急性感染性下痢症治療のためのプロバイオティクス

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急性感染性下痢症治療のためのプロバイオティクス

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD003048.pub4/full

Shelui CollinsonAndrew DeansApril Padua-ZamoraGermana V GregorioChao LiLeonila F DansStephen J Allen著者らの利益宣言
バージョン公開：2020年12月8日 バージョン履歴

https://doi.org/10.1002/14651858.CD003048.pub4
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要旨
利用可能な言語
英語 Español فارسی Français 한국어 ภาษาไทย
背景
プロバイオティクスは、急性感染性下痢の期間を短縮するのに有効である可能性がある。

目的
証明または推定された急性感染性下痢症におけるプロバイオティクスの効果を評価すること。

検索方法
開始から2019年12月17日までのCochrane Infectious Diseases Groupの試験登録、MEDLINE、およびEmbase、ならびにCochrane LibraryのCochrane Controlled Trials Register（2019年12号）、および研究およびレビューの参考文献リストを検索した。外部レビューで特定された追加研究も含めた。

選択基準
感染因子が原因であることが証明または推定される急性下痢症患者において、特定のプロバイオティクス製剤をプラセボまたはプロバイオティクス無添加と比較した無作為化対照試験。

データ収集と解析
2名のレビュー著者が独立に組み入れ基準を適用し、バイアスのリスクを評価し、データを抽出した。主要アウトカムは、下痢の持続時間（48時間以上持続する下痢；下痢の持続時間）とした。副次的アウトカムは、地域研究における入院者数、入院期間、14日以上持続する下痢、有害事象とした。

主な結果
82件の研究を対象とし、合計12,127人が参加した。これらの研究には、11,526人の小児（18歳未満）と412人の成人が含まれていた（3つの研究では189人の成人と小児を募集したが、各年齢層の人数は明記されていなかった）。クラスター無作為化試験は含まれなかった。急性下痢」と「下痢性疾患の終末」の定義や、試験されたプロバイオティクスは様々であった。合計53の試験は、小児と成人の死亡率がともに低いか非常に低い国で実施され、26は小児または成人の死亡率が高い国で実施された。

多くの試験でバイアスのリスクが高いか不明確であり、主要アウトカムに関する所見をメタ解析でプールした場合、統計的異質性が顕著であった。感度分析でもエフェクトサイズは同様であり、顕著な異質性が持続した。主要アウトカムのファネルプロットから出版バイアスが示された。

すべてのバイアスリスクの指標が低リスクであった試験における主要アウトカムの主要解析では、48時間以上持続する下痢のリスクについてプロバイオティクス群と対照群との間に差は検出されなかった（リスク比（RR）1.00、95％信頼区間（CI）0. 91～1.09；2試験、1770人；中程度の確実性のエビデンス）；または下痢の持続時間（平均差（MD）8.64時間短縮、95％CI 29.4時間短縮～12.1時間延長；6試験、3058人；非常に低い確実性のエビデンス）。

すべての試験を対象とした主要アウトカムの事前に特定したサブグループ解析においても、エフェクトサイズは同様であり、顕著な異質性が持続した。これらには、プロバイオティクスのLactobacillus rhamnosus GGとSaccharomyces boulardiiに限定した解析も含まれていた。ラクトバチルス・ロイテリ（Lactobacillus reuteri）に関する6件の試験（433人）では、所見に一貫性がみられたが（I² = 0％）、バイアスのリスクは含まれるすべての試験に存在した。異質性はまた、参加者のタイプ（年齢、死亡率層で捉えた栄養/社会経済的状態、研究が実施された世界の地域）、ロタウイルスによる小児の下痢、抗生物質への曝露、亜鉛による治療も受けた小児を対象とした数少ない研究によっても説明できなかった。さらに、研究の発表年代や試験登録の有無によるpost hoc解析では、主要アウトカムの効果量に明確な差はみられなかった。

その他の転帰については、入院試験における入院期間は平均してプロバイオティクス群の方が対照群よりも短かったが、試験間で顕著な異質性がみられた（I² = 96％；MD-18.03時間、95％CI-27.28～-8.78、ランダム効果モデル： 24試験、4056人）。下痢が14日以上続く人の数（RR 0.49、95％CI 0.16～1.53、9試験、2928人）、または地域研究における入院のリスク（RR 1.26、95％CI 0.84～1.89、6試験、2283人）において、プロバイオティクス群と対照群の間に差は検出されなかった。

プロバイオティクスに起因する重篤な有害事象は認められなかった。

著者らの結論
プロバイオティクスは、48時間以上持続する下痢に罹患する人の数にほとんど、あるいは全く影響を与えないであろう。この解析はバイアスリスクの低い大規模試験に基づいている。

PICO

平易な要約
利用可能な言語
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プロバイオティクスは急性感染性下痢症の治療に役立つか？
このレビューの目的は？

急性感染性下痢症は、特に低・中所得国の人々が罹患する世界的な主要疾患である。私たちは、プロバイオティクスの摂取が、症状が治まるまでの時間を短縮するのに役立つかどうかを知りたいと考えた。急性下痢症患者におけるプロバイオティクスの使用を検討した研究を検索した。通常、信頼できるエビデンスが得られるのは、ランダムに治療法を決定する研究である。

主なメッセージ

プロバイオティクスは、急性下痢の持続時間には影響しないかもしれない。プロバイオティクスが下痢の回復までの時間を短縮できるかどうかはわからない。プロバイオティクスが急性感染性下痢症の治療に役立つかどうかを判断するには、さらなる研究による信頼できるエビデンスが必要である。

レビューでは何が研究されたのか？

「下痢」とは、頻回の排便、または異常に軟らかい便や水っぽい便の通過を指す。細菌、ウイルス、寄生虫による腸の感染が急性の下痢を引き起こし、多くの場合、糞便で汚染された水を通して感染します。急性下痢は通常、数日で改善する。しかし、重症の急性下痢症では、体内から失われる水分、塩分、栄養素が多く、脱水症状を引き起こし、死に至ることもある。急性下痢症の治療は、脱水を予防または回復させ、回復を早め、他人に感染させる期間を短縮することを目的としています。

プロバイオティクスとは、生きた細菌や酵母のことで、病気や治療によって腸内細菌のバランスが崩れてしまった場合に、腸内細菌の自然なバランスを回復させると考えられている。プロバイオティクスはしばしば「善玉」または「友好的」な細菌と表現され、ヨーグルトに含まれていたり、サプリメントとして摂取されたりします。急性感染性下痢症の場合、プロバイオティクスは下痢の原因となっている有害微生物に対抗したり、腸が有害微生物と闘うのを助けたり、腸の炎症や損傷を抑えたりする。

レビューの主な結果は？

急性下痢症患者12,127人（ほとんどが小児）を対象とした82の研究が見つかった。26の研究だけが、大人と子供の（原因を問わない）死亡数が多い国で行われた。

これらの研究では、異なる種類のプロバイオティクスの効果を、追加治療なし、またはプラセボ（ダミー）治療と比較している。我々が興味を持ったのは

• 下痢が48時間以上続いた人の数

• 下痢の症状が平均してどのくらい続いたか。

これらの研究の計画や実施方法には多くの違いがあった。急性下痢」と「下痢症状の終了」の定義が異なっていたり、多くの異なるプロバイオティクスを試験していたりした。そのため、すべての研究結果を解析に含めることはできなかった。

プロバイオティクスを摂取した場合と、プラセボを摂取した場合、または追加治療を行わなかった場合との間で、48時間以上下痢が続いた子どもの数における差は検出されなかった（高所得国の2つの研究、1770人の子ども）。プロバイオティクスの服用が下痢の症状が持続する時間に影響するかどうかは不明である（6件の研究、3058人）。これらの結果は、参加者の年齢、栄養状態、社会経済状態、地域、ロタウイルス感染、抗生物質の服用や亜鉛サプリメントの摂取の有無による影響を受けなかった。

プロバイオティクスの摂取は影響しなかったかもしれない：

• 14日以上の下痢をした人の数（9研究、2928人）、または

• 下痢で入院した人数（6研究、2283人）。

プロバイオティクスの摂取が、プラセボの摂取や追加治療なしと比較して入院期間を短縮したかどうかは不明であった（24試験、4056人）。プロバイオティクスの望ましくない影響について報告した研究はほとんどなかった。

