菌叢においてより顕著であることを報告している（Kamer et al.） これらの変化は、自家FMTを受けた後の体重維持に影響を及ぼす可能性がある（Kamerら、2023）。興味深いことに、CRを与えたマウスの微生物叢は虚血性脳卒中からも保護し、脳虚血にさらされたレシピエントマウスに長期的なリハビリテーション効果をもたらした（Huangら、2021）。CRによって誘導される変化した微生物叢は、アルツハイマー病など加齢に伴う認知機能低下の一因となる微生物の発生も抑制する可能性がある（Coxら、2019年）。同様に、カロリー制限の抗腫瘍効果は部分的に腸内細菌叢によって媒介されるようであり、B. bifidumは酢酸産生と腫瘍微小環境におけるインターフェロン-γ+CD8+ T細胞の依存的蓄積を介してこの効果を媒介する（Maoら、2023）。
5.2. 運動したドナーからのFMT
食事介入とともに、運動などの予防的ライフスタイル戦略は、加齢に伴う慢性疾患のリスクを軽減する上で、その効力と費用対効果から極めて重要である（Leffertsら、2022）。実際、"オールタイプ "の運動が、発症年齢に関係なく全死因死亡リスクを低下させるという考え方は、社会にグローバルに統合されるべきである（Dutheilら、2020年、Fengら、2023年、Fiuza-Lucesら、2013年、Learら、2017年、Ottoboniら、2021年）。運動の生理学的効果を媒介する腸内細菌叢の役割は、複数の運動タイプについて広く説明されており、肥満マウスやプロのアスリートにおいても、身体活動と変化した腸内細菌叢との間に相関関係が認められている（Cullenら、2023）。メカニズム的には、運動誘発ストレスによる視床下部-下垂体-副腎軸の活性化とそれに伴うホルモンの放出が、消化管環境に影響を与えることが知られている（Agirmanら、2021、Chakrabartiら、2022、Collinsら、2012、Cryan and Dinan、2023）、 2012, Cryan and Dinan, 2012, Cryan et al., 2019）、腸管通過時間を短縮し、便の粘性を変化させることが知られており、これらはすべて腸内細菌叢のリモデリングに関連している（Minnebo et al., 2023, Prochazkova et al., 2023, Vandeputte et al., 2016）。我々の知る限り、FMTを通じて運動の有益な効果を伝達することに関する現在の理解は限られている。Ruiたちは、運動したマウスのFMTが、高脂肪高コレステロール食誘発性の認知機能障害を打ち消すことを発見した（Liら、2023）。別の研究では、普通食を与えた運動マウスからFMTを受けた高脂肪食マウスは、腸内細菌叢のリモデリングを促進し、食効を低下させ、血液パラメータとサイトカインレベルの改善を含む代謝プロファイルを緩和した（Laiら、2018）。この研究では、FMTの利点は、ヘリコバクター、オドリバクター、AF12という細菌属、ならびに酸化的リン酸化および解糖系遺伝子の過剰発現と関連していた（Lai et al.） 同様に、運動したマウスのFMTは間接的に肥満を抑制するようである（Parkら、2022）。しかし、この研究では、運動したドナーからのFMTを受けた若いレシピエント肥満マウスでも、運動していないドナーからのFMTを受けた若いレシピエント肥満マウスでも、同様の結果が得られた（Parkら、2022）。乳がんモデルマウスでは、運動を行った乳がん生存者からFMTを受けたマウスの腫瘍体積は、運動前と比較して一貫して低い傾向にあった（Sampsellら、2022年）。この研究では、運動とプレバイオティック食物繊維の併用が、抗腫瘍免疫反応の亢進を介してと思われる補助作用を示した（Sampsellら、2022）。
5.3. レスベラトロールを与えたドナーのFMT
