IgA腎症の発症および免疫抑制療法への反応と腸管内赤痢菌の増殖との関連性

IgA腎症の発症および免疫抑制療法への反応と腸管内赤痢菌の増殖との関連性
Jin Zhao、Ming Bai、Xiaoxuan Ning、Yunlong Qin、Yuwei Wang、Zixian Yu、Ruijuan Dong、Yumeng Zhang、Shiren Sun
JASN 2022年12月号、33 (12) 2276-2292; DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2022020189
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意義
腸内細菌の異常は粘膜免疫の機能不全に寄与し、IgA腎症（IgAN）に特異的な腎毒性免疫複合体の産生につながる可能性がある。しかし、IgANの発症や治療反応と密接に関連する主要な細菌分類は明らかにされていない。我々は包括的な観察研究を行い、健常対照者と比較して、IgAN患者は、Proteobacteria-Gammaproteobacteria-Enterobacteriales-Enterobacteriaceae-Escherichia-Shigellaの分類群の過度の拡大によって特徴づけられる独特の腸内細菌構成を有することを見出した。Escherichia-Shigellaは、豊富な分類群に最も貢献し、IgAN患者を健常対照者と区別するための細菌診断モデルで最も良好な結果を示した。また、免疫抑制療法は、Escherichia-Shigella属の拡大を抑制し、細菌の多様性を増加させたが、これは臨床的寛解を達成した患者においてのみであった。これらの結果は、IgANにおけるEscherichia-Shigella属の拡大が重要な役割を担っていることを明らかにするものである。

概要
背景 IgA腎症（IgAN）の病態には、腸内細菌の異常が関与していると考えられている。しかし、IgANの発症や治療反応と密接に関連する主要な細菌分類は同定されていない。

方法 我々は、腸内細菌叢の特徴を調べ、IgANの細菌診断モデルを確立するために、治療歴のないIgAN患者127人とマッチした健常対照者127人を募集し、無作為に発見コホートと検証コホートに分けた。56人の患者とHCの別のコホートは、地域横断的な検証を評価するために調査された。さらに、原発性膜性腎症（MN）患者40名を登録し、疾患特異的な妥当性を調査した。77人の患者のサブグループは、免疫抑制療法6カ月後の腸内細菌叢の変化と治療反応との関連性をさらに解明するために、前向きに追跡調査された。すべての参加者から糞便微生物叢サンプルを採取し、16SリボソームRNA配列決定法を用いて解析した。

結果 α多様性の減少（Shannon, P=0.03）、微生物構成の変化（Adonis, P=0.0001）、および分類群Proteobacteria-Gammaproteobacteria-Enterobacteriales-Enterobacteriaceae-Shigellaの著しい拡大（すべてP<0.001）が、治療歴がないIgAN患者で認められ、これは6ヶ月間の免疫抑制療法後の臨床寛解にのみ反転することが示された。重要なことは，Escherichia-Shigellaが最も寄与している7つの操作上の分類単位が，IgANの最適な細菌分類因子であると決定された（発見セット，検証セット，地域横断検証セットでそれぞれAUC=0.8635, 0.8551, 0.8026）一方で，IgAN患者とMN患者の識別はうまくいかなかった（AUC=0.6183）ことである．また、細菌機能予測では、IgANにおいて赤痢菌感染経路が濃縮されていることがさらに確認された。

結論 Escherichia-Shigella属の著しい拡大を特徴とする腸内細菌異常症は、IgAN患者の特徴であり、IgANの有望な診断バイオマーカーおよび治療ターゲットとなる可能性がある。IgANの病態におけるEscherichia-Shigellaの関与の可能性を検討するために、さらなる研究が必要である。

