炎症性腸疾患における生物学的治療に対する反応性の予測は、ディスバイオーシスと関連する便の特徴によって改善される

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消化器病学
オンラインで入手可能 2023年12月12日
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基礎およびトランスレーショナル - 消化管
炎症性腸疾患における生物学的治療に対する反応性の予測は、ディスバイオーシスと関連する便の特徴によって改善される

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0016508523055981

著者リンク オーバーレイパネルを開くClara Caenepeel 1 2∗, Gwen Falony 3 4 5∗, Kathleen Machiels 1 6, Bram Verstockt 1 2, Pedro J. Goncalves 7, Marc Ferrante 1 2, João Sabino 1 2, Jeroen Raes 3 4 §, Sara Vieira-Silva 3 5 8 §, Séverine Vermeire 1 2 §.
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引用
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.11.304
権利と内容の取得
背景と目的
腸内細菌叢の異常は、炎症性腸疾患（IBD）の病因の重要な一因と考えられている。ここでは、腸内細菌叢の構成と生物学的治療に対する転帰との関連性を検討した。

研究方法
本研究では、生物学的治療を開始した活動性IBD患者296人（クローン病203人、潰瘍性大腸炎93人）を前向きに募集した。治療前と治療後の糞便サンプルの定量的マイクロバイオームプロファイルを、フローサイトメトリーと16Sアンプリコンシークエンシングを組み合わせて得た。治療効果は、内視鏡検査、患者報告アウトカム、便中カルプロテクチンの変化により評価した。マイクロバイオームの変動に対する治療の効果は、制約条件付き順序付け法を用いて評価した。治療結果の予測は、5重クロスバリデーションによるロジスティック回帰を用いて行った。

結果
ベースライン時、患者の65.9％が腸内細菌型Bacteroides2（Bact2）を保有しており、回腸病変を有する患者における有病率が有意に高かった（76.8％）。マイクロバイオームの変異は、治療成績よりもむしろ生物学的療法の選択と関連していた。抗腫瘍壊死因子α治療のみが、微生物負荷量と酪酸菌量の増加、および日和見感染の可能性のあるVeillonellaの減少を伴う、Bact2からのマイクロバイオームシフトをもたらした。ベースライン時にBact2を保持していた患者の寛解率は、抗腫瘍壊死因子αの方がvedolizumabよりも有意に高かった（65.1％対35.2％）。人体計測値および臨床データ、便の特徴（微生物量、水分、カルプロテクチン）、およびBact2の検出に基づく予測モデルは、特定の生物学的療法について73.9％の精度で治療転帰を予測した。

結論
微生物量、水分量、カルプロテクチン濃度、および腸型分類に基づく便の特徴は、IBDにおける生物学的療法の治療選択に役立つ可能性がある。

グラフィカル抄録

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セクションスニペット
倫理遵守
すべての実験プロトコルはUniversitair Ziekenhuis (UZ) Leuven Ethische Commissie Onderzoekによって承認された（UZ Katholieke Universiteit [KU] Leuven参照番号：S53684）。研究デザインは、ヘルシンキ宣言に沿い、ベルギーの個人情報保護法に従い、関連するすべての倫理規定を遵守した。すべての参加者は、署名入りのインフォームド・コンセントを提供した。

サンプル収集
生物学的治療を開始した活動性疾患のIBD患者296人（CD203人、UC93人）（140人が生物学的治療を受けている）。

炎症性腸疾患治療におけるマイクロバイオームモニタリングを可能にした前向き多療法コホート
IBD治療と微生物叢組成との関連を前向きにモニタリングするために、生物学的治療を開始した活動性IBD患者296例（CD203例、UC93例）のコホートを募集した。研究期間中、328件の生物学的治療（介入）がコホート参加者の間で開始され、140件のa-TNF（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ）、123件の抗インテグリン（VDZ）、65件の抗インターロイキン12/23（UST）治療が含まれた。内

考察
腸内細菌叢はIBDの治療反応に関与すると考えられてきた。IBDにおける生物学的治療中の腸内細菌叢の変化を記述した、あるいはベースライン組成と治療成績との相関を示した最近の縦断的研究は、治療反応の調節因子としての腸内微生物群集の役割を示唆し、コンパニオン診断アプローチとしてのマイクロバイオームモニタリングの可能性を強調した。

結論
全体として、本研究は、疾患部位とマイクロバイオータ異常症の有病率との間に確固とした関連性があることを実証し、個別化治療アプローチの開発やIBD研究に示唆を与えた。生物群集形成不全を有する個体では、寛解は微生物叢の真生構成への移行と関連することが観察された。しかし、a-TNF治療はVDZ治療と比較して、ベースラインのdysbiotic腸内環境を有する患者において寛解を促進する可能性が高いことが示された。