植物由来のポリフェノール化合物であるレスベラトロールは、様々な生物種の寿命を延ばすことが示されたCR模倣物質と考えられている（Novelleら、2015、Songら、2021）。酸化ストレス、炎症、DNA損傷の軽減は、インスリン感受性、ミトコンドリア数、運動機能、抗腫瘍保護の増強とともに、自然および病原性条件下でレスベラトロールが引き起こす生理学的利益の一つである。文献には賛否両論あるが、レスベラトロールがSIRT1を直接的・間接的に活性化し、その代謝作用にはSIRT1非依存的なAMPK活性化が関与していることを示す証拠がある（Baurら、2006、Parkら、2012、Priceら、2012）。高齢者では、レスベラトロールは健康寿命と寿命に有望な効果を発揮する（Novelleら、2015年）。大規模臨床試験において、レスベラトロールの摂取は、記憶能力、心臓代謝の健康、グルコースホメオスタシスの改善と関連している（Antonら、2014、Crandallら、2012、Witteら、2014）。注目すべきは、レスベラトロールの経口投与は生物学的利用能が低く、大腸ではほとんど代謝されないことから、腸内細菌叢と相互作用し、有益な代謝結果に関連する細菌組成の変化を促進する可能性が示唆されていることである（Chaplinら、2018）。レスベラトロールの効果は、FMTによっても伝達される。Sungたちは、肥満誘発食を与えたが、健康なレスベラトロールを与えたドナーからFMTを受けたマウスは、グルコースホメオスタシスの改善を示し、レスベラトロールの経口補充よりもさらに高い効果が得られることを実証した。FMT後、腸内細菌叢の組成が変化し、Turicibacteraceae、Moryella、Lachnospiraceae、Akkermansiaの相対量が減少し、BacteroidesとParabacteroidesが増加した（Sung et al.） 同様に、レスベラトロールを与えたマウスのFMTは、食事誘発性肥満のレシピエントマウスにおいてメタボリックシンドロームの予防をもたらし、空腹時血糖値の低下、グルコースおよびインスリン応答の増強、腸管バリア機能の改善を伴っていた（Wang et al.） メカニズム的には、FMTによってレシピエントマウスはドナーの腸内細菌叢組成に部分的に類似するようになった。高脂肪食を与えたマウスでは、糞便処理によってアロバクラム、バクテロイデス、アリスティペスの菌量が増加し、デスルホビブリオの菌量が減少した。まとめると、腸内細菌叢のリモデリング、関連代謝産物、および酸化還元状態が大きな役割を果たしたということである（Wangら、2020）。
5.4. メトホルミン投与ドナーからのFMT
2型糖尿病の治療に対するGLP-RAの有効性にもかかわらず（Harris, 2024）、メトホルミンは、これらの患者の目標標準薬であり、第一選択薬であり続けている。メトホルミンの生理的な利点としては、インスリン感受性にプラスの影響を及ぼすグルコース低下作用があり、脂質プロファイル、炎症、内皮機能、血栓症などの心血管リスクマーカーに有益な効果を示すことが挙げられる（Guarenteら、2024）。メトホルミンの投与は、メトホルミンの曝露期間とがん罹患率との間に用量反応相関があることから、がんのリスク低下とも関連している（Foretzら、2023、Novelleら、2016）。視床下部で調節される満腹感と摂食コントロールもメトホルミンによって調節され、最終的に食物摂取量と体重が減少する（Stevanovicら、2012）。CR模倣薬と考えられているメトホルミンは、がん、炎症、タンパク質糖化、細胞老化、オートファジー、酸化的損傷など、老化に関連する慢性状態に関連する代謝および細胞プロセスの調節を通じて、モデル生物の寿命を延長することが報告されている（Khanら、2023年）（Eltonら、2023年、Foretzら、2023年、Novelleら、2016年）。メカニズム的には、メトホルミンはAMPKを活性化し、インスリンとIGF-1のシグナル伝達を減少させ、mTORを阻害し、活性酸素種を減少させるだけでなく、炎症も抑制する（Martin-Montalvoら、2013、Saisho、2015、Zhengら、2011）。ヒトにおける生物学的老化の制御に対するメトホルミンの効果は、TAME（Targeting Aging with Metformin）（Barzilai, 2017, Petr et al、 2024）、MILES（Metformin in Longevity Study）研究などがあり、メトホルミンは脂肪組織では脂肪酸と脂質代謝を変化させ、骨格筋ではピルビン酸代謝とミトコンドリア機能の変化を誘導することが示されている（Mohammedら、2021）。さらに、メトホルミンは筋肉と脂肪組織の両方で転写に影響を与え、代謝経路と非代謝経路に影響を与える。DNA修復、コラーゲン発現、代謝過程の調節は、抗老化作用の可能性を示唆している（Barzilaiら、2016、ClinicalTrials、2021、Padki and Stambler、2021）。