IgA腎症腸内細菌叢Escherichia-Shigella16SリボソームRNA治療反応
CKD患者の腸内細菌叢の特徴を明らかにする試みは、CKDの発生や進行に強く関連する特定の細菌分類群や代謝産物を発見し、有望な治療選択肢を提供することを目的として数多く行われてきました1。IgA腎症（IgAN）は、特にアジア人に多いCKDのGN2であり、ガラクトース欠損型IgA1（gd-IgA1）3特有の免疫複合体の糸球体メサンギウム沈着を特徴とし、「4ヒット説」でよく知られています4。しかしgd-IgA1の起源は不明で、病因探求の課題や非病理的治療による臨床現場の不満の原因となることが分かっています。

腸内細菌叢の異常は、腸管および全身粘膜免疫の機能障害に寄与し、gd-IgA1の産生を媒介することでIgANの発症につながると考えられる5⇓-8 IgANモデル（α1KI-CD89Tgマウス）で抗生物質による腸内細菌叢枯渇が、IgA1メサンギウム沈着、尿蛋白および糸球体の炎症を抑制した9、10。IgAN患者からα1KI-CD89Tgマウスに糞便微生物叢移植（FMT）を行うと、血清B細胞活性化因子およびgd-IgA1の増加、メサンギウム細胞における可溶性CD89およびIgA1の重い沈着が認められ11、これらは合わせて、腸内細菌異常症とIgANとの関連を示唆するものであった。我々は以前に、難治性IgAN患者2名に健康なドナーからの新鮮なFMTを投与したところ、尿蛋白が著しく減少したことを示し、IgANに対する腸内細菌叢の寄与がさらに示唆された12。現在までに、8件の横断研究13⇓⇓⇓-20により、IgAN患者における腸内細菌叢の特徴がいくつか明らかにされている。しかし、疾患の重症度、治療歴、地理的位置、民族の違い、およびサンプルサイズが比較的小さいことから、これらの研究では、腸内細菌叢の一貫したプロファイルは得られず、IgANと最も密接に関連する主要細菌分類群も同定されていない。

そこで我々は、IgAN患者における腸内細菌叢の特徴を調べ、IgAN患者と健常者を区別するための新規かつ非侵襲的な診断ツールとして細菌分類法を確立するために、発見セットと検証セットを含むIgANコホート、独立した地域横断検証コホート、および非IgAN疾患コホートを含む大規模観察研究を実施した。現在、IgAN患者の30％～70％21が、現行のガイドラインで推奨されている支持療法または免疫抑制療法を数回受けたにもかかわらず、臨床的に寛解に至らない22。この奏効率は臨床的に容認できないため、ベースラインの細菌叢の違い、または治療中の腸内細菌叢の変化の違いが、患者の治療に対する応答に影響するかもしれないという仮説がたてられた。そこで、免疫抑制療法6カ月後の腸内細菌叢の変化と臨床的治療反応との相互作用を前向きに検討し、IgANの有望な治療標的を確立しました。本研究は、IgAN患者の大規模コホートにおいて、腸内細菌叢とその治療成績への影響について、水平方向と縦方向の視点を組み合わせて調査した最初の研究である。

研究方法
研究デザインおよび対象者
2017年9月から2021年2月にかけて、西京病院（中国西安市）において、年齢、性別、体格指数（BMI）をマッチさせた治療ナイーブなIgAN患者127人と健康対照（HC）86人を連続的に募集した。さらに、中国人集団の公表データ23から41人のHCを取得した。合計254人の被験者を発見セットと検証セットに無作為に分けた。発見セットには84人の患者と84人のHCが含まれ、このコホートは、機械学習によってIgANの非侵襲的診断ツールとしての細菌分類器を確立する目的で設定された。このコホートでは、受信者動作特性（ROC）曲線を適用して、細菌分類器の診断効率を評価した。さらに、発見セットと検証セットから得られた知見を裏付けるために、中国河南省の鄭州大学第一付属病院のIgAN患者56人とHC56人（年齢制限なし）を含む独立した検証用コホートを構築した。最後に、細菌分類法の疾患特異性を判断するために、既報の研究14で報告された原発性膜性腎症（MN）患者40人のコホートを使用した。包含基準および除外基準は、補足資料1に示す。免疫抑制療法を受けた患者を前向きに追跡調査し、さらに腸内細菌叢の変化と治療成績との関連を調べるために、77人が6カ月後に糞便サンプルを提供した（図1、補足資料1）。

