ヒトマイクロバイオーム

ヒトマイクロバイオーム

https://journals.library.ualberta.ca/jpps/index.php/JPPS/article/download/31525/21588/83781

Saura C. Sahu1, A. Wallace Hayes2,3 16478 Summer Cloud Way, Columbia, MD 21045, USA; 2University of South Florida College of Public Health, Tampa, FL USA; 3Institute for Integrative Toxicology, Michigan State University, East Lansing, MI, USA 対応する著者：Sauer C. Sahu1, A. Wallace Hayes2,3 16478 Summer Cloud Way, Columbia, MD 21045, USA; 3University of South Florida College of Public Health, Tampa, FL USA: A. Wallace Hayes, Center for Environmental/Occupational Risk Analysis & Management, College of Public Health, 3010 USF Banyan Circle, Tampa, FL 33612, USA; email: awallacehayes@comcast.net Received, October 12, 2020; Revised, October 16, 2020; October 17, 2020; Published, October 24, 2020 ABSTRACT 人体やその上に存在する微生物（微生物叢）は何世紀も科学の好奇の目で見られ続けてきた。今日、ヒトのマイクロバイオームに関する理解はまだ進んでいないものの、マイクロバイオームがヒトの健康や疾病に重要な役割を果たしていることに疑いの余地はないだろう。マイクロバイオームと宿主免疫系の相互作用は、人間の健康と病気の両方に影響を及ぼします。例えば、生後1週間の微生物叢の構成は、生後1年間の呼吸器感染症の頻度や回数と関連があるとされている。この概説は、ヒトの健康に果たすマイクロバイオームの役割をより深く理解するために、現在の技術および新しい技術を用いたさらなる研究が必要であることを示している。ヒトマイクロバイオームの歴史 人体内や人体に存在する微生物、すなわちマイクロバイオータは、何世紀にもわたって科学的な関心を集めてきました。1880年代半ばには、オーストリアの小児科医Theodor Escherichが健康な子供と下痢症の子供の腸内細菌叢に細菌（Escherichia coli）を観察し、微生物が人間のシステムの一部であるという報告が早くも浮上しました。1898年には口腔、消化器、尿路、上気道からVeillonella parvulaが、1900年代には腸内細菌叢からBifidobacteriaが報告されるなど、その後も人体から多くの微生物が分離された。20世紀に入っても、鼻腔、口腔、皮膚、消化管、尿路などから微生物が分離され、ヒトの微生物叢の一部として特徴づけられ続けている。人間の夢が新しい科学を生み出すことはよくあることです。ヒトマイクロバイオームの概念とマイクロバイオーム研究は、そのような夢から生まれた21世紀の科学フロンティアである。マイクロバイオーム」という言葉は、2001年にLederbergとMcCray（1）が発表した記念碑的論文で初めて使われた造語である。彼らは、人間の「マイクロバイオーム」を「我々の体内空間を文字通り共有している、常在菌、共生菌、病原性微生物の生態的コミュニティ」（1）と定義した。同じ頃、レルマンとファルコフ（2）は、「第2のヒトゲノムプロジェクト」（3）を発表した。「ヒトの体内で微生物が定着する4つの主要部位（口、腸、膣、皮膚）における微生物遺伝子とゲノムの包括的インベントリーを含むであろう」（3）。その1年後、Relman（4）は、「マイクロバイオームの特徴づけは、ランダムショットガン配列決定手順、ターゲットとする大規模インサートクローン配列決定、高密度マイクロアレイを用いた個人内および個人間の変異の評価を通じて達成されるだろう」と提唱した。さらにRelman（4）は、''宿主ゲノム全体の発現解析の研究、''は、重要な"'健康と病気における内因性細菌叢の役割への洞察''につながると主張した。マイクロバイオーム開発の歴史に関する優れた文献は、Prescott（5）により提供されています。健康な人体には、何百万もの微生物が存在しています(6)。これらの微生物が一体となって、マイクロバイオームと呼ばれるシステムを形成している。ヒトのマイクロバイオームを構成するゲノムは、細菌、古細菌、真菌、原生動物、非生ウイルスなど多様な生物を表し、主に消化管に生息している(7)。