これらの結果はどの程度信頼できるのだろうか？

以前に発表されたこのレビューの版では、この分野における多くの小規模な研究から結論を導き出し、効果を示していた。

今回の新たな分析では、このテーマには出版バイアスがあり、ポジティブな効果を示した小規模な研究の方が出版されやすく、それが結果を歪めていることが示された。この新しい分析では、この点を考慮している。

このレビューの最新性は？

2019年12月17日までに発表されたエビデンスを対象とした。

著者による結論
実践への示唆
我々の知見は、急性感染性下痢症の治療にプロバイオティクスを使用することを支持するものではない。同じプロバイオティクス菌株を評価した試験に限定した解析では、含まれる試験の多くで所見に著しい異質性があり、バイアスのリスクがあった。我々の知見は、小児の急性感染性下痢症に対する特定のプロバイオティクスの使用を推奨するものではない（Floch 2015; Guarino 2018; Sniffen 2018）。特定の患者群に特定のプロバイオティクスを選択することの課題は、否定的な結果を報告した2つのよく実施された最近の研究によって強調されている（Freedman 2018a; Schnadower 2018）。

研究への示唆
すでに報告されている多数の研究を考慮すると、さらなる研究が臨床実践に情報を提供するエビデンスベースに大きく貢献する方法は、慎重に検討する必要がある。このレビューや他のレビューにおける研究間の非常に顕著な異質性は、多くの異なる感染因子による下痢症に有効であり、異なる集団や地域で発生する、異なるプロバイオティクスに共通する「中核的な」特性を論証するものである（Hill 2014）。この知見は、プロバイオティクスの菌株特異的効果を考慮することの重要性と一致している。ラクトバチルス・ラムノサスGGの有効性を認めなかった米国の小児を対象とした最近の試験（Schnadower 2018）を除き、特定の集団における特定のプロバイオティクスのこれまでの有望な知見をフォローアップする大規模で質の高い研究は行われていない。今後の研究では、特定の感染因子や集団に限定されるかもしれないが、特定の根本的な病原性メカニズムに対処する特性を有するというエビデンスがあるプロバイオティクスに焦点を当てるべきである（Brüssow 2019; Florez 2018; Glanville 2015）。

研究デザインに顕著なばらつきがあったことが、統計的異質性の高さにつながったと考えられる。今後の研究では、急性下痢症および疾患の消失に関する標準化された定義を使用し、下痢症の病因を決定し、試験されるプロバイオティクスの同一性および使用時点での生菌数を確認すべきである。

最後に、出版バイアスの証拠を確認した。試験の登録の有無によって効果推定値が異なる可能性がある（Kaplan 2015）。所見の信頼性を高めるため、プロバイオティクスの今後のシステマティックレビューでは、臨床試験データベースに登録された試験のみを含めることを検討すべきである。

所見の要約
Open in table viewer所見の要約1. 所見の要約 表1
急性感染性下痢症治療に対するプロバイオティクスのプラセボとの比較（バイアスリスクの低い試験に限定した解析）

患者または集団：急性感染性下痢症の小児および成人
設定：各国の医療施設および/または地域社会で実施された試験
介入：プロバイオティクス
比較：プラセボまたはプロバイオティクスなし/標準ケア

アウトカム

予想される絶対効果*（95％CI）

相対効果
(95% CI)

参加者数
(研究)

エビデンスの確実性
(GRADE）

コメント

プラセボとのリスク

プロバイオティクスのリスク

48時間以上続く下痢

1000人当たり536人

1000人当たり536人
(488から584)

RR 1.00
(0.91～1.09)

1770
(2件のRCT)

⊕⊕⊕⊝
中等度a

間接的なため

プロバイオティクスは、48時間以上続く下痢をする人の数にほとんど、あるいはまったく影響を与えないだろう。

下痢の平均持続時間（時間）

MD 8.64時間低い
(29.38時間低い～12.1時間高い）

3058
(6件のRCT)

⊕⊝⊝⊝
非常に低いb,c

不正確さと矛盾のため

プロバイオティクスが下痢の期間を短縮するかどうかは不明である。

*介入群におけるリスク（およびその95％信頼区間）は、比較群における想定リスクと介入の相対効果（およびその95％CI）に基づいている。
CI：信頼区間；RCT：ランダム化比較試験；RR：リスク比。

GRADE作業部会による証拠の評点。
確信度が高い：真の効果が効果の推定値に近いことを非常に確信している。
中程度の確信度：効果推定値に中程度の確信がある：真の効果は効果推定値に近い可能性が高いが、大幅に異なる可能性もある。
確信度が低い：効果推定値に対する確信度が低い：真の効果は効果推定値と大幅に異なる可能性がある。
確信度が非常に低い：効果推定値に対する確信度が非常に低い：真の効果は効果推定値と大幅に異なる可能性が高い。

a間接性のため1減点。両試験とも高所得国で実施され、2つのプロバイオティクスを評価している。
b不正確さのため1減点。プロバイオティクス効果のプール推定値の95％信頼区間には、有意な有益効果と、プロバイオティクスを投与された患者では下痢の期間が長くなる可能性が含まれている。
c重大な矛盾のため2段階格下げ。プロバイオティクスの効果は試験間で著しく異なり、I²値は97％であった。

背景
プロバイオティクスは、急性感染性下痢の治療に推奨されている当局もあるが、エビデンスは限られている。われわれは前回のレビュー（Allen 2010）を更新し、その使用に関するエビデンスを再評価した。

病態の説明
下痢は、世界保健機関（WHO）により、24時間以内に3回以上のゆるい便または水様便（容器の形をした便）と定義されている。下痢は、発病から14日未満であれば急性下痢、14日以上続いていれば持続性下痢と分類される(Anonymous 1988)。母乳のみで育っている正常な乳児は、ゆるく "糊状 "の便を頻繁にすることがある。このグループでは、通常、母親が何を下痢とみなしてい るかに基づいて定義される(WHO 1990)。感染性下痢は、感染性病原体によって引き起こされる下痢のエピソードである。

下痢による死亡率は2000年から2015年の間に30％以上減少したが、2015年の5歳未満児の死因は下痢が52万6,000人を占め、生後1カ月から59カ月の子どもの死因の第2位であった（Liu 2016a）。急性下痢に対する経口補水液（ORS）と亜鉛の世界的な使用率が低いにもかかわらず、子どもの死亡率は低下しており、2011年から2016年の間にORSを投与された子どもは世界で43％、同期間内にORSと亜鉛を投与された子どもはさらに9％に過ぎない（UNICEF 2018）。先進国ではこの傾向はまったく異なり、感染性下痢による死亡は主に高齢者の間で起こっている（Savarino 1993）。小児下痢の発生率は、あまり期待できない減少を示している（Das 2014）。低・中所得国の5歳未満の小児では、1990年から2010年の間に、下痢の発生率は小児1人当たり年間3.4回から2.9回に減少しており（Fischer-Walker 2012）、下痢による入院は依然として大きな割合を占めている（Das 2014）。

20以上のウイルス、細菌、寄生虫が急性下痢症と関連している（Gadewar 2005）。2013年の世界腸管多施設共同研究（GEMS）とそれに続く2016年の再解析では、アフリカとアジアの国々における5歳未満の小児の中等度から重度の下痢エピソードの77.8％を占める6つの病原体群、すなわち細菌である赤痢菌、カンピロバクター属、熱安定性エンテロトキシン産生性大腸菌（ST-ETEC）、ウイルスであるロタウイルスとアデノウイルス40/41、寄生虫であるクリプトスポリジウム属が特定された（Kotloff 2013; Liu 2016b）。赤痢に関連する病原体としては赤痢菌が圧倒的に多かったが、水様性下痢症でも大きな割合を占めていた（Liu 2016b）。GEMS研究の延長では、5歳未満児の重症でない下痢を引き起こす病原体のスペクトルは、重症のエピソードを引き起こす病原体と類似しており、ノロウイルスGIIも1歳未満児の重要な病原体として同定された（Kotloff 2019）。急性下痢症は旅行者に多く、特に腸管毒素原性大腸菌が多い(Black 1986)。

実際には、感染症が原因と思われる急性下痢症のほとんどは、原因菌が特定されないまま治療されている。WHOのガイドラインでは、治療は臨床症状（脱水、栄養不良のレベル）に基づき、赤痢またはコレラが疑われる場合にのみ追加的な管理を推奨している(WHO 2005)。同様に、欧州小児消化器・肝臓・栄養学会（ESPGHAN）は、感染性下痢症の病因によって臨床的特徴が異なるものの、急性胃腸炎を発症した小児は、原因病原体の検査を日常的に受ける必要はないと推奨している（Guarino 2014）。低・中所得国の小児に対するWHOの現行ガイドラインでは、重度の脱水症状を伴わない非出血性急性下痢症の小児に対しては、輸液療法に加えて亜鉛の補給を行うことが推奨されている（WHO 2005）。