図1.
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図1.
研究デザインおよびフロー図。治療歴のないIgAN患者127人とマッチしたHC127人から、合計331検体を前向きに採取した。このうち、77人のIgAN患者は、6ヶ月の免疫抑制治療後に評価された。地域横断的な検証のためにIgAN患者56名とHC56名を含む別のコホートが設定され、疾患特異的な検証のために原発性MN患者40名のコホートが使用された。CTX、シクロホスファミド、FK506、タクロリムス、IT、免疫抑制療法。

糞便サンプルの採取と細菌分類の同定
HC、治療歴のないIgAN患者、および免疫抑制療法6ヵ月後にフォローアップされた患者のサブグループから、空腹時の新鮮な糞便サンプルを収集した。糞便サンプルは迅速に滅菌検体管に入れられ、-80℃の低温冷蔵庫に移された。V3-V4領域をターゲットとする16SリボソームRNA（rRNA）遺伝子配列24は、以前に記述したようにIllumina Miseq装置（Illumina、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して細菌分類群を同定するために適用された14。

バイオインフォマティクス統計解析
α-多様性は、腸内細菌叢の豊かさ（Chao、Ace、operational taxonomic unit [OTU] 指標で示される分類群または種の数）と均一性（グループの存在量の分布、Shannon および Simpson 指標で示される）25 を表している。β-多様性は、ある環境から別の環境への種の多様性の変化（構造の違い）を評価する26。我々は、16S rRNAマーカー遺伝子の配列に基づいて機能的存在量を予測するために使用するソフトウェアであるPICRUSt2（バージョン 2.4.1; https://github.com/picrust/picrust2/wiki ）を用いてKigyo Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) orthologyとKEGG pathway/moduleプロファイル27を作成した。ランダムフォレスト 4.6-12 パッケージを用い、5 倍のクロスバリデーションにより疾患診断モデルを構築した。IgAN患者かHC患者かを予測するPOD（probability of disease）指標を算出し、ROC曲線に基づく曲線下面積（AUC）を求め、構築したモデルの診断効率を評価した（R version 3.4.1, pROC package）。

正規分布の定量データは平均値および SD で表し，非正規分布のデータは中央値および 25 分の 1，75 分の 1 で表した．正規分布の定量データについてはt検定を、非正規分布の定量データについてはノンパラメトリック検定（Mann-Whitney U検定）を用いて2群間比較を行った。定性的データはパーセンテージで記述し、カイ二乗検定で分析した。多重仮説検定には偽発見率（FDR）を用いて調整し、FDR閾値（Pfdr）0.05未満を有意差とした。

倫理的承認と参加への同意
本研究は、中国第4軍医大学西京病院臨床試験倫理委員会により承認され（KY20192070）、各研究参加者から書面によるインフォームドコンセントを取得した。

結果
治療抵抗性のIgAN患者の臨床的特徴
IgAN患者は、性別、BMI、年齢の点で有意差はなかったが、HC群と比較して、血清クレアチニン値が高く、血清アルブミン値およびeGFRが低かった（表1、補足表1）。254人の被験者を無作為に発見セットと検証セットに分けた（補足表2）。IgAN患者127人のうち、最適な支持療法を3カ月以上受けた後、24時間蛋白尿が0.75 g/dを超えた93人が免疫抑制療法を開始した。そのうち、免疫抑制療法開始6カ月後に糞便を提供した患者は77人で、31人がコルチコステロイド（CS）とシクロホスファミド（CTX）、28人がCSとミコフェノール酸モフェチル（MMF）、9人がMMF単独、8人がタクロリムス単独、1人が複数の免疫抑制剤を投与されていました。臨床的寛解（補足資料1に定義）は51例（66.2%）で達成された。臨床的寛解を達成した患者と達成できなかった患者の人口統計学的および臨床的特徴は、前者で蛋白尿が少なかったことを除き、同等であった（図1、表2）。

