コクランHPVワクチンレビューは不完全であり、バイアスの重要な証拠を無視した

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http://orcid.org/0000-0002-9737-0555Lars Jørgensen1、Peter C Gøtzsche1、Tom Jefferson2
Dr Lars Jørgensen, Nordic Cochrane Centre, Copenhagen 2200, Denmark; lj@cochrane.dk まで。
http://dx.doi.org/10.1136/bmjebm-2018-111012

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はじめに
コクラン・レビューは2017年6月まで試験検索を行い、73 428人の女性を対象とした26の無作為化試験を対象とした1。2018年1月には、206の比較研究を含むHPVワクチンの研究プログラムの索引を発表した2。2017年6月時点では、206件の研究の約3分の1が公表されておらず、ClinicalTrials.govに掲載されている終了研究の半数は結果が掲載されていなかった2。コクランレビューを扱うコクラングループにインデックスを送ったものの、レビューでは「ほぼすべての研究終了報告が査読付き文献に掲載されている」と記載されていた。206件の研究にコクラン・レビューの組み入れ基準を適用したところ、46件の完了した適格な試験が確認された。46試験のうち42試験で無作為化された参加者数を評価することができ、121 704人であった。ほぼ半数の試験と半数の参加者が欠落しており、コクラン著者の「報告バイアスのリスクは小さいかもしれない」という結論は不適切であった。追加された20試験のうち15試験はClinicalTrials.govに掲載されていた。したがって、コクラン著者らはClinicalTrials.govをより深く検索し、さらに試験登録（我々は45の試験登録を検索した2）を検索していれば、より多くの試験を同定できたであろう。

コクラン著者らは、「無作為化試験には非HPVワクチン対照群が含まれていなかったため、9価ワクチン[ガーダシル9]を含めなかった」と述べている。これは正しくない。承認されたHPVワクチンの唯一の生理食塩水プラセボ試験は、2015年に発表されたガーダシル9の試験（V503-006; NCT01047345）である。多くの国がガーダシル9に移行しているので5、ガーダシル9の試験がコクランレビューに含まれなかったのは残念である。

コクラン・レビューでは、プラセボを比較対照とした試験はなかった。
コクラン・レビューに含まれた26の臨床試験はすべて、アジュバント（水酸化アルミニウム（Al(OH)3）または硫酸アモルファスアルミニウムヒドロキシホスフェート）または肝炎ワクチンという積極的比較対照を用いている。

アジュバントはワクチン抗原とは別に規制されていない。食品医薬品局（FDA）によれば、アジュバントは信頼できない比較対象である6。あるHPVワクチン製造業者（サーバリックスを製造しているグラクソ・スミスクライン社）は、アルミニウムベースの比較対象が害をもたらすと述べている：「筋肉痛の発生率が高いのは、すなわち、HPVワクチン［450マイクログラムAl（OH）3］のアルミニウム含有量が、HAV（A型肝炎）ワクチン［225マイクログラムAl（OH）3］のアルミニウム含有量よりも高いことに起因するかもしれない」7。

コクランの著者は、プラセボという用語で積極的比較対象を誤って表現した。彼らは、『有害事象のリスクの比較は、対照群の参加者に投与された異なる製品（アジュバントと肝炎ワクチン）の使用によって損なわれた』と認めている。とはいえ、この記述は7500語に及ぶ他の問題についての議論の後にあり、『審査過程における潜在的バイアス』という見出しの下にあるため、簡単に見過ごされてしまう。積極的比較対象群は、審査過程におけるバイアスではなく、HPVワクチンの試験デザインにおけるバイアスであった。

積極的比較対象群の使用は、おそらく比較対象群における有害性の発生を増加させ、それによってHPVワクチンによる有害性を隠蔽した。例えば、18 644人の女性を対象としたPATRICIA試験8や12 167人の女性を対象としたFUTURE II試験9などである。これらの除外基準は試験の外部妥当性を低下させ、ワクチンメーカーがアジュバントによる害を心配していたことを示唆している。この基準はHPVワクチンの添付文書には警告として記載されていない10-12。

対象となったHPVワクチンの臨床試験では、子宮頸癌の複合代用アウトカムを使用している。
WHOの勧告13に従い、コクランレビューは複合代用アウトカムである「子宮頸部上皮内新形成グレード2以上［CIN2+］、CINグレード3以上［CIN3+］、および頸部腺がん（AIS）」に基づいている。2つの比較群における子宮頸部病変の重症度に臨床的に重要な差があったとしても、CIN2+とCIN3+の複合アウトカムでは明らかでなかったかもしれない。例えば、VIVIANE試験のClinicalTrials.govの項目には、HPVワクチン群で「子宮頸部腺癌」1例と「転移性子宮頸癌」1例が記載されている（「結果：重篤な有害事象」参照）14。さらに、CIN2と子宮頸癌の関係は明確ではない。コクラン・レビューの26の臨床試験は、主に30歳未満の女性を対象としており、子宮頸部検診の頻度（多くは6ヵ月ごと）も実際の生活（多くは3～5年ごと5）を反映していない。