介入の説明
治療の目的は、脱水を予防または回復させること、罹病期間を短縮すること（栄養不良などの有害な転帰と関連する持続性下痢への進行を予防するために重要）、感染している期間を短縮することである。利用可能な治療法には、経口および非経口補水、小児への亜鉛補給、抗生物質、スメクタイトなどの吸着剤、プロバイオティクスなどがある。

急性下痢の治療については、コクラン・レビューでORSと輸液の比較（Hartling 2006）、亜鉛補給（Lazzerini 2016）、スメクタイト（Pérez-Gaxiola 2018）、米ベースの経口補水液（Fontaine 1998）、ポリマーベースの経口補水液（Gregorio 2016）、小児および青年における制吐剤（Fedorowicz 2011）が検討されている。このレビューでは、プロバイオティクスについて検討する。

国際プロバイオティクス・プレバイオティクス科学協会（International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics：ISAPP）が最近設置した専門家委員会は、プロバイオティクスの定義を「適切な量を投与された場合に、宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物」として、国連食糧農業機関（FAO）/WHOの定義を保持することを推奨した（Hill 2014）。一般的なプロバイオティクスには、ラクトバチルス属やビフィドバクテリウム属の細菌、サッカロマイセス属の酵母が含まれる（Williams 2010）。

介入による効果
プロバイオティクスは、明白な抗病原菌効果（腸内での栄養素や結合部位の競合、バクテリオシンや有機酸などの物質の産生、細菌毒素の中和）や、粘膜免疫応答の刺激や腸の炎症や透過性の低下といった一般的な効果など、複数のメカニズムを通じて感染性下痢を改善する可能性がある（Guarner 2012; Halloran 2019; Surendran Nair 2017）。異なるプロバイオティクス生物の結果をプールすることに関連し、ISAPP専門家パネルは、病原体の競合的排除など、多くのプロバイオティクスに共通する「中核的」メカニズムが存在する可能性がある一方、免疫学的効果などのメカニズムは、種または菌株に特異的である可能性が高いと提案している。同パネルは、プロバイオティクスの健康強調表示を行うには、特定の菌株と用量を特定する必要があると結論づけている（Hill 2014）。したがって、臨床研究においては、菌株レベルでの信頼性の高い生物同定が必要である。

臨床試験での使用に基づくプロバイオティクスの安全性に関する2011年のシステマティックレビューでは、プロバイオティクス群では有害転帰の増加は見られなかったと結論づけられている（Hempel 2011）。しかし、症例研究からは、特に傷つきやすい患者では、下痢、嘔吐、便秘など、主に消化器系の有害事象のリスクが高まる可能性が示唆されている。臨床試験で研究された特定の集団の概要では、免疫不全患者における侵襲性疾患の1例が確認され、プロバイオティクスの安全性に関するより良い文書化が必要であると指摘されている（Doron 2015）。プロバイオティクスの安全性に関する懸念は、集中治療を受けている小児（Yelin 2019）や重症急性膵炎の成人（Besselink 2008）のような非常に脆弱な患者にとって特に適切である。

このレビューが重要な理由
このコクラン・レビューの旧版から得られた知見によると、プロバイオティクスを使用した場合、下痢の平均期間は短くなり、4日以上下痢が続く小児は少なくなった。しかし、研究間で効果の大きさに実質的な異質性があるため、特定のプロバイオティクスレジメンが他のレジメンよりも有効であることを示すエビデンスは不十分であった（Allen 2010）。2010年のレビュー以降、急性感染性下痢症治療のためのプロバイオティクスは、より多くのランダム化比較試験で評価されている。しかし、こうしたエビデンスの増加にもかかわらず、最近のシステマティックレビューでは、臨床で使用する特定のプロバイオティクス製剤は特定されていない。メタアナリシスでは、プロバイオティクスは小児の下痢期間を短縮した（加重平均差-0.67日、95％信頼区間（CI）-0.95～-0.38；Salari 2012）。中・高所得国の小児では、プロバイオティクスは下痢の期間を14％（95％信頼区間3.8％～24.2％）短縮し、2日目の便の回数を13.1％（95％信頼区間0.8％～25.3％）減少させた（Applegate 2013）。どちらのメタアナリシスでも、特定の菌株やレジメンを支持するエビデンスは不十分であった。最後に、最近の2つの研究がそれぞれ多数の参加者を集め、エビデンスベースに大きく貢献する可能性がある（Freedman 2018a; Schnadower 2018）。

第4回トリエンナーレ・イェール/ハーバード・ワークショップ・オン・プロバイオティクス・レコメンデーションでは、感染性小児下痢症の治療にラクトバチルスGG、サッカロマイセス・ブーラルディ、ラクトバチルス・ロイテリSD2112を推奨するエビデンスは十分なレベルであると考えられた（Floch 2015）。対照的に、欧州小児消化器栄養学会は、サッカロマイセス・ブーラルディとラクトバチルス・ラムノサスGGの2つの菌株を強く推奨したが、低品質のエビデンスしか支持しなかった（Guarino 2015）。メタアナリシスの知見と一致して、小児の急性感染性下痢症におけるプロバイオティクスの使用に関する6つのガイドラインのレビューでは、臨床診療においてどのプロバイオティクス菌株と用量を使用すべきかの推奨に著しいばらつきがあることが強調された（Guarino 2015）。米国消化器病学会（American Gastroenterological Association）による系統的レビューに基づく最近の臨床診療ガイドラインでは、米国とカナダでは小児の急性感染性下痢症の治療にプロバイオティクスを使用すべきではないと勧告されている（中等度の質のエビデンスに基づく条件付き勧告；Su 2020）。

我々は、前回のレビュー以降に実施された試験を追加することで、研究間の統計的異質性が減少するかどうか、また特定のプロバイオティクス製剤についてより大きなエビデンスがあるかどうかを評価することを目的とした。また、さらなる研究が臨床ガイドラインの作成に役立つよう、エビデンスのギャップを明らかにすることも目的とした。

目的
証明または推定された急性感染性下痢症におけるプロバイオティクスの効果を評価すること。

方法
本レビューのための研究の検討基準
研究の種類
急性感染性下痢症に対するプロバイオティクスの効果を報告したランダム化比較試験。利用可能なデータを最大限に活用するため、全年齢の参加者および非盲検（オープン）試験を対象としたが、結果を可能な限り頑健に保つため、準ランダム化試験および未発表の試験は含めなかった。また、急性下痢症におけるプロバイオティクスに関する研究のうち、臨床結果（便中のロタウイルス排出への影響など）を報告していない研究も含めなかった。

参加者の種類
感染因子が原因であることが証明または推定された急性下痢症（期間14日未満）の成人および小児。臨床診療との関連性を最大にするため、急性下痢症患者が抗生物質を投与された研究を対象とした。

他の原因による下痢であることがわかっている、またはそう考えられている下痢に関する研究は除外した（例：抗生物質関連下痢に関する研究、持続性下痢に関する研究）。

介入の種類
介入
特定のプロバイオティクス製剤（単一株および生物の組み合わせ）。

特定のプロバイオティクス生物が同定されていないヨーグルトまたはその他の発酵食品、および死滅したプロバイオティクスは除外した。

対照
プラセボまたはプロバイオティクスなし。

介入群と対照群は、亜鉛を含む他の治療法および薬剤との関連において、他の治療法と同じであること。

アウトカム指標の種類
小児の急性下痢症に関する中核的転帰測定セットに関する最近の専門家勧告（Karas 2016）を考慮し、我々は転帰を修正し、二次転帰として地域研究における入院者数と入院期間を含めた。また、専門家委員会は脱水の程度をアウトカム指標として推奨した。しかし、前回のレビュー（Allen 2010）に含まれた試験ではほとんど報告されていなかったため、このアウトカムは含めなかった。下痢が14日以上続く場合は、持続性下痢に移行する患者の割合を検討するために対象とした（Walker-Smith 1993）。以下の主要アウトカムまたは副次的アウトカムの1つ以上を報告した研究を対象とした。

主要転帰
48時間以上持続する下痢

下痢の持続時間

副次的アウトカム
地域研究における入院患者数

入院試験における入院期間

14日以上持続した下痢

有害事象
有害事象（重篤、非重篤）の発生率

研究を特定するための検索方法
電子検索
言語に関係なく、関連するすべての研究を特定することを試みた。

コクラン感染症グループの試験登録は、以下の検索語を用いて検索した： diarrhoea/; diarr$(tw); diarrhoea(tw); probiotic(tw); Lactobacill$(tw); Lactococc$(tw); Bifidobacter$(tw); Enterococc$(tw); Streptococc$(tw); Saccharomyces(tw). Cochrane Infectious Diseases Group の方法とハンドサーチした雑誌の詳細は、Cochrane Library の「Collaborative Review Groups」のセクションに掲載されている。

コクラン・ライブラリーで公開されているCochrane Controlled Trials Registerを以下の検索語で検索した：diarrhea/; diarr$(tw); diarhea(tw); probiotic(tw); Lactobacill$(tw); Lactococc$(tw); Bifidobacter$(tw); Enterococc$(tw); Streptococc$(tw); Saccharomyces(tw).