インラインで見る
表1.
IgAN患者およびHC患者のベースライン特性

インラインで見る
表2.
臨床的寛解を達成した/しなかったIgAN患者の臨床的特徴

治療抵抗性のIgAN患者における腸内細菌叢の特徴
発見コホートでは、Shannon-Wiener解析により、配列深度の増加とともに各サンプルで細菌の多様性がほぼ飽和に近づき、大部分の分類群が検出されたことが示唆された（図2A）。IgAN群とHC群では、それぞれ1068個と1351個のOTUが同定され、そのうち1018個が共有OTUであった。HCと比較して、治療歴のないIgAN患者では、腸内細菌叢のα多様性は、Shannon index（P=0.03）および観察されたOTU数（P=0.02；図2B、補足表2）で評価すると、統計学的に低いことが示された。さらに、Chao指数、Ace指数、Simpson指数でも、IgAN患者では腸内細菌叢のα多様性が低い傾向が見られた（補足表3）。Bray-Curtis、unweighted UniFrac、weighted UniFracに基づく主座標分析およびnonmetric multidimensional scaling（NMDS）により、IgAN患者の腸内細菌叢の構成はHCと有意に異なることが示された（Adonis test, P=0.0001, P=0.0001, smfP=0.006, respectively; Figure 2, C and D）。

図2.
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図2.
治療歴のないIgAN患者において、HCと比較して腸内細菌の異常が明らかになった（発見セット：IgAN患者84人、HC84人）。 A）Shannon-Wiener曲線は、異なる配列決定深度における各サンプルの微生物多様性を示している。曲線は平坦になる傾向があり、シーケンシングデータ量が十分に大きく、サンプル中の微生物情報の大部分を反映していることがわかる。(B）IgAN患者におけるα多様性はHCよりも低く、observed_otus indexによって推定される。各ボックス内の縦棒は中央値を表し、各ボックスの左と右はそれぞれ25％と75％を表す。(C）PCoAを表す散布図では、IgAN患者とHCの間で腸の分類学的組成（β-diversity）が有意に異なることが示された。楕円は両群のクラスタリング傾向の違いを表している。左の箱は横座標、下の箱は縦座標でそれぞれサンプルセットの中央値、上下四分位値を示している。(D）NMDS解析を表す散布図では、IgAN患者とHCの間で腸管分類学的組成（β-diversity）が有意に異なることが示された。楕円は両群のクラスタリング傾向の違いを表している。左のボックスは水平座標、下のボックスは垂直座標におけるサンプルセットの中央値、上下四分位値をそれぞれ示す。PCoA, 主座標分析; NMDS, 非計量的多次元尺度法; PC, 主成分.