最近の研究では、メトホルミンの治療効果と腸内細菌叢との相互作用の可能性に光が当てられている。げっ歯類とヒトの両方で実施された研究（Forslundら、2015年、Wuら、2017年）により、腸内細菌叢の変化がメトホルミンの抗糖尿病作用に関与している可能性が示唆され、この分野における新たな研究手段の探求につながっている。これらの変化には、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）の存在量の減少、胆汁酸グリコーデオキシコール酸（GUDCA）の高レベル化および腸内ファルネソイドX受容体（FXR）シグナル伝達の低下などが含まれ、代謝機能障害と高血糖を完全に逆転させる（Sun et al. 上述のアンチエイジング介入に関しては、メトホルミンの影響がFMTによって伝達される可能性がある。例えば、Liangらは、メトホルミン治療ラットのFMTを投与することで、腸内細菌叢の制御と腸管透過性の緩和を通じて、高齢敗血症関連肝障害（SLI）ラットの炎症と肝障害の緩和が促進される可能性があることを示した（Liangら、2022）。この研究では、メトホルミンによって誘導された細菌群集における優勢な系統型として、ビフィズス菌、ムリバクテリウム科、パラバクテロイデス属、アロプレビテラ属が挙げられ、これらの細菌は、免疫調節や腸内恒常性の調節を通じて、腸内ディスバイオシスに対して有益な効果を発揮することが示された（Liang et al. (Liangら、2022）。注目すべきは、メトホルミン投与ドナーからのFMTを受けたレシピエントラットにおけるこれらの系統型の解析が、この研究では行われていないことである。別の研究では、メトホルミン治療ラットからのFMTは、腸内細菌叢のリモデリングと関連代謝産物を通じて、敗血症に関連した神経障害を緩和した（Zhaoら、2022年）。メトホルミン投与マウスから高脂肪食マウスへのFMTは、メトホルミンを直接投与したマウスに匹敵するほど、MC38腫瘍移植片の体積と増殖率を大幅に減少させることができた。腫瘍増殖の抑制に加えて、FMTを受けたドナーマウス（メトホルミン投与マウス）とレシピエントマウスの両方が、SCFAを産生する微生物Alistipes、Lachnospiraceae、Ruminococcaceaeの発現の増加を示した（Broadfield et al. (Broadfieldら、2022）。これらの研究はまた、腸内細菌叢のリモデリングががん治療薬を増強する可能性を裏付けている（Liu and Shah, 2022）。
5.5. スペルミジンを摂取したドナーからのFMT
主要な細胞プロセスの必須調節因子であるポリアミンと老化との間の興味深い関連性（Yuら、2023年）により、スペルミジン濃度を高め、結果として健康寿命を延ばすためのプロバイオティクスやプレバイオティクスの利用を探求することへの関心が高まっている（Hoferら、2022年）。加齢関連疾患で観察される内因性スペルミジン濃度の低下から明らかなように、加齢はポリアミン代謝の変化と密接に関連している。天然ポリアミンの中でも、スペルミジンは、部分的にはミトコンドリア機能を増強し、細胞の健康維持のためにオートファジーを刺激することによって、長寿と老化防止を促進する有望な候補として浮上している（Hoferら、2022年、Madeoら、2019年）（Zimmermannら、2023年）。注目すべきことに、スペルミジンを介した寿命延長は、それに対応するがん罹患率の増加なしに観察されたが、ポリアミン代謝の調節解除はがん細胞の増殖と関連しており、潜在的な腫瘍原性についての懸念を払拭している（Eisenbergら、2016）。ある種のがんはポリアミンに "中毒 "になっているようで、ポリアミンの輸送、同化、異化を標的とした治療アプローチは、がん治療にとって特に興味深いものとなっている（Minoisら、2011、Zimmermannら、2023）。スペルミジンと腸内細菌叢のリモデリングとの関係も報告されており、ポリアミン摂取や腸内細菌叢によるポリアミン産生が潜在的な治療手段として浮上している（Ramos-Molinaら、2019、Tofaloら、2019）。マウスモデルにおけるスペルミジン投与は、腸内細菌叢をシフトさせ、有益な乳酸桿菌の存在量を増加させる一方で、アリスティペスやツリシバクターなどの有害な細菌を減少させた（Jiangら、2023年）。