MEDLINEとEmbaseをCochrane (Clarke 2003)が定義した検索戦略で検索し、以下の検索語を使用した： diarrhea/; diarr$(tw); diarhea(tw); probiotic(tw); Lactobacill$(tw); Lactococc$(tw); Bifidobacter$(tw); Enterococc$(tw); Streptococc$(tw); Saccharomyces(tw).

詳細な検索戦略は付録1に示す。

他の資料の検索
オリジナルの総説（Allen 2003）の準備のため、この分野で活動している組織や個人、またプロバイオティクス製剤を製造している以下の製薬会社に連絡を取り、さらに発表された臨床試験を特定するのに役立てた： BioGaia Biologics（スウェーデン、ルンド）、Nestle Foundation（スイス、ローザンヌ）、Probiotics International Ltd（英国、サマーセット）、Ross Products Division of Abbott Laboratories（米国、オハイオ州、コロンバス）、Yakult（英国、ロンドン）。今回の更新では、個人または企業への再連絡は行わなかった。

また、このテーマに関する既存のレビューを参考にし、上記の方法で特定したすべての試験の引用文献を確認した。

データ収集と解析
SC、AD、SAは、標準的な書式を用いて独立にデータを抽出した。リクルートされた参加者数と結果データが報告された人数が抽出され、含まれる試験の特徴表に記載された。

すべてのプロバイオティクスに共通する潜在的な有益効果に関するISAPPの理解（Hill 2014）に従い、一次解析では急性下痢症におけるプロバイオティクスに関するすべての適格な研究から得られた知見をプールした。同等のアウトカム指標を用いた研究のデータをプールした。各研究の「偏りのリスク」表で、結果データが得られた参加者の割合を報告した。

研究の選択
2名のレビュー著者が独立に論文のタイトルを検討し、可能であれば検索によって得られた抄録を検討し、関連する可能性のある研究を特定した。レビュー著者のいずれかが確認した包含基準を満たすすべての論文を選択し、全文をレビューした。適格性は、標準的な書式を用い、論文に示された情報に基づいて、この2人が独立して評価した。適格性が不明確な場合は、試験著者に連絡する予定であった。査読者間の適格性評価の不一致は話し合いにより解決した。試験報告書は、同一試験からの複数の出版物が一度だけ含まれるように精査した。除外された試験とその理由は、「除外された試験の特徴」の表に記載した。

データ抽出と管理
2人のレビュー著者が標準的な書式を用いて独立にデータを抽出し、結果を比較した。主なデータ項目は、参加者の特徴（栄養状態および水分補給状態）、場所（小児および成人の死亡率を反映し、地域および死亡率層に従って分類された国；WHO 2001）、下痢の病因および期間、プロバイオティクス細菌の詳細、入院患者として管理された場合と外来患者として管理された場合、および上記のアウトカム指標であった。リクルートされた参加者数と転帰データが報告された人数を抽出し、研究の詳細をCharacteristics of included studiesの表に記入した。

二分法の転帰については、事象を経験した参加者数と各介入群の参加者総数を抽出した。連続的転帰については、算術平均、標準偏差（SD）、各介入群の参加者数を抽出した。傾きのないデータについては、中央値と四分位範囲から平均値と標準偏差を算出した。

また、プール解析に含めることができないデータ（歪んだデータからの中央値および四分位範囲（IQR）など）を提示した試験や、主要アウトカムおよび副次アウトカム以外のアウトカムについての所見を、「組み入れられた試験の特徴」の表に報告した。

対象研究のバイアスリスクの評価
2名のレビュー著者が独立して、コクラン「バイアスリスク」評価ツール（Higgins 2012）を用いて各試験のバイアスリスクを評価した。バイアスのリスクは主要アウトカムに基づき、低（十分な対策がとられた）、高（対策が不十分）、不明確に分類された。

バイアスのリスクは、割付順序の作成、割付の隠蔽、参加者の盲検化、結果評価の盲検化、追跡不能、結果報告に従って評価され、標準書式に記録された。

割り付け順序の生成は、予測不可能な順序（乱数表やリスト、コンピューターで生成した乱数など）をもたらす方法を用いたと研究著者が述べている場合は適切とみなし、試験がランダム化されていると述べられているがそれ以上の情報が提供されていない場合は不明確とみなし、割り付けが予後と関連している可能性があり、したがって選択バイアスのリスクがある場合（例、生年月日または入院日に基づく）は不適切とみなした。

治験責任医師または参加者が群への割り付けを予測できない場合（例：中央無作為化または番号の付いた同一の薬剤容器）、使用された方法が記載されていない場合は不明確であり、交代制のように参加者の割り付けが予測できる方法が使用されている場合は不十分であると考えた。

同一のプラセボが使用され、介入群または対照群へのリクルートが参加者にわからない場合は、参加者の盲検化は適切であると考え、盲検化の方法が十分に説明されていない場合は不明確であり、盲検化が使用されていない場合は不十分であると考えた。

介入群または対照群へのリクルートが研究者により把握されていない場合は、結果評価の盲検化は適切であり、盲検化の方法または評価者が適切に説明されていない場合は不明確であり、盲検化が使用されていない場合、または盲検化が解除されたと研究著者が述べている場合は不十分であると考えた。

試験開始時に登録された参加者の90％以上について、介入群と対照群の両方で試験エンドポイントが報告されている場合は、追跡不能を適切とみなし、どちらかの群で追跡が90％未満の場合は不適切とみなし、試験開始時に募集された参加者数および／または試験を完了した参加者数が明らかでない場合は不明確とみなした。

アウトカムの報告は、方法で指定されたすべてのアウトカムが結果で完全に報告されている場合は適切、意図されたアウトカムが報告されていない、または適切に報告されていない、または報告されたアウトカムが事前に指定されていない場合は不適切、与えられた情報に基づいて判断できない場合は不明確とした。

バイアスのリスク評価に関する意見の相違は、独立した担当者が解決した。

治療効果の測定
下痢が48時間以上持続した参加者数、地域研究で入院した人数、下痢が14日以上持続した人数について、プロバイオティクス群と非プロバイオティクス群のリスク比（RR）のプール推定値を算出した。下痢の期間と入院期間については、群間の加重平均差を算出することにより、治療効果のプール推定を行った。

解析単位の問題
複数の治療群を有するが対照群が1群（追加治療なしまたはプラセボ）の試験については、特定のプロバイオティクス製剤の使用に関するエビデンスベースに最も貢献する治療群を選択した。すべての介入群については、対象研究の特徴に詳述されている。

欠損データへの対応
利用可能な症例データのintention-to-treat解析を行い、欠損値のインピュテーションは行わなかった；per-protocol解析からのみ報告されたデータは除外した。連続的なアウトカムを報告した研究では、必要であれば95％CIと標準誤差からSDを算出した。

異質性の評価
重なり合わないCIを検出するためにフォレストプロットを検査し、カイ2乗検定を適用し、所見の異質性を評価するためにI²統計量（値≧50％）を実施した。

報告バイアスの評価
出版バイアスを評価するため、ファネルプロットを検査し、主要アウトカムの統計解析を実施した。

データの統合
利用可能な症例解析アプローチを用いたintention-to-treat原則に従った解析では、Chi²検定で評価した研究間のアウトカムに有意な異質性（P < 0.1）がない限り、または少数の研究で重み付けが高い場合を除き、固定効果解析を使用する予定であり、その場合はランダム効果モデルを使用する。