細菌は、ヒトのマイクロバイオームの中で最も数が多く、細菌の個体数は75〜200兆個と推定されている一方、ヒトの体全体はおよそ50〜100兆個の体細胞で構成されています(8)。この微生物のアンバランスさは、人体がヒトと微生物の細胞や遺伝子の集合体であり、したがってヒトと微生物の形質が混在していることを示唆している。406J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org) 23, 406 411, 2020 ヒト腸内細菌の多様性は、出生から小児期にかけて増加し、成人期は比較的安定しており、その後年齢とともに減少し始める(9)。最近のReymanら(10)は、赤ちゃんの生後1週間における微生物叢の構成が、生後1年間の呼吸器感染症の回数や頻度と関連していることを示し、改めてヒト微生物叢が健康や病気においていかに重要であるかを示しています(11)。ヒトマイクロバイオームに対する生物医学界の関心は、近年、劇的に高まっている。マイクロバイオームは動的な生命システムである。環境の変化に影響される。外的要因によってマイクロバイオームの正常な環境が乱されると、有害な健康被害が発生する可能性があります(6)。環境要因（食事、新しい微生物、薬物や抗生物質、外来化学物質、感染症）は、マイクロバイオームを変化させ、炎症性状態を引き起こす可能性があることが示されている。抗生物質は、ヒトの腸内細菌叢に深刻な影響を与え、抗生物質耐性菌の増加などのアンバランスを生じさせる(12)。このような腸内の慢性的な変化は、健康への悪影響の発現に大きな役割を果たします（13）。最近の研究では、抗生物質治療によるこのような健康への悪影響からヒトの腸内細菌叢を保護することができる薬剤が特定されており（12）、微生物がヒトの健康や疾病に重要な役割を果たすという重要な観察結果を裏付けています（14）。マイクロバイオームの機能不全は、肥満、糖尿病、肝臓・腎臓疾患、がん、心血管疾患と関連しています（13、15、16）。ヒトマイクロバイオームに関する知識は、ヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP）-人体内の微生物群集の特徴を明らかにし、健康や病気における各微生物の役割を特定するための国際的な取り組み-が開始された2007年以降、急速に拡大しました。実験室での培養を必要とせず、サンプルから生物を同定できる全ゲノム配列決定技術の低価格化により、人体のさまざまな部位や異なる人から分離された微生物のDNA配列を比較することが容易になりました。その結果、ヒトの微生物叢の約200種類の細菌が特徴付けられるようになりました。腸内細菌叢がもたらす恩恵は多岐にわたり、ほぼ毎日新しい情報が生み出されています。重要なのは、健康なヒトでは、これらの生物が宿主と平和的に共存していることである(14)。腸内細菌が人間の健康や疾病に与える影響は、社会的な関心事となっています。食事、マイクロバイオーム、およびそれらが宿主生物に及ぼす影響の相互作用は、重要かつ拡大しつつある研究分野です。この急速に発展している研究分野は、世界的に注目されています。この20年ほどの間に、マイクロバイオーム研究は目覚ましい発展を遂げました(14, 16, 17, 18)。このミニレビューでは、その歴史の一部を紹介し、ヒトマイクロバイオームの将来について考察する。ヒトマイクロバイオームと宿主代謝 ヒトマイクロバイオームは、宿主の代謝と生理に重要な役割を果たしている（19）。最近の研究では、ヒトマイクロバイオームと宿主代謝の間に重要な関係があることが示唆されている（20, 21）。マイクロバイオームと宿主代謝の相互作用は、ヒトの健康と疾病において重要な役割を担っています。腸内細菌叢の変化は、病状につながる人間の健康に影響を与えます（14, 21）。マイクロバイオームの発達は、環境要因に影響される。食事やビスフェノール類、フタル酸類、重金属、農薬などの環境化学物質は、ヒトの腸内細菌叢を大きく変化させます(20)。宿主の微生物叢の酵素による環境化学物質の代謝は、その化学物質の宿主に対する毒性に影響を与える(22)。このようなヒトのマイクロバイオームと宿主の代謝の相互作用は、ヒトの病気や毒性に関連する重要な因子であると考えられ、薬剤候補の非臨床試験において何らかの役割を果たしている可能性が高いと思われます。腸内細菌と宿主の代謝の間には関係があることが示されている(23)。Catronら(24)は、宿主微生物叢がビスフェノールAを変換し、その健康影響を媒介することを報告している。殺虫剤であるカーバメートアルジカルブは、マウスの腸内細菌叢の発達を変化させ、脳の代謝に影響を与える(19)。メチル水銀の食餌暴露は、腸内細菌叢の機能不全を引き起こし、マウスの脳の代謝系を変化させる(25)。農薬クロルピリホスの食事暴露は、神経毒性に関連するラットの腸内細菌叢および代謝を変化させる(26)。腸内細菌叢は、ポリ臭化ジフェニルエーテルの代謝物によってその毒性を調節する（27, 28）。