さらに、治療歴のないIgAN患者とHCの間で、腸内細菌叢の存在量の違いを分類学的レベルで評価した。動物門レベルでは、Proteobacteria（Pfdr<0.001）がHCに比べIgAN患者で有意に濃縮されていた（図3A、補足図1A、補足表4）。したがって、クラス、目、ファミリーレベルでの相対的存在量は、患者とHCの間で腸内細菌叢の変化を示した（図3、B-D、補足図1、B-D、補足表5-7）。属レベルでは、Escherichia-Shigella (Pfdr<0.001), Pseudomonas (Pfdr<0.001), Erysipelatoclostridium (Pfdr<0.001), Ruminococcaceae_UBA1819 (Pfdr=0.03), および Ruminococcaceae_CAG-352 (Pfdr=0. 009) など5属の菌の発現が過剰であることが示された。 009）がIgAN患者において過剰発現していた。一方、主にLachnospira科およびFirmicutes門に属する16属（Lachnospira (Pfdr=0.0004), Lachnospiraceae_ND3007_group(Pfdr<0. 001）、Fusicatenibacter（Pfdr<0.001）、Lachnospiraceae_NC2004_group（Pfdr<0.001）、Lachnospiraceae_UCG-001（Pfdr<0.0001）、 Lachnospiraceae_UCG-004（Pfdr=0.001），Lachnospiraceae_UCG-010（Pfdr= 0.001）、Lachnospiraceae_ucg-013（Pfdr<0.001）。 0039）、Lachnospiraceae_unclassified（Pfdr=0.02）、Agathobacter（Pfdr=0.02）、Romboutsia（Pfdr=0.004）はHCに対して少ない量だった（図3E、補遺図1E、補遺表8）。

図3.
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図3.
IgAN患者とHCの細菌群集の相対的存在度（発見セット；IgAN患者84人、HC84人）。 A）両群の細菌群集の門レベルの相対的存在度。IgAN患者では、HCと比較して、Proteobacteriaが有意に濃縮されていた。(B)クラスレベルでの両群の細菌群集の相対的存在量。ガンマプロテオバクテリアはHCと比較してIgAN患者でより豊富であった。(C)両群の細菌群集の順序レベルでの相対的存在度。IgAN患者では、EnterobacteralesとPseudomonadalesがより多く、Lachnospirales、Clostridiales、Clostridia_unclassified、Pasteurellales、Peptostreptococcales-TissierellalesはHCと比較して少ないことが示された。(D) 両群の細菌群集のファミリーレベルでの相対的存在度。腸内細菌科とシュードモナド科はより多く、Clostridiaceae, Peptostreptococcaceae, Pasteurellaceae, Butyricicoccaceae, Clostridia_unclassifiedはHCと比較してIgAN患者でより少ないことが示された。(E) 両群の細菌群集の属レベルでの相対的存在量。Escherichia-Shigella、Pseudomonasなど5属がより多く、Lachnospira、Lachnospiraceae_UCG-001、Fusicatenibacterなど16属は、IgAN患者ではHCと比較して少ないことがわかった。ボックスプロットは、IgAN患者とHCの間で存在量に有意な差がある顕著な分類群を示している。各ボックス内の横棒は中央値を表す。各ボックスの下部と上部は、それぞれ25％と75％を表す。上下のひげは、それぞれ箱の上端と下端から四分位範囲に対して1.5倍以内のデータを示し、黒点はひげを越えた外れ値を示す。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.

特に、IgAN患者の腸内細菌叢では、Proteobacteria-Gammaproteobacteria-Enterobacteriales-Enterobacteriaceae-Escherichia-ShigellaとProteobacteria-Gammaproteobacteria-Pseudomonadales-Pseudomonasという二つの分類群群が有意に過剰発現していることが分かった。Escherichia-Shigella (構成比 10.0% vs 1.0%) および Pseudomonas (0.3% vs 0.001%) は、IgAN 患者の腸内細菌叢で健康な人と比べて著しく増加しており、このことが IgAN 患者における Proteobacteria 門の強固な濃縮に寄与していることが示された。

腸内細菌叢の系統的分布について、線形判別分析（LDA）の効果量を適用して、患者とHCの間で監理された比較を行った。LDAスコアが3以上の重要な分類学的差異を選択した。特定の細菌分類群の系統分布から、Proteobacteria-Gammaproteobacteria-Enterobacteriales-Enterobacteriaceae-Escherichia-ShigellaおよびProteobacteria-Gammaproteobacteria-Pseudomonadales-Pseudomonasという分類チェーンが、IgAN患者およびHC間の腸内細菌叢における相違に最も貢献していることがわかった（図4、A、B；補足表9）。