ネットワークメタ解析（NMA）
NMAは、異なる試験でプラセボに対して試験されたプロバイオティクスの相対的有効性を比較することができるが、直接比較はできない。特定のプロバイオティクス製剤について、十分な臨床試験が行われ、結果が均質であることが確認された場合、NMAを実施する予定である。

エビデンスの確実性
GRADEアプローチ（Guyatt 2011）を用いてエビデンスの確実性を評価した。主要アウトカムと副次的アウトカムのエビデンスの確実性を以下のように評価した：

高：真の効果が効果の推定値に近いと非常に確信している；

中程度：効果推定値に中程度の自信がある。真の効果は効果推定値に近い可能性が高い；

低: 効果の推定値に対する信頼度は低い。真の効果は効果推定値と大きく異なる可能性がある。

非常に低い: 効果の推定値に対する確信度が非常に低い。真の効果は効果推定値と大幅に異なる可能性が高い。

偏り、不正確さ、矛盾、間接性、出版バイアスの重大なリスクを指摘した場合は、エビデンスの確実性を格下げした。GRADE基準による主要アウトカムおよび副次的アウトカムのエビデンスの確実性の総合評価を、所見の要約表1に報告した。

サブグループ解析と異質性の検討
臨床の多様性が研究間の結果の異質性に及ぼす影響を調査し、臨床実践によりよい情報を提供するために、特定のプロバイオティクス製剤のエビデンスベースを再評価するために、事前に計画したサブグループ解析を実施した。また、下痢の主な原因、栄養・免疫状態などの宿主の特性、清潔な水や衛生環境の有無による感染症への曝露の違いを把握するため、特定された下痢の原因、参加者の年齢、WHOの地域、死亡層によるサブグループ解析を行った。抗生物質への曝露は下痢期間を延長させたり、プロバイオティクスの効果を変化させる可能性があるため、サブグループ解析では抗生物質への曝露も考慮した。最後に、亜鉛も投与された場合の急性感染性下痢の治療に対するプロバイオティクスの効果を評価したレビューはこれまでない。

各サブグループに5件以上の研究がある場合、主要アウトカムについて以下の変数に従って事前に計画したサブグループ解析を行った。

プロバイオティクス生物の菌株。

アフリカとアジアにおけるGEMS複数国研究において小児で確認された下痢の主な原因： 赤痢菌（Shigella spp）、カンピロバクター（Campylobacter spp）、熱安定性腸毒素産生性大腸菌（ST-ETEC）、ロタウイルス、アデノウイルス40/41、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium spp）（Liu 2016b）、およびノロウイルスなど追加で報告された病原体。

年齢（0～5歳、6～17歳、18～64歳、65歳以上）。

参加者が入院患者として管理されているか外来患者として管理されているかによる下痢性疾患の重症度。

WHOの地域（アフリカ（Afr）、南北アメリカ（Amr）、東地中海（Emr）、ヨーロッパ（Eur）、東南アジア（Sear）、西太平洋（Wpr））および国の死亡率層（A-小児死亡率が非常に低く、成人死亡率が低い、B-小児死亡率が低く、成人死亡率が低い、C-小児死亡率が低く、成人死亡率が高い、D-小児死亡率が高く、成人死亡率が高い、E-小児死亡率が高く、成人死亡率が非常に高い、WHO 2001年）に従って分類した。

抗生物質への曝露。

子どもへの亜鉛の投与。

また、異質性をさらに調査するために、発表年代、試験登録、試験設定による事後サブグループ解析を行った。

感度分析
所見の頑健性を調査するため、2つの主要アウトカムについて、試験の方法論的質に関する6つの基準（GRADEアプローチの一部として；GRADEpro GDT 2014）のそれぞれに従って感度分析を行った。感度分析は、これらの基準のそれぞれについてバイアスのリスクが低いと評価された試験のサブセットで順番に実施し、6つのパラメータすべてについてバイアスのリスクが低いと評価された試験でも実施した。

結果
研究の記述
検索結果
検索の結果、2010年のレビュー以降に発表された関連する可能性のある研究が192件特定され、そのうち30件が組み入れ基準を満たした。2010年のレビューに含まれた63件の研究のうち、46件が最新の組み入れ基準を満たした。さらに6件の研究が査読により同定された（図1）。合計82件の研究が組み入れ基準を満たした（組み入れられた研究の特徴）。本レビューへの組み入れに関する適格性はすべての研究で明確であり、試験著者からの明確な説明は必要なかった。クラスター無作為化試験はなかった。

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図1
研究フロー図。
研究フロー図。

8件の研究が進行中であった（2019年12月17日検索実施；進行中研究の特徴）。

含まれる研究
出版状況
82件の研究のうち、17件は1980～1990年代、28件は2000～2009年、37件は2010～2019年に発表された。

研究の場所
小児/成人の国別死亡率層（WHO 2001）によると、53試験は小児と成人の死亡率がともに低いか非常に低い国で実施され、26試験は小児または成人の死亡率が高い国で実施された。また、Ritchie 2010はオーストラリア（小児死亡率が非常に低く、成人死亡率も低い）で実施されたが、ノーザン・テリトリーの最上部で貧困や社会的不利に関連した肺炎や栄養不良などの併存疾患を一般的に有するアボリジニの小児を対象とした。そのため、これら3つの研究のデータは、国別の死亡率層別の分析には含まれなかった。合計58件の研究が単一施設で実施され、22件は2～19施設から参加者を募集した。2つの研究（D'Apuzzo 1982; Dinleyici 2015a）では、募集センターの数が不明であった。

参加者
選択された82の研究では、小児（18歳未満）11,526人と成人412人を含む合計12,127人の参加者を募集した。3つの研究（参加者189人）では、参加者の正確な年齢が明らかでなかったり、子どもと成人に分けて結果が報告されていなかった（Bruno 1983; Simadibrata 2013; Wunderlich 1989）。入院患者を対象とした研究は53件、外来患者を対象とした研究は11件、入院患者と外来患者の両方を対象とした研究は14件であった。4件の研究では、参加者が入院患者か外来患者かは不明であった（Billoo 2006; Cetina-Sauri 1994; D'Apuzzo 1982; Kowalska-Duplaga 1999）。参加者の水分補給状態は54の研究で報告されており、25の研究では重度の脱水状態の参加者が含まれており、27の研究では軽度または中等度の脱水状態の参加者が含まれていた。

すべての研究が急性下痢の参加者を募集していたが、急性下痢の基準は研究によって著しく異なっていた（対象研究の特徴を参照）。便の硬さの基準には、水様便、緩い便、または液状便、半液状便、または半水様便、流動性の増加、粘液様便、および非形成便（容器の形をとる）、またはこれらの用語の組み合わせが含まれた。1日あたりの最小便数は58の研究で規定されていた；これは1回以上から5回以上まで幅があり、最も一般的に用いられた基準は24時間以内に3回以上（35の研究）と4回以上（13の研究）であった。便の回数を通常の2倍以上とした研究もあり（Kurugol 2005）、便の硬さを考慮した研究もある（Mao 2008）。登録時の最大下痢期間は43の研究で規定されており、1～14日の間で幅があった。慢性下痢の子どもを除外した研究が1件あったが、その期間は明記されていなかった(Hochter 1990)。

下痢エピソードの終了に使用された基準は58の研究で報告されており、著しく異なっている。最も一般的なものは、最後の液体便、水様便、または流動便と最初の正常便であった。多くの研究では、特定の期間における便の回数と一貫性に基づく様々な基準を用いていた（例えば、最初の形成便の後に2回連続して非水様便が続く場合、12時間排出がない場合；Mao 2008年）。また、4件の研究では、関連症状の消失（例：1日2回未満の便；粘液を含まない形成された黄色/褐色の便；終日腹痛、嘔吐、発熱がない；D'Apuzzo 1982）も評価対象とした。

27の研究は、ロタウイルス下痢症の小児に限定されているか、ロタウイルス下痢症の小児のサブグループについて関連するアウトカムを報告していた（2つの研究著者の好意により、リクエストに応じてこの情報を提供していただいた： Freedman 2018aおよびSzymanski 2019）。12件の研究では血性下痢の参加者を除外していないが、39件の研究では血性下痢の参加者を除外していた。血性下痢の参加者が31の研究に含まれているかどうかは不明である。37の研究では募集前に抗生物質治療を受けた参加者を除外し、12では募集前に抗生物質治療を受けた参加者を含めており、33の研究ではこの情報が不明であった。