謝辞
本研究に貴重な貢献をしてくれたすべての研究参加者に感謝する。また、水分含量の測定にご協力いただいたKristin Verbeke博士、糞便の抽出にご協力いただいたNooshin Ardeshir Davani氏に感謝する。図解抄録は Duygu Koldere Vilain (dkvscientificvisuals.com)が作成した。

CRediT著者による貢献
Clara Caenepeel, MD（概念化： リード；データキュレーション： 同等；形式的解析： 同等；資金獲得： 同等；調査： 同等、方法論： リード; プロジェクト

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参考文献をもっと見る
引用文献 (0)
利益相反 これらの著者は以下を公表している： Bram Verstocktは、ファイザーからの研究助成、AbbVie、Biogen、Chiesi、Dr Falk Pharma、Ferring、Galapagos、Janssen、MondayNight IBD、MSD、ファイザー、R-Biopharm、武田薬品、Truvionからの講演料、Janssen、Guidepont、Sandozからのコンサルタント料を報告。Kathleen Machielsは、2021年5月1日よりファイザーの炎症・免疫分野のメディカルアドバイザーとして勤務している。João Sabinoは、フォーク、アッヴィ、武田薬品から講演料を、ヤンセン、フレゼニウス・カビからコンサルタント料を受領している。Marc Ferranteは、AbbVie、Amgen、Biogen、Janssen、Pfizer、武田薬品から助成金を、AbbVie、Amgen、Biogen、Boehringer-Ingelheim、Falk、Ferring、Janssen、Lamepro、MSD、 Mylan、Pfizer、Sandoz、Takeda、Truvion Healthcareから、AbbVie、Boehringer-Ingelheim、Celltrion、Janssen、Lilly、Medtronic、MSD、Pfizer、Sandoz、Takeda、Thermo Fisherからコンサルタント料を受領。Jeroen Raesは、Beneo、Cargill、Colruyt group、Danone、DSM、Johnson & Johnson、MRM/Prodigest、Nestlé Pfizer、および武田薬品から助成金を受け取っており、Aphea、Biofortis、DSM、Ferring、GSK、Janssen Pharmaceuticals、Metagenics、MSD、MRM/Prodigest、Nutricia、武田薬品、およびツムラからコンサルティング料または講演料、あるいはその両方を受け取っている。セヴリーヌ・ヴェルメールは、アッヴィ、ジョンソン・エンド・ジョンソン、ファイザー、武田薬品から助成金を受けており、アッヴィ、アリーナ・ファーマシューティカルズ、アバクシア、ベーリンガー・インゲルハイム、セルジーンからコンサルティング料または講演料、あるいはその両方を受け取っている、 Dr. Falk Pharma、Ferring、Galapagos、Genentech-Roche、Gilead、Hospira、Janssen、Mundipharma、MSD、Pfizer、Prodigest、Progenity、Prometheus、Robarts Clinical Trials、Second Genome、Shire、武田薬品工業、Theravance、Tillots Pharma AG。Séverine Vermeire、Sara Vieira-Silva、Jeroen Raes、Gwen Falony、João Sabinoは、Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) VZW名義で、特許W02019115755A1「A new inflammation-associated, low cell count enterotype」の発明者として記載されている、 Katholieke Universiteit Leuven、Katholieke Universiteit Leuven R&D、およびVrije Universiteit Brusselの名義で、参考文献6に記載された炎症に関連するマイクロバイオームの特徴を網羅した。それ以外の著者は利害関係を明らかにしていない。

資金提供 Kathleen MachielsはResearch Foundation Flanders（FWO）の（ポスト）ドクターフェローシップの支援を受けた。João Sabino、Marc Ferrante、Séverine VermeireはFWOのSenior Clinical Researchersである。Bram Verstocktはルーヴェン大学病院の臨床研究基金（KOOR）の支援を受けた。Gwen Falonyは、ドイツ・ラインラント＝プファルツ州の研究イニシアティブであるReALity Innovation Fundの助成を受けた。この研究はKU Leuven、ERC助成金361207、FWOプロジェクトEXZ-D0413-G094716N、FWO/Fonds de la Recherche Scientifique (FNRS) EOSプロジェクト30770923の共同研究である。

Data Availability 本研究の結果を裏付ける生のアンプリコンシークエンスデータは、European Nucleotide Archiveにアクセッションコード####で寄託されており、一般公開されている。補足情報は本研究のオンライン版に掲載されている。

先行発表 これらのデータの一部は、2020年3月に開催された第15回欧州クローン病・大腸炎学会で、本会議口頭発表として発表された。

太字の著者名は共同筆頭著者であることを示す。

∗
著者名は共著者を示す。

§
著者名は共著者を示す。

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