スペルミジンの摂取と肥満との間の負の関連も、ヒトとマウスの両方で証明されている（Maら、2020年）。スペルミジンの補給は、オートファジーとTLR4を介した微生物シグナル伝達を介して、食事誘発性肥満マウスの体重減少を有意に低下させ、インスリン抵抗性を改善し、代謝性内毒素血症を緩和し、腸管バリア機能を高めたと考えられる。スペルミジン処理マウスからのFMTは、レシピエントマウスにおいて、ファーミキューテス類の量を低下させ、バクテロイデーテス類とディフェリバクテレス類の量を増加させた。注目すべきことに、スペルミジンで変化させた微生物叢の移植は、部分的にSCFA産生細菌であるLachnospiraceae NK4A136グループによって駆動される、結腸の長さの増大と血漿LPSレベルの低下という肥満に対する保護を与えるのに十分であった（Maら、2020年）。
抗加齢戦略の現状（図4）において、FMTドナーの前処理を行う代替アプローチに関する文献には顕著なギャップがある。特に、ラパマイシン（Bittoら、2016年、Harrisonら、2009年）、アカルボース（Wuら、2022年）、SGLTi（Sodium-glucose cotransporter inhibitors）（O'Keefeら、2023年、Yangら、2020a）、またはsenolytics（Sacconら、2021年、Xuら、2018年）のような抗加齢介入は、FMTレシピエントへの潜在的影響について未解明のままである。この情報不足は、これらの特定のアンチエイジング法がドナーの微生物叢に、ひいてはFMTの結果にどのような影響を与えるかを探る今後の研究の必要性を強調している。
図4
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図4. 前処理したドナーからのFMT。この図は、様々なアンチエイジング介入を受けたドナーのマウスで観察されたポジティブな健康効果を、レシピエント動物がどのように反映したかを示している。
6. FMTの精度を向上させる：ベンチからベッドサイドへ
モデル生物から大きな進歩がもたらされたにもかかわらず、これらの知見を臨床に応用することは依然として難題である。マウスを用いた研究は無菌環境で行われることが多く、ヒトのマイクロバイオームの複雑さを正確に反映していない可能性がある。類似の分類群が存在する場合でも、相対的な存在量や機能的役割は異なることがある。哺乳類の腸内細菌叢も宿主と共進化しており、種特異的な微生物叢が適応進化を促進する可能性が示唆されているため、この変化は極めて重要である（Moeller et al.） このシナリオにおいて、Beresford-Jones, Benjamin S.らは、マウス消化管細菌カタログ（The Mouse Gastrointestinal Bacteria Catalogue）を作成した。これは、腸内細菌叢の機能における種間の有意な差異を強調するリポジトリであり、ヒトへの知見の翻訳を妨げる可能性がある（Beresford-Jonesら、2022）。全体として、これらの限界は、研究結果や治療アプローチの適用性に大きな影響を与える可能性がある。それにもかかわらず、FMTが再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対して非常に有効な治療法であり、良好な安全性記録を示したという明確なデータが、多くのエビデンスによって証明された（Cammarota et al.） これらの有望な臨床結果、および前臨床結果に基づき、FMTの他の臨床使用の可能性も、加齢治療の文脈で研究されている。ClinicalTrials.govは、世界中で実施された民間および公的資金による臨床研究を含む包括的なデータベースであり、我々は、FMTを利用した加齢または加齢関連疾患を扱う、2024年2月まで利用可能な最新の臨床試験数を調べるために調査を実施した。条件または疾患」の検索には、以下の用語を使用した： 「加齢」、「老化」、「長寿」、「寿命」、「老化」、「虚弱」、「サルコペニア」、「加齢性萎縮」、「2型糖尿病」、「メタボリックシンドローム」、「心血管疾患」、 「加齢黄斑変性"、"加齢に伴う認知機能低下"、"認知症"、"軽度認知障害"、"アルツハイマー病"、"パーキンソン病"、"がん"、"骨粗鬆症"、"変形性関節症"、"NAFLD"。表1は、70歳以上の患者を対象とした臨床試験の数を含め、条件および介入別に利用可能なすべての臨床試験を示している（補足データ表2）。ほとんどの臨床試験はがん研究の文脈で実施されており、アンチエイジング療法としてFMTを適用する際に考慮すべき多くのギャップが残っていることに留意されたい。