旅行者を特に募集または除外した研究はなく、旅行者下痢症に罹患していることが確認された参加者はいなかった。HIV感染が確認されている参加者を特に募集した研究はなく、除外基準としてHIV陽性を挙げた研究もなかったが、多くの研究で慢性疾患または免疫抑制のある参加者、またはその両方を除外していた。栄養不良児のみを対象とした研究、または栄養不良児を対象とした研究は7件であった。重度の栄養不良の小児を除外した研究は40件で、このうち10件は中等度の栄養不良の小児も除外していた。

介入
多くの異なるプロバイオティクスが試験された。ほとんどの研究では、乳酸菌およびビフィズス菌の製剤が試験された。いくつかの研究では、プロバイオティクス生物を種名のみで同定し、培養採取番号などの具体的な同定の詳細は明らかにしていなかった。生物の同一性や生存性を確認するための分析を行った研究はほとんどなかった。

57の研究では単一の生物を試験し、25の研究では2～8種類の生物を組み合わせて試験した。最も多く評価された生物は、S boulardii（21件の研究）、L casei strain GG（15件の研究）、L reuteri spp（7件の研究、うち4件はL reuteri DSM17938を試験）であった。Canani 2007では、小児を5つの異なるプロバイオティクスレジメンのいずれかに割り付け、単一の対照群の結果と比較している。このレビューでは、L casei GG群を選択したが、これは他のいくつかの研究がこのプロバイオティクスを試験しており、メタ分析に利用できるデータを最大限に活用したかったからである。同様に、Bhat 2018、Erdogan 2012、およびVidjeadevan 2018は、小児を2つの異なるプロバイオティクスレジメンのいずれかに割り付け、単一の対照群と転帰を比較した。このレビューでは、S boulardiiを他の研究で最もよく研究されている生物として選択した。

3つの研究では、同じプロバイオティクスの異なる投与量（菌数）を、単一の対照群と比較している（Basu 2009; Mao 2008; Shornikova 1997b）。メタ解析に含めるプロバイオティクスの用量が高い群を選択したが、含まれる研究の特徴の表には用量が低い群の結果も含めた。Freedman2015は、プロバイオティクスの1日1回投与と1日2回投与を、単一のコントロールの使用と比較し、結果を別々に、また組み合わせた図として提示した。全体として、15件の研究では高用量の生物（＞1010コロニー形成単位（CFU）/d）が使用され、39件の研究では低用量（≦1010 CFUs/d）が使用され、27件の研究では用量が不明であった。

用量や菌の違いだけでなく、介入時期、投与方法、治療期間によって治療レジメンが大きく異なるなど、研究間の臨床的ばらつきも顕著であった。プロバイオティクスは参加者に直接投与されるか、さまざまな水分や食品に混ぜて投与された。いくつかの研究ではプロバイオティクスの投与に母乳が用いられたが、他の研究では母乳のみで育てられた乳児は除外された。

54の研究では、プロバイオティクス無投与の対照群にプラセボが使用された；残りの研究では、通常の臨床診療に従って参加者を治療した。

組み入れられた研究におけるバイアスのリスク
バイアスのリスクはかなり幅があった（対象研究の特徴；図2を参照）。41件（50.0％）の研究が割付順序の作成、12件（14.6％）が割付の隠蔽、36件（43.9％）が参加者と担当者の盲検化、30件（36.6％）が結果評価の盲検化、65件（79.3％）が追跡不能、71件（86.6％）が選択的報告のリスクが低いと考えられた（図3）。7件の研究（8.5％）は、6つの方法論的質評価パラメータのすべてにおいて低リスクであった。

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図2
バイアスリスクの要約：各含有研究のバイアスリスク項目に関するレビュー著者の判断。
バイアスのリスク要約：各収録研究のバイアスのリスク項目に関するレビュー著者の判断。

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図3
バイアスのリスクグラフ：各バイアスのリスク項目に関するレビュー著者の評価を、全収録研究のパーセンテージで示したもの。
バイアスのリスクグラフ：各バイアスのリスク項目に関するレビュー著者の評価を、全収録研究にわたるパーセンテージで示したもの。

介入の効果
参照のこと： 所見の要約1 所見の要約表1

主要アウトカム
所見における統計的異質性が顕著であったため、ランダム効果分析を用いた。48時間以上持続する下痢のリスクは、対照群と比較してプロバイオティクス投与群で減少した（36試験/6053人；リスク比（RR）0.64、95％信頼区間（CI）0.52～0.79；解析1.1）。下痢の平均持続時間もプロバイオティクス群で減少した（56試験／9138人；平均差（MD）21.3時間、95％CI 15.7〜26.9；解析1.2）。しかし、研究間の異質性はいずれの主要アウトカムにおいても非常に高く、プロバイオティクス効果の推定値の信頼性を損なうものであった。

注目すべき所見は、小児を対象とした最近実施された2つの大規模試験で、下痢が48時間以上持続した小児の数（解析1.1）または平均下痢期間（解析1.2; Freedman 2018a; Schnadower 2018）についてプロバイオティクス効果が示されなかったことである。

漏斗図は、48時間以上持続する下痢（図4；Habord検定；t＝-4.57、P＜0.001）およびおそらく平均下痢期間（図5；Eggerの検定；t＝-3.33、P＝0.002）についても出版バイアスを示唆している。

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図4
比較のファネルプロット：1 主な下痢の転帰、転帰： 1.1 48時間以上持続する下痢。
比較の漏斗図：1次下痢アウトカム、アウトカム： 1.1 48時間以上持続する下痢。

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図5
比較のファネルプロット：1 一次下痢アウトカム、アウトカム： 1.2 平均下痢期間。
比較のファネルプロット：1 一次下痢アウトカム、アウトカム： 1.2 平均下痢期間。

以下では、潜在的なサブグループ効果に関連する異質性と、出版バイアスの可能性を考慮した研究におけるバイアスのリスクに関連する異質性を検討する。

副次的転帰
副次的転帰は、より少ない研究で報告された。主要アウトカムに関しては、所見に顕著な統計的異質性が認められたり、少数の研究に高い重み付けがなされたりしたため、すべての分析にランダム効果分析が用いられた。

市中における急性下痢症に関する7件の試験（2333例）において、プロバイオティクスは入院リスクを低下させなかった（RR 1.21、95％CI 0.86～1.69）が、試験間で所見に一貫性がみられた（I² = 0％；解析2.1）。24件の入院試験（4056例）では、入院期間はプロバイオティクス群で短縮されたが（MD 18.0時間、95％CI 8.8～27.3）、統計学的異質性が顕著であった（I² = 95％；解析2.2）。9試験（2928人）において、プロバイオティクスは14日以上続く下痢のリスクを減少させなかった（RR 0.49、95％CI 0.16～1.53）が、試験間で所見に異質性がみられた（I² = 60％；解析2.3）。

異質性の検討
プロバイオティクス生物の菌株
3つのプロバイオティクス製剤について、2つの主要アウトカムのいずれかまたは両方が5つ以上の研究で報告された。

Lactobacillus caseiグループは、L rhamnosus GGを含む近縁種のL casei、L paracasei、L rhamnosusからなり、これらの種を区別することは困難である（Hill 2018）。用語は研究によって異なっていた。GG株を明記した研究のうち、6研究（1557人）が48時間以上続く下痢の参加者数を報告し（解析3.1：サブグループ1）、14研究（3344人）が下痢の平均持続時間を報告した（解析3.2：サブグループ1）。これらの解析における効果は、すべてのプロバイオティクスを対象とした主解析と同様であり、統計的異質性はいずれの解析においても顕著であった。

S boulardii摂取群における48時間以上の下痢に対する効果推定値は、主要解析と同様であったが、統計的に有意ではなく、顕著な異質性を示した（RR 0.70、95％CI 0.37～1.33、9試験、1823人、I² = 99％、解析3.1：サブグループ2）。下痢の持続時間の短縮は主要解析と同様であり、顕著な統計的異質性が持続した（MD 24.6時間、95％CI 14.0～35.3、11試験、1617人、I² = 89％；解析3.2：サブグループ2）。

より少ない試験において、下痢の持続時間を短縮するL reuteriの効果推定値は主解析と同様であったが、試験間の異質性はより少なかった（6試験／433人；MD 22.8時間、95％CI 13.7～32.0；I² = 48％；解析3.2：サブグループ3）。しかし、バイアスのリスクはすべての研究に存在した。