407J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org) 23, 406 411, 2020 C-section and the Neonatal Gut Microbiome 初期の腸内コロニー形成は極めて多様で、多数の要因に影響される。その中でも、出産の形態は、新生児の初期微生物曝露と免疫環境を形成します。帝王切開による出産は、いくつかの方法で微生物叢と免疫系の発達の両方に影響を与える(29)。(1) 陣痛がない場合、このプロセスに依存する子宮内免疫応答が起こらず、新生児の免疫環境に影響を与える。 (2) 母親の膣および糞便微生物への曝露がないため、出生時に腸に定着する微生物の種類と多様性が変わる。 (3) 微生物曝露および免疫環境という点で出発点が異なるため、微生物叢および免疫系の発達の経過が決まり、両者の間に複数のフィードバックが生じる。帝王切開による出産は、生涯にわたる免疫疾患の発症リスクに影響を与える可能性がある（29）。例えば、Liuら（2015）は、産後2日目と4日目に糞便サンプルを採取し、糞便微生物叢を分析する横断的研究において、経膣分娩（VD）または帝王切開（CD）で出産した中国人新生児の腸内細菌叢の多様性を特徴づけた。両日とも、VD児とCD児の糞便細菌群集の豊富さに差はなかったが、糞便微生物叢は群間で有意に異なっていた。VD児では、Escherichia coli、Bacteroides sp、Bifidobacterium longumが優勢であった。CD群では、Staphylococcus sp、Clostridium sp、Enterobacter sp、Streptococcus spがより一般的であった。細菌洗礼仮説と帝王切開分娩が乳児マイクロバイオームに与える影響に関するStinson、Payne、Keelanによる優れた解説が2018年に出版されました（30）。健康と疾患におけるヒトマイクロバイオーム マイクロバイオームは、健康と疾患の両方において重要な役割を果たしています（31）。人体内では、さまざまな種類の微生物が特定の部位を占め、これらの臓器の機能を支えています。
例えば、腸内細菌は消化を助けます。腸内細菌群の重要な利点は、短鎖脂肪酸の産生である（32）。消化だけでなく、微生物は免疫機能、代謝、生殖もサポートします。代謝異常が肥満や糖尿病などの病気と関連していることは、今もなお証明されている。Cani (16) などは、マイクロバイオームが宿主細胞と相互作用し、細胞の代謝に大きな役割を果たすことを示唆している。糞便移植（または細菌療法、FMT）とは、健康なドナーの便を別の個人の消化管に移植することである。FMTは、十分な抗生物質治療にもかかわらず複数回発症したClostridioides difficile感染症の治療に使用されています。過敏性腸症候群の治療には、腸内細菌が重要な役割を果たします（33、34）。過敏性腸症候群の治療には、糞便微生物叢の移植が行われます。ドナーの便の質は、治療後少なくとも3ヶ月間有益な効果をもたらすことが示されているこの治療にとって重要な要素であるが、この利益がいつまで続くかはよく理解されていない。腸内細菌は宿主細胞と相互作用する。肥満に対する食事介入中に代謝の健康状態が改善されたことが報告されている（35）。宿主の免疫系はマイクロバイオームの影響を受けます(36)。腸内細菌は病原体から身を守る免疫細胞と相互作用している[37]。腸内細菌は、いくつかの神経変性疾患と関連しているようです（16）。腸内細菌叢が抗癌免疫療法の結果を調節する可能性が示唆されており、ヒト腸内細菌叢は新規治療薬の潜在的供給源となる可能性がある（16）。腸内細菌叢の変化は、肥満、糖尿病、肝・腎疾患、癌などの疾患において観察されている（16）。Ferreiraら（38）は、癌に関連する微生物叢の存在を示唆している。微生物はヒトの健康維持に重要な役割を果たす一方で、一部のがんの発生や進行にも関与しており、現在の研究では、マイクロバイオームががん治療に対する患者の反応に影響を与えることが示唆されています。多くの研究が、微生物が健康、病気、治療への反応にどのように影響するかを理解することに焦点を当てています。がん治療の中には炎症に依存するものがあり、マイクロバイオームが介在する炎症はこれらの治療法の有効性を高める可能性があります。マイクロビオームとがん マイクロビオータと宿主は複雑な共生関係を形成し、宿主に利益を与えている。しかし、細菌の感知や恒常性を制御する宿主の制御回路の欠陥や、環境の変化によるマイクロバイオームの変化は、408J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org) 23, 406 411, 2020この共生関係を乱し、病気を促進する可能性があります。疫学的研究により、ある種の微生物ががんに関与していることが示唆されており、ヒトのマイクロバイオームと様々な種類のがんとの関連性が支持されています(39)。しかし、ヒトのマイクロバイオームとがんの発生を結びつける科学については、まだ理解が始まったばかりです（40）。発がんにおける細菌性微生物叢の役割を示す証拠は増えてきている。