6.1. 6.1.限界と注意点
FMTは有望な結果をもたらす治療法として認知され、受け入れられているが、普遍的に合意された定義がなく、基本的な作用機序の理解も進んでいないため、FMTを取り巻く規制の状況は依然として多様である。この曖昧さにより、規制当局のアプローチも管轄地域によって異なっている。例えば、FMTは英国では医薬品、北米では生物学的製剤、欧州の一部の国ではヒト細胞・組織製品、その他の国では医薬品として分類されており、EU諸国の中には特定の規制がない国もある。これらの規制は品質と安全性を確保することを意図しているが、標準化プロトコルがないために混乱が生じ、潜在的な障壁となっている(Keller et al., 2021, Merrick et al., 2020, Thanush et al., 2023)。
FMTはまた、潜在的なリスクおよび/または生命を脅かす重篤な感染症とも関連していることを明記すべきである。これには、重症度の悪化、他の治療への支障、病原性生物の伝播による感染症への罹患などが含まれる。FMTに関連する有害事象のほとんどは短期的な危険（すなわち、腹部けいれん、下痢、便秘からなる自己限定的な消化器症状）であるが、肥満や免疫介在性障害などの長期的な影響も報告されている（Baxter and Colville, 2016, Krajicek et al.） 重篤な有害事象は、FMTを受けている重症のICU患者でも記録されている（Cibulkovaら、2021）が、集中治療においてこの戦略は全体的に魅力的であり、妥当であると思われる（Szychowiakら、2022）。これらの副作用の多くはドナーの腸内細菌に関連しているため、後述するように、すべてのドナーは顔面を提供する前に広範なスクリーニングを受けるべきである。重要なこととして、患者がFMTを受けた後に、多剤耐性大腸菌の感染による死亡例が少なくとも1例報告されている（DeFilippら、2019年）。潜在的な合併症は、投与方法や投与経路（Dailey et al.、2019）、すなわち、特に高齢者集団における内視鏡検査や鎮静にも関連する可能性がある。このような背景から、大腸内視鏡検査や上部内視鏡検査を回避するための新しいFMT法が開発されてきた。FDAが承認した最初の糞便微生物療法であるRBLまたはRebyota™（糞便微生物叢、live-jslm）は、浣腸によって投与されるため、麻酔は必要ない（Feuerstadtら、2023年、Leeら、2023年）。さらに最近では、凍結乾燥した生きた微生物叢を含む糞便移植薬SER-109（VOWST™）が、大腸に到達するまでそのままの状態を保つように設計されている（Stallhoferら、2024年）。最近、再発性C.ディフィシル感染症の治療薬として承認されたこれらの薬剤は、重要な前進であり、微生物に関連した別の疾患にもこれらの治療薬を使用できる可能性を開くものである。
上述したように、FMTの安全性を確保するためには、ドナーの広範かつ厳格なスクリーニングが必要である。既往症のある人、現在服用している薬がある人、関連する社会的要因のある人、家族の病歴に関わる人を除外することが不可欠である。同様に、特定の多剤耐性菌（MDRO）の検出は、多くのスクリーニングガイドラインで必須となっている（Ngら、2023）。重要なことは、技術の進歩やFMT関連リスクの科学的理解とスクリーニング要件を同期させるために、FDAや一部の欧州諸国から頻繁に更新版が発表される一方で、異なる施設における他のスクリーニングプロトコルについてはほとんど知られていないことである（FDA、2019、Ngら、2023）。全体として、これらの前提条件を効果的に実施することは、FMTドナーの一貫したプールを確保するための複雑さと時間的要求の両方において、かなりの課題を生み出す（Kellerら、2021、Stallhoferら、2024）。現在、FMT用の便を供給する主なモデルは、患者から選ばれたドナーと便バンクの2つである（Chenら、2021）。後者については、便バンクの設立と維持のための追加的で綿密なプロトコルが不可欠である。実際、便バンクに関連するいくつかの問題について、世界中のFMT専門家から声明が発表されているにもかかわらず（Cammarotaら、2019）、これらのサービスを確立する際の国際的な規制や法律が存在しないことは、依然として大きな困難の一つである（Chenら、2021、Kragsnaesら、2020）。それにもかかわらず、便バンクは、ドナーのスクリーニング、糞便処理、患者の安全性評価を一元化することで、FMTプロセス全体の効率性と管理性を高めているようである（Chenら、2021年、Kellerら、2021年、Kragsnaesら、2020年）。