同じプロバイオティクス生物を評価した研究で量的異質性が高いことから、NMAには進めなかった。

プロバイオティクス生物の同一性と生存性は、7つの研究（Freedman 2015; Freedman 2018a; Hong Chau 2018; Mao 2008; Rosenfeldt 2002a; Rosenfeldt 2002b; Schnadower 2018）において細菌学的および分子学的手法により評価され、これらの研究のうち2つ（Freedman 2015; Schnadower 2018）では研究チームから独立して評価された。Hegar 2015は、異なる保存温度におけるプロバイオティクス生物の安定性が確認されたと報告している。8つの研究（Chen 2010; Isolauri 1994; Lee 2001; Rosenfeldt 2002a; Rosenfeldt 2002b; Shornikova 1997b; Shornikova 1997c; Szymanski 2006）において、便がプロバイオティクス生物について検査された。74の研究では、プロバイオティクス生物の同定と生存率は評価されていない。

下痢の病原体
ロタウイルスは、メタ解析を検討するのに十分な研究結果が報告された唯一の下痢の感染原因であった。20の研究（参加者1414人、すべて小児）において、下痢の持続時間の短縮は主要解析と同様であり、研究間の統計的異質性が顕著であった（MD 22.1時間、95％CI 14.2～29.9、I² = 84％、解析4.1）。

参加者の年齢
5歳未満の小児では、48時間以上持続する下痢に対する効果推定値は主要解析よりも低く（26試験、小児5033例；RR 0.72、95％CI 0.59～0.88）、顕著な統計的異質性が持続した（I² = 97％；解析5.1：サブグループ1）。下痢期間の短縮は主要解析と同様であり、顕著な統計的異質性が持続した（45試験、6697小児；解析5.2）。

しかし、成人（18歳以上；5試験、393人）を対象とした少ない試験では、プロバイオティクスは48時間以上の下痢持続時間のRRを主解析よりも低い程度に減少させたが、試験間で一貫していた（RR 0.62、95％CI 0.54～0.71；I² = 0％；解析5.1：サブグループ2）。

下痢の重症度
48時間以上持続する下痢は、入院を必要とし、したがって重症である可能性が高い参加者の21試験（2354人）で報告された。これらの試験における効果推定値（RR 0.62、95％CI 0.52～0.74）は、すべての試験と同様であり、所見には著しい異質性が持続した（I² = 75％；解析6.1）。

平均下痢期間は、36件の入院研究（5071人）と8件の外来研究（828人）で報告された。効果推定値はこれら2群では同程度であり、著しい異質性が両解析で認められた（それぞれI²＝97％、94％；解析6.2）。

国別死亡率層
48時間以上持続する下痢と下痢の平均持続時間のいずれについても、死亡率層に従って研究をグループ分けしても効果推定値は同様であった（解析7.1；解析7.2）。

地理的地域
効果推定値は、地理的な地域によってグループ分けした場合も同様であった。統計的異質性は、Eur-A地域で行われた研究（解析8.1：サブグループ3；I² = 27%）を除いて、これらの解析でも持続した。

抗生物質への曝露
48時間以上持続する下痢と平均下痢期間については、参加者が募集前に抗生物質に曝露されていた可能性のある研究においても、効果推定値は同様であり、研究間の統計的異質性が顕著であった（解析9.1；解析9.2）。

子どもの亜鉛治療
亜鉛による治療を受けた小児の下痢期間に対するプロバイオティクスの効果推定値は、主要解析と同様であり、顕著な統計的異質性が持続した（解析 10.1）。

主要アウトカムの感度分析
両主要アウトカムについて、個々のバイアスリスクに対する感度分析を行い、各パラメー タに対する低リスクの効果推定値を検討した。これは異質性を説明するものではなかった（解析11.1；解析11.2）。

すべてのバイアスリスクの指標が低い試験に限定して解析したところ、この基準を満たした2つの大規模試験において、試験群間で下痢が48時間以上持続した参加者数（RR 1.00, 95％CI 0.91 to 1.09; I² = 0％; 2試験, 1770人; Analysis 11.1: サブグループ7）については、ヌル効果の一貫した推定値で異質性はなかった。同様に、研究の質の6つの指標すべてにおいてバイアスリスクが低かった平均下痢持続時間を報告した試験では、介入群と対照群で差は示されなかった（MD 8.6時間減少、95％CI 29.4時間減少～12.1時間増加；6試験、3058人）。異質性は持続した（I² = 97％；解析11.2：サブグループ7）。

ほぼすべての解析で統計的異質性が顕著であり、感度分析では説明できないことから、事後分析で効果推定値が発表の年代によって異なるかどうかを評価した。48時間以上持続する下痢に対する効果推定値は、発表された年代によって同程度であり（解析12.1）、最新の研究（2010年以降；15試験／3972人；RR 0.78、95％CI 0.63～0.98；解析12.1；サブグループ4）では、群間の差は統計学的有意性の境界線上にあった。平均下痢期間については、発表年代による効果推定値も主要解析と同様であった（解析12.2）。

15件の研究が試験データベースに登録された。両主要アウトカムについて、これらの研究では効果推定値は主要解析と同様であり、顕著な統計的異質性が持続した（解析13.1；解析13.2）。

サブグループ解析では説明できない量的・質的異質性、出版バイアスの明らかな証拠、無効効果を示す大規模で最近のよく実施された試験を考慮すると、最も頑健で信頼できる解析は、すべてのパラメータにおいてバイアスリスクが低い試験であると結論づけ、所見の要約表ではこの解析を使用した。

有害事象
50の研究で有害事象（AE）はプロバイオティクスに起因しないと報告され、2つの研究で重篤な有害事象（SAE）はプロバイオティクスに起因しないと報告された（Phavichitr 2013; Simadibrata 2013）。Javeed 2018は、いずれの群でも死亡例はなかったと報告している。Khan 2017は、プロバイオティクスは安全であるとコメントしたが、有害事象データは示さなかった。Henker 2008は、大腸菌Nissle 1917株に関連すると思われる軽度の過敏症反応を示した参加者が1人いたと報告した。Schnadower 2018は、喘鳴がL rhamnosus GGを投与された小児で対照群よりも多かった（5/472人対0/479人；P = 0.03；多重比較の観点から統計学的有意性の境界線）ことを除き、2群における有害事象の発生率は同程度であったと報告した；SAEは各群で同数の小児に発生した。Freedman2015は、腹部けいれんや発疹を含むAEが両群で発生したが、頻度は対照群で高かったと報告した；SAEは発生しなかった。Freedman 2018aは、AEの頻度は両群で同程度であり、プロバイオティクス群ではSAEは発生しなかったと報告した。Szymanski 2019は、両群でAEの頻度が同程度であったと報告した；SAEは発生しなかった。残りの17試験は有害事象について報告していない。

考察
主な結果の要約
本レビューには82件の研究が含まれ、合計12,127人が参加した。プール解析では異質性が顕著であり、多くの研究でバイアスリスクが高いか不明確であったため、バイアスリスクの低い研究における主な比較を「所見の要約」の表で報告する。これらの偏りリスクの低い研究では、プロバイオティクスは48時間以上続く下痢のリスクにほとんど差がないか、差がないであろうという中程度の確実性のエビデンスがあると考えられる。エビデンスの確実性が非常に低いため、下痢の持続時間を短縮するプロバイオティクスの有効性について信頼できる推定はできない。

研究間の統計的不均一性が顕著であるため、プロバイオティクスが入院期間または14日以上続く下痢の期間を短縮するかどうかはわからない。プロバイオティクスは急性下痢による入院を予防しなかった。

プロバイオティクスは有害事象と関連していなかったが、報告は限られていた。

エビデンスの全体的な完全性と適用性
組み入れられた試験は、異なる世界地域の多くの国々で実施されたため、主要な研究課題に取り組むには十分であった。しかし、ほとんどの研究参加者は小児であり、成人に関する利用可能なデータはまばらである。

前回のレビュー（Allen 2010）以降に実施された36の研究が追加されたにもかかわらず、研究間の異質性は顕著であった。プロバイオティクスの菌株、ロタウイルスによる下痢、年齢、重症度、国別の死亡率層や地域、抗生物質への曝露、小児における亜鉛による治療、バイアスのリスクなどによる事前に計画したサブグループ解析でも、効果の大きさは同様であり、異質性は持続していた。試験間の異質性は、"急性下痢 "や "下痢エピソードの終了 "の定義など、試験間の違いによるものかもしれない。また、報告された転帰には大きなばらつきがあり、主要転帰のメタ解析に利用できるデータは限られている。急性下痢症における臨床試験のための中核的アウトカムセットのさらなる開発（例えば、患者・公衆の視点や成人患者を含む）は、胃腸炎の診断基準（Karas 2016）も含み、下痢症治療のエビデンスベースを強化する試験方法と報告アウトカムの一貫性の確保に役立つはずである。