以下、特定の癌において微生物が重要な役割を果たすことを示唆する証拠のいくつかを簡単にレビューする。胃癌らせん状の細菌であるヘリコバクター・ピロリは、微生物と癌の発生との間に最も明確な関連を示すものの一つである（https://www.cancer.gov/about-cancer/causesprevention/risk/infectious-agents/h-pylori-fact-sheet）。ピロリ菌の感染は、汚染された食物や口と口との接触によって広がります。米国疾病対策予防センターは、世界人口の3分の2がこの細菌を保有していると推定している。ピロリ菌は腸の粘膜層に潜り込むため、宿主の免疫システムがこの細菌を除去する効果が損なわれます。ピロリ菌に感染してもほとんどの人は病気になりませんが、感染者は非感染者に比べて8倍も胃がんを発症しやすいと言われています。ピロリ菌感染によって引き起こされる長期の炎症が、がんの発生に関与しているようです。乳がん Hiekenら（41）は、乳房組織に生息する微生物を特定した。その直後、Pevsner-Fisherら（42）は、乳房組織のマイクロバイオームの意味について探求を開始する。いくつかのグループが、良性疾患と悪性疾患に罹患した乳房組織には異なる細菌集団が存在することを報告している（41, 42）。マイクロバイオームの違いが腫瘍の発生を引き起こすのか、それとも病気の結果なのかは不明である。ヘリコバクター・ヘパティカスに感染したがん発症素因を持つマウスは、感染していないマウスと比較して、乳腺の腫瘍負荷と炎症が増加していた（41）。これらの結果は、H. hepaticusが炎症を促進することによって、がんの進行に寄与することを示唆しています。大腸がん 健常者では、Fusobacterium nucleatumは口腔内に多く存在する(44)。また、大腸腺腫や進行期の大腸がんでも発見されている(44)。F. nucleatumは、炎症反応を誘導し、がん促進遺伝子を活性化することで、大腸細胞の増殖速度を増加させる(44)。腸内細菌叢の代謝産物がヒトの大腸がん細胞を調節しているように見える（45） 子宮頸がん、肛門がん、口腔がん 口や喉のがんの多くはウイルスが原因で、ヒトのがん全体の約15％がウイルスに起因するとされている（46）。肛門がんや子宮頸がんの多くはヒトパピローマウイルス（HPV）に起因していますが（46）、興味深いことに、健常者ではパピローマウイルスは皮膚や粘膜の微生物叢によく含まれるものです（47）。ヒトのマイクロバイオームの将来 ヒトの腸内細菌に関する理解は限られているが、DNA配列決定のような新しいゲノム技術がより容易に利用できるようになるにつれて、進化している。マイクロバイオームは宿主の代謝に影響を与えるが、その仕組みはようやく解明され始めたばかりである。宿主の代謝においてマイクロバイオームが果たす重要な役割のため、マイクロバイオームが新規治療薬の供給源となる可能性が示唆されている（12, 16）。皮膚マイクロバイオームは多様であり、解剖学的部位によって異なる(42)。皮膚マイクロバイオームは、癌の発生において保護的または有害な役割を果たす可能性がある（42, 43）。抗生物質で治療したマウスは、メラノーマのリスクが上昇し、平均生存期間が短くなったことから、マイクロバイオームが保護的な役割を果たしていることが示唆された（42, 43）。また、一部の細菌のタンパク質である鞭毛が慢性炎症を促進し、組織損傷、ひいては皮膚がんを引き起こすという証拠もある。細菌の鞭毛タンパク質に反応できない遺伝子組み換えマウスは、人工的に誘発されたがんから保護されたことから、腸内細菌に対する炎症反応が特定の皮膚がんの発生を促す可能性があることが示されています（43）。J Pharm Pharm Sci（www.cspsCanada.org） 23, 406 411, 2020 technologies. 現在では、マイクロバイオームの構造と機能、および個々の生物がヒトの健康や疾病に果たす役割を明らかにすることが可能になっています(16)。これらの相互作用のメカニズムは、世界的に研究されている。この分野が発展途上の研究であることは間違いないでしょう。さらに最近では、マイクロバイオームが異なる条件下や異なる部位で異なる結果をもたらすことが示されている（16, 48）。まだ解明されていないことがたくさんある。結論 ヒトの健康や疾病に重要な役割を果たすヒトマイクロバイオームに関する我々の現在の理解には限界がある。しかし、過去20年間に大きな進歩があった。このミニレビューは、ヒトマイクロバイオームがヒトの健康や病気、医薬品開発に果たす役割についてより深く理解するために、現在の技術や新しい技術を用いたさらなる研究が必要であることを示している。Natureの「Editorial」では、「マイクロバイオームの知識を臨床応用に転換するために」「完全に統合された学際的共同研究」を提唱している(49)。利益相反 なし。参考文献 1. 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