コクラン・レビューでは、重篤な有害事象および全身性の有害事象の評価が不完全であった。
コクランの著者は、重篤な有害事象を評価するために「特に努力した」と報告し、「公表されたデータとレジストリやウェブサイトから入手したデータが同じ研究において類似していることを確信できる」感度分析を行ったと報告している1。一例として、PATRICIA試験の出版物には、ClinicalTrials.govに掲載された重篤な有害事象の3分の2（1400/2028）しか含まれていない。コクラン著者らは、PATRICIA試験の出版物（コクランレビューの「図10、分析7.6.2」を参照）から701対699の重篤な有害事象（1400件）を、ClinicalTrials.govのエントリーから835対829の重篤な有害事象（「比較7、分析6：7.6.2」を参照。） ClinicalTrials.govのデータを要約すると、重篤な有害事象は1046件対982件（2028件）であった（'結果：重篤な有害事象'参照）16。

コクランの著者らは、重篤な有害事象のリスクはHPVワクチン群と比較群で同等であると「高い確実性」で結論づけている。しかし、著者らは、組み入れられた臨床試験のいくつかは、全試験期間の重篤な有害事象を報告していないことに言及していない。例えば、FUTURE I17、FUTURE II9、FUTURE III18は、合計21 441人の女性を含み、最長4年間の追跡調査が行われたが、ワクチン接種後14日以内に発生した重篤な有害事象のみが報告されている。さらに、コクラン著者らは、重篤な有害事象がどのようなものであったのか、またそのうちのいくつかがHPVワクチン群でより一般的であったのかについては説明していない。

コクラン著者らは、HPVワクチン群で比較群よりも死亡が多いことを発見した。死亡率は25歳以上の女性で有意に増加した（リスク比（RR）2.36、95％CI 1.10～5.03；このサブグループ解析では絶対数は示されなかったが、総死亡数はHPVワクチン群で51人、比較群で39人）。コクラン著者らは、死因やワクチン投与から死亡日までの期間にパターンがないことから、これは偶然の出来事であると示唆した。しかし、コクランレビューは無作為化試験のみを対象としているため、著者らはこの増加がHPVワクチンによるものである可能性を否定できない。例えば、「外傷性頭部外傷」や「溺死」は、危害として認識されている「失神」によって引き起こされた可能性がある。2018年5月現在、ウプサラ・モニタリング・センター（UMC）が管理するWHOのファーマコビジランス・データベース-VigiBaseには、HPVワクチン接種に関連して報告された499件の死亡が含まれている19。

Cochraneの著者らは、『一般的に軽度の症状を伴う全身性の事象は、ワクチン接種者とプラセボまたは対照ワクチン接種者で同程度の頻度であった』と結論づけた。解析7.5では、全身性イベントの有意な増加は認められなかった： RRは1.02（95％CI 0.98～1.07）で、総イベント数は9137件対9054件であった。例えば、PATRICIA試験は含まれていなかった。ClinicalTrials.govでは、PATRICIA試験は7129件対6557件の全身性事象が「結果」に記載されている： その他の有害事象（一般障害）」に記載されており、それ自体が有意なリスク増加である： RR 1.09（95％CI 1.07～1.11）である16。

コクランの著者は「入手可能な未発表データとのギャップを埋めるため、データ所有者にデータを要求する予定」であったが、「時間やその他のリソースに制約があったため」それができなかった1。2011年のコクラン・プロトコールの発表4から2018年のコクラン・レビューまで7年が経過していることを考慮すると1、時間がなかったことは、未発表の試験文書やデータを入手しようとしなかった言い訳としては不十分であると思われる。さらに重要なことは、公表された臨床試験文書では有害性を確実に評価できないことである。特に、産業界が資金提供した臨床試験の学術誌では、重大な有害性さえも欠落していることが多い20。一例として、PATRICIA試験のジャーナル出版物は14ページ8であるが、対応する一般公開されている臨床試験報告書は7000ページを超える21。臨床試験報告書は通常機密文書であるが、欧州医薬品庁（EMA）やClinicalStudyDataRequest.comから請求することができる。

報告バイアスの例が挙げられているにもかかわらず、コクランの著者はすべての臨床試験を報告バイアスのリスクは低いと判断した（コクラン・レビューの「図4：『バイアスのリスク』要約」を参照）。

コクランレビューはHPVワクチン関連の安全性シグナルを評価しなかった
コクラン著者らは、HPVワクチンに関連した有害性の安全性シグナルを発見しなかった多くの観察研究に言及した。コクラン著者らは、HPVワクチン接種後の重篤な有害性が、姿勢起立性頻脈症候群（POTS）と複合性局所疼痛症候群（CRPS）という2つの症候群と重複していることを発見したWHO UMCによる2017年の研究に言及していない22。WHO UMCは、2016年にEMAがPOTSとCRPSについて調査した根拠の一部を提供している23。2018年5月現在、WHO UMCのVigiBaseには、HPVワクチン接種に関連して報告されたPOTSの526例とCRPSの168例が含まれている19。