サハラ以南のアフリカと南アジアの小児を対象とした最近の2013年世界腸管多施設共同研究（GEMS）は、急性下痢の原因となる複数の感染因子と、一般的な下痢病原体としての細菌の重要性を強調している（Kotloff 2013; Kotloff 2019; Liu 2016b）。多くの研究で細菌性下痢や血便の参加者が含まれていたが、これらの参加者の転帰を報告した研究が少なすぎたため、メタ解析を行うことができなかった。下痢の原因の違いは、おそらく研究間の統計的異質性の一部を説明し、例えば、ロタウイルスのような予防接種プログラムの結果として、時間の経過とともに変化している可能性が高い。今後の研究では、下痢の主な感染原因を特定し、腸管診断技術の進歩に合わせて分析用のサンプルを保存しておく必要がある。

定量的培養および分子生物学的手法によるプロバイオティクスの同一性、生存率、菌数の確認は、8つの試験でのみ行われたが、研究においては標準的なものであるべきである（Rijkers 2010; Wolvers 2010）。

登録された試験に限定したpost hoc解析では、効果推定値に有意な修正は認められなかったが、ほとんどの試験でプロトコルが公表されていなかったため、選択的な結果報告によるバイアスの評価は制限された。さらに、出版バイアスがこのレビューに含まれる研究研究を制限している可能性があることがわかった；便秘管理におけるプロバイオティクスに関する最近の系統的レビューでも、出版バイアスの証拠が報告されている（Harris 2019）。しかし、最近のレビューでは、下痢症におけるプロバイオティクスの試験の資金源が試験結果に影響を与えたという証拠は見つからなかった（Saa 2019）。

ほとんどの研究でプロバイオティクスによる有害事象がないことが報告されているが、有害事象の検出と分類に使用した方法について説明した研究はほとんどなく、有害事象に関する具体的なデータを報告した研究はほとんどなかった。これは、プロバイオティクス試験全般における有害事象報告の不十分さと一致しており、プロバイオティクス試験、特に脆弱な人々における有害事象報告の実践を改善する必要性を強調している（Bafeta 2018; Besselink 2008; Yelin 2019）。

エビデンスの確実性
バイアスのリスクが低い少数の試験に対するGRADEのダウングレードの詳細は、所見の要約表1に記載されている。48時間以上続く下痢については、エビデンスの確実性は、高所得国で実施された2つの試験のみを組み入れたこと、および2つのプロバイオティクスのみを評価したことによる間接性のため、中程度であった。下痢の平均持続時間については、研究間の所見に著しいばらつきがあり、効果推定値が不正確であるため、エビデンスの確実性は非常に低かった。

このレビューに含まれた全試験のうち、48時間以上続く下痢をした参加者数を報告した試験には出版バイアスの証拠があり、プロバイオティクスのプラスの効果を報告した小規模な試験の数が多かった（図4）。あまり明確ではないが、これは下痢の平均持続時間を報告した研究においても同様であった可能性がある（図5）。

試験の方法論的質には大きなばらつきがあったが、これは異質性に寄与していないようであった。バイアスリスクの各パラメータによる感度分析でも、6つのパラメータすべてのバイアスリスクが低い試験のサブグループ分析でも、異質性は解消されなかった。メタアナリシスに含まれる試験におけるバイアスリスクの慎重な評価の重要性は、最近強調されている（Harris 2019; Schnadower 2019a）。サブグループ解析で顕著な統計的異質性が持続したため、発表の年代（解析12.1; 解析12.2）および試験が試験データベースに登録されているかどうか（解析13.1; 解析13.2; Kaplan 2015）に従って主要アウトカムも分析した。しかし、これらの解析では効果量に明確な差はなく、異質性が持続した。

主要アウトカムを報告する5つ以上の試験という基準に基づき、Lactobacillus rhamnosus GG、Saccharomyces boulardii、Lactobacillus reuteriのデータをプールした。これらの菌株のプロバイオティクス効果のプール推定値は、全体的な所見と同様であり、最初の2つの菌株については統計的異質性が持続した。注目すべきは、米国の小児におけるL rhamnosus GGの最近の大規模で十分に実施された試験では、プロバイオティクス効果が観察されなかったことである（Schnadower 2018）。Lロイテリを評価した試験では異質性は少なかったが、バイアスのリスクはすべての試験で存在した。

臨床管理と同様に、下痢の病因を決定した研究は少数派であり、メタ解析が可能であったのはロタウイルス下痢症のみであった。これらの研究はすべて小児を対象としている。この下痢病原体に関しては、プロバイオティクスの効果は主解析と同様であったが、やはり多くの研究で統計的不均一性とバイアスのリスクが顕著であった。

成人を対象とした試験ではより一貫性があったが（I²＝0％）、本解析に組み入れられた試験はごく少数であり、多くの試験でバイアスのリスクが存在した。

下痢の病因、感染への曝露、宿主特性の地域差を捉えるため、世界保健機関（WHO）の世界地域および国の死亡率層（WHO 2001）に従って試験を分類した。これらの解析では、Eur-A地域で行われた研究を除いて異質性が持続し、48時間以上持続する下痢が報告された場合は一貫性が高かったが（I²＝27％）、平均下痢期間については著しい異質性が持続し（I²＝78％）、両方のアウトカムについて多くの研究でバイアスのリスクが存在した。

統計的異質性とバイアスリスクの存在は、抗生物質に曝露された人を含む研究や、亜鉛で治療された小児を対象とした数少ない研究においても明らかであった。

他の研究やレビューとの一致と不一致
前回のレビューでは、プロバイオティクスは急性感染性下痢の期間を短縮するようであるが、特定のプロバイオティクスレジメンを推奨するには十分なエビデンスがないと結論づけた（Allen 2010）。今回の更新では、GRADEの使用によりエビデンスの限界が浮き彫りになり、出版バイアスの明らかなエビデンスも見つかった。その結果、バイアスのリスクが低い試験に評価を限定した。これらの試験を分析した結果、プロバイオティクスの有効性のエビデンスは得られなかったため、結論は変更された。

このテーマに関する他のレビューでも、統計的異質性が顕著で、エビデンスの確実性が低いことが報告されている。小児の急性下痢に対する介入に関する最近の系統的レビューとネットワークメタ解析では、L rhamnosus GG、S boulardii、およびその他のプロバイオティクスをグループ化したものと標準治療を比較した場合、下痢の持続期間について高い統計的異質性が報告され、エビデンスの確実性は低いまたは非常に低いと評価された（Florez 2018）。小児の急性下痢症におけるLラムノサスGGのメタアナリシスの最近の更新では、研究間の統計的異質性が高いと報告された（Szajewska 2019a）。このレビューに続く対応では、解析がバイアスリスクの低い研究に限定された場合、プロバイオティクスの効果は統計的に有意ではなく（Schnadower 2019b）、これらの解析では顕著な異質性が持続することが強調された（Szajewska 2019b）。同様に、小児の下痢症におけるL rhamnosus GGに関する別の最近のレビューでも、下痢の期間における統計的異質性が顕著であることが報告されている（Li 2019）。

小児の急性胃腸炎を治療するためのL reuteri DSM 17938の系統的レビューでは、下痢の期間と入院期間の両方について、統計的不均一性が著しく、エビデンスの確実性が非常に低いと報告された（Patro-Gołab 2019）。

小児のロタウイルス下痢症に関する我々の知見は、研究間の著しい不均一性を報告したレビューと一致している（Ahmadi 2015）。ロタウイルス下痢症の小児におけるS boulardiiの臨床試験（n = 548人の小児；5つのRCT）を要約した最近の系統的レビューでは、所見の一貫性（I2 = 0％）および中程度の確実性のエビデンス（Padayachee 2019）を伴って、下痢期間の緩やかな減少（MD -0.57日；95％CI -0.83〜-0.30）が報告された。しかし、サンプルサイズが小さいこと、方法論の質が不明確で一貫性がないこと、報告バイアスの可能性があることから、著者らはS boulardiiの有効性に関する明確な結論を出すことができず、さらなる研究の必要性を強調している。

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