図4.
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図4.
LDA効果量解析に基づくIgAN患者とHCの違いに寄与する重要な分類群（発見セット；IgAN患者84人、HC84人）。 A）クラドグラムはLDA選択（LDA>3）に基づきIgANと関連する進化的関係を持つ重要な細菌を示す。各円は、内側の円から外側の円まで、門から種への分類レベルを表している。各円の大きさは相対的な存在量に比例する。存在量に有意差のない微生物は茶色で表示されている。IgAN群とHC群でLDA値が3以上の分類群は、それぞれ赤と緑で示した。(B）棒グラフは、LDA選択（LDA>3）に基づき、IgANに関連する重要な細菌を示す。赤の棒グラフはIgANに富む分類群、緑の棒グラフはHCに富む分類群である。

主要な臨床指標とIgAN関連OTUのスピアマン相関性
IgANの重症度に特異的なOTUの存在を確認するために、29の異なるOTUと5つの臨床パラメータとの相関を解析した。Escherichia-Shigella（OTU1）の存在量は、血清クレアチニン（Rho=0.329、P<0.001）、タンパク尿（Rho=0.427、P<0.001）、Oxford病理分類の重症度と正相関があった（M、中膜高細胞性、Rho=0.353、P<0.001)、Sは、セグメント糸球体性（Optical glomerularity）の重篤度（Rho=1,000,0,0,0,0.001）。 001; S, 分節性糸球体硬化症, Rho=0.329, P<0.001; T, 尿細管萎縮/間質線維化, Rho=0.345, P<0.001; C, Rho=0.304, P<0.001）、アルブミンおよびeGFR（Rho=0.336、 P<0.001）と負の相関がみられた。同様の所見は、Escherichia-Shigella（OTU1201；図5、補足表10）でも再現された。

図5.
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図5.
5つの主要な臨床パラメータと29のIgAN関連OTU（発見セット；IgAN患者84人、HC84人）の間のスピアマン相関を示す斜め三角形のヒートマップ。赤線は正の相関を、緑線は負の相関を示す。実線はP≦0.01、点線はP<0.05。ALB、アルブミン、C、クレセント、E、毛細管内過細胞、M、メサンギウム過細胞、S、分節性糸球体硬化症、S-Cre、血清クレアチニン、T、尿細管萎縮・間質線維化。

Escherichia-Shigella（OTU1）は、Lachnospiraceae_unclassified（OTU441, Rho=-0.335, P<0.05）, Lachnospira（OTU87, Rho=-0.407, P<0.001）, Lachnospiraceae_UCG.001 と負の相関関係があった。(OTU186, Rho=-0.335, P< 0.001), Fusicatenibacter (OTU26, Rho=-0.220, P=0.004) と正の相関があり、Pseudomonas (OTU191, Rho=0.394, P<0.001), Escherichia-Shigella (OTU1201, Rho=0.582, P<0.001) と正の相関が見られた（図5；補足表11）。

腸内細菌マーカーに基づくIgANの診断能力
IgAN患者をHCから識別する腸内細菌叢の能力を調べるために、OTUレベルのIgAN関連腸内細菌叢に基づいて、ランダムフォレストモデルを構築した。7つのOTU（Escherichia-Shigella、Pseudomonas、Fusicatenibacter、Lachnospiraceae_unclassified、Lachnospiraceae_UCG-001、Clostridiaceae_Clostridium sensu stricto）は、5重クロスバリデーションによりIgANの最適細菌マーカーとして同定された（Figure 6A）。注目すべきは、OTU1とOTU1201がEscherichia-Shigellaとして注釈されており、IgAN分類器における最大限の重要性を示していることである（図6B）。