Cochraneの著者らは、含まれる試験データが体位性頻脈症候群、CRPSまたはその他の安全性シグナルの症例を報告しているかどうかを調査していない。EMAの結論は、HPVワクチンメーカー自身の検証されていない評価23に基づくものであり、対象となった臨床試験の半分しか含まれていない2。さらに、HPVワクチンメーカーは、体位性頻脈症候群とCRPSの検索戦略が不十分で、症例が見落とされていた24。一例として、2014年、デンマーク医薬品庁（DMA）は、HPVワクチンの共同製造者であるサノフィ-パスツール-MSDに対し、自社のデータベースから特定の体位性頻脈症候群関連症状（めまい、動悸、心拍数増加、振戦、疲労、失神など）を検索するよう求めた。メーカーは「姿勢性めまい」、「起立不耐性」、「動悸とめまい」のみを検索した。別の例として、EMAは、メルクが特定しなかったガーダシル9に関連する体位性頻脈症候群とCRPSの可能性のある症例を6例特定した25。

産業界からの臨床試験への資金提供およびその他の利益相反
Cochraneの著者らは、「メタ回帰によって」業界からの資金提供の影響を評価した。有意な影響は観察されなかった」1 と述べているが、これは正しくない。ClinicalTrials.govによると、この特定の試験（'CVT'または'コスタリカ試験'1）はグラクソ・スミスクライン社がスポンサーとなっている。

コクラン共同計画は、レビュー対象製品のメーカーとの利益相反がないことを目標としている27。コクランレビューの最初に発表されたプロトコールの14人のコクラン著者のほとんどは、HPVワクチンメーカーとの大きな利益相反があった28。このレビューの筆頭著者は現在、EMAの「欧州連合非北欧加盟国におけるHPVワクチン接種効果の市販後サーベイランス」を率いており、ガーダシルの共同製造者であったサノフィ・パスツールMSDから資金提供を受けている。

コクランによるレビューの広報は無批判だった
Cochrane.orgの "News "に掲載されたコクラン・レビューの発表には、"Science Media Centre roundup of third-party expert reaction to this review "が含まれていた29。専門家のうち2人は、HPVワクチン製造業者と利害関係があった。3人目の専門家は、HPVワクチンを推進しているイングランド公衆衛生局で予防接種を担当していた。専門家たちは、「集中的かつ厳密なコクラン分析」、「HPVワクチンは、若い女の子が子宮頸がんから身を守るための最も効果的な方法であること」、「ワクチンは重篤な副作用を引き起こさないこと」を強調した。このレビューを批判する専門家はいない。私たちの見解では、これはバランスが取れておらず、製造業者と利害関係のある人々がコクラン・レビューに関して引用されるべきではない。リチャード・スミス（British Medical Journalの元編集者）は、医学雑誌を製薬会社のマーケティング部門の延長と表現した30。

結論
コクラン共同計画のモットーの一つは、「信頼できるエビデンス」である。コクランHPVワクチンレビューは、報告バイアスや偏った試験デザインの影響を受けており、『信頼できるエビデンス』とは言えない。コクラン・レビューは、コクラン・レビューの基準や、コクラン・レビューを参照する市民や医療提供者が『情報に基づいた意思決定』を行うためのニーズを満たしていないと考えます。コクラン・レビューの著者は、すべての臨床試験とその限界を明らかにし、それに基づいてレビューを行うよう努力することを推奨する。

謝辞
有益なコメントをいただいたKarsten Juhl Jørgensen氏に感謝する。

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脚注
ツイッター @larsjorgensens1

寄稿者 LJが第1稿を執筆した。LJ、PCG、TJは、構想、草稿作成、重要な知的内容についての重要な改訂、論文の最終承認に貢献した。

資金提供 著者らは、公的、営利、非営利を問わず、いかなる資金提供機関からの助成金も表明していない。

競合利益 TJは、英国国立衛生研究所（National Institute for Health Research）の助成金（HTA - 10/80/01 Update and amalgamation of two Cochrane Reviews: neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children- https://www.journalslibrary.nihr.ac.uk/programmes/hta/108001%23/）の共同受領者である。TJはまた、コクラン研究における規制当局のデータの使用に関するガイダンスを作成するため、コクラン・メソッド・イノベー ション基金の助成を受けている。TJは、市場調査会社から第1相または第2相の医薬品についてインタビューを受けることもある。2011年から2014年にかけては、抗ウイルス剤オセルタミビルに関する訴訟事件、ワクチンに関連する潜在的損害に関する2つの訴訟事件、カナダの医療従事者のインフルエンザワクチンに関する労働事件で専門家証人を務めた。ロシュ社（1997-1999年）、GSK社（2001-2002年）、サノフィ・シンセラボ社（2003年）、IMSヘルス社（2013年）のコンサルタントを務める。2014-2016年、ベーリンガーインゲルハイムの3つの諮問委員会のメンバー。インフルエンザワクチンに関するサノフィパスツールの臨床試験の独立データモニタリング委員会のメンバー。TJとPCGは、HPVワクチンによる危害の可能性に関するEMAの調査に関連して、欧州オンブズマンに不服申し立てを行った。PCGはこれを競合利益とはみなさない。

公表に関する患者の同意 必要なし。

証明と査読 委託ではなく、外部査読。

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