もう一つの重要な考慮点は、臨床効果を決定する上でのドナー選択の重要性である。最近の研究で、安定した多様な腸内細菌叢を持つドナーからFMTを受けた潰瘍性大腸炎（UC）患者は寛解率が高いことが判明した（Haiferら、2022年）。したがって、ドナーの腸内細菌叢の違いを明らかにすることは、FMTの有効性を向上させるための重要な焦点となるはずである（Haiferら、2022年、Kumpら、2018年）。スーパードナー」という概念も最近、標準的なドナーと比較して、糞便微生物叢がFMTの有意に高い成功率に寄与する個人を特定するために用いられている（Wilsonら、2019）。後者に関しては、レシピエント適合性は、微生物の生着と治療成績に影響する様々な要因に敏感である。これらの要因には、免疫反応の遺伝的差異、環境要因、特定の化学物質への曝露、食事などが含まれる（Wilson et al.） 同様に、腸内細菌叢の複雑さとFMTの有効性に関するドナーとレシピエントの相互作用は、年齢に敏感である（Kundu et al.） このシナリオでは、人生の後半で自己FMTのために自分の若い便を「バンク」することによって腸内細菌叢を「若返らせる」ことが、健康を回復させる、および／または将来の病気を治療する可能性のある治療手段として浮上している（Keら、2022）。
FMT戦略のさらなる限界は、FMT戦略によってレシピエントにも感染することになる腸内ビロームの理解が不完全であることである。ヒトの老化におけるビロームの組成は解明され始めており（Johansenら、2023年）、糞便ビロームの移植は、糞便微生物叢を変化させ、健康および/または疾患の表現型を促進するのに十分である（Borinら、2023年）。同様に、ドナーは病原性ウイルスを含んでいるかもしれない。したがって、腸内生態系の全体的な安定とレシピエントの健康長寿を促進するためには、細菌集団、ウイルス、宿主の間の複雑な相互作用を理解することが不可欠であると思われる。
7. 結論と今後の方向性
FMTは、加齢プロセスに関連するさまざまな症状に対して効果が期待できる有望な治療法であるが、規制の状況には一貫性がなく、しばしば曖昧な点がある。前臨床モデルからの大きな進歩にもかかわらず、これらの知見を臨床に応用することは依然として困難である。今後の研究では、FMTの安全性と有効性を高めるために、ドナーの選択とスクリーニングの標準化されたプロトコルを確立することを優先すべきである。さらに、ドナーのマイクロバイオームの多様性の役割を理解すること、特に「スーパードナー」を特定することは、治療成績を大幅に改善する可能性がある。同様に、年齢がドナーとレシピエントの適合性に及ぼす影響や、「バンク」された若い便を利用した自家FMTの可能性を調査することは、今後の探求すべきエキサイティングな研究分野である。
非引用文献
（van der Lugt et al., 2019, van der Merwe et al., 2020, van der Rijt et al., 2020）
競合利益宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言する。
謝辞
本研究は、Comunidad de Madrid-Talento Grant (2018-T1/BMD-11966), Spanish Agency of Investigation (AEI /10. 13039/501100011033）、スペイン科学・イノベーション・大学省（MICINN）のラモン・イ・カハール賞（RYC2021-033751-I）、MICINNのRETOSプロジェクトプログラム（PID2019-106893RA-I00）、ラモン・アレセス財団（CIVP21S13338）（A.D.R）。CIBERobnは、スペインのInstituto de Salud Carlos III (ISCIII) のイニシアチブであり、FEDER資金の支援を受けている。図1はFreepikによってデザインされた。