図6.
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図6.
IgAN患者をHCと区別するための腸内細菌マーカーの診断効率。(A）ランダムフォレストモデルに基づき、7つの微生物OTUが最適なマーカーとして選択された。(B）平均減少精度（上）および平均減少ジニ（下）分析で示されるように、Escherichia-Shigellaは細菌分類器への貢献度が最も高かった。(C）POD値は、発見コホートにおけるHC（n=84）に対してIgAN（n=84）患者で有意に増加した。(D）POD指数は、ROCに示されるように、発見コホートにおいてAUC値0.8635を達成した。(E）検証コホートでは、IgAN患者（n=43）対HC患者（n=43）でPOD値が有意に増加した。(F）POD指数は、ROCに示されるように、検証コホートにおいてAUC値0.8551を達成した。(G）独立した検証コホートにおいて、POD値はHC（n=56）に対してIgAN（n=56）患者で有意に増加した。(H）POD指数は、ROCに示されるように、独立した検証コホートにおいて、0.8026のAUC値を達成した。POD、probability of disease。*P<0.05、**P<0.01、**P<0.001。

発見コホートにおいて、IgAN分類器のPODは、ROC曲線の下のAUCが0.8635（95％CI、0.81から0.92、P<0.001；図6、CおよびD）を達成した。次に、検証セットにおいてIgAN患者とHCを識別するための分類器の力を評価したところ、PODのAUC値は0.8551（95％CI、0.78から0.94、P<0.001；図6、EおよびF）に達した。独立した検証コホート（補足表12）においても，細菌分類器はIgAN患者とHCを効果的に区別できた（AUC, 0.8026; 95% CI, 0.72 to 0.89; P<0.001; 図6，G，H）．これらのデータを総合すると、細菌分類器は、IgAN患者とHCを区別する非侵襲的なツールとして、強力な診断能力を有する可能性があることが示唆される。しかし、細菌分類器はIgANとMNを効率的に識別できない可能性がある（AUC, 0.6183; 95% CI, 0.49 to 0.74; P=0.06; 補足図2）。

IgAN患者における微生物機能の変化
IgANにおける腸内細菌叢の機能変化を探るため、PICRUSt2による16S rRNAシーケンスデータに基づいて機能組成プロファイルを予測した。KEGGオルソロジーとKEGGパスウェイ/モジュールプロファイルを構築した。LDA選択（LDA>3）に基づき、28の予測された微生物機能パスウェイがIgAN患者に有意に濃縮されていた。特に、Infectious_diseases_Bacterialの2種類のパスウェイ（shigellosisとinvasion of epithelial cells）が濃縮されており、これはEscherichia-Shigellaの増殖と密接に関連していた。また、有害化学物質の代謝に関して、スチレン、アミノ安息香酸、カプロラクタム、ニトロトルエン、クロロシクロヘキサン、クロロベンゼン、フルオロベンゾエートの分解、Drug _metabolism_other_enzymes の9種類のパスウェイが過剰発現していることが明らかになった。また、脂肪酸分解、不飽和脂肪酸の生合成、グリセロリン脂質の代謝経路も過剰発現していた。逆に、IgAN患者では、主に正常な生化学的プロセスに関与する30の予測機能が、HCと比較して著しく減少していた（すべてP<0.05；図7、補足表13）。

図7.
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図7.
PICRUSt2解析によるIgAN患者における微生物機能の変化。LDA選択（LDA>3）に基づき、28の予測された微生物機能パスウェイが有意に濃縮され、一方、主に正常な生化学プロセスに関与する30の予測された機能が、HCと比較してIgAN患者で顕著に減少していることがわかった。赤い棒グラフはIgAN患者で濃縮された代謝経路、緑の棒グラフはHC患者で濃縮された代謝経路を表しています。

治療効果により赤痢菌の拡大が抑制された
腸内細菌叢と免疫抑制療法への反応との関連をさらに評価するために、臨床的に完全寛解または部分寛解を達成した患者（反応者、n=56）と完全寛解または部分寛解を達成しなかった患者（非反応者、n=21）における腸内細菌叢の変化を解析した。ベースライン時、腸内細菌叢のパラメータは、反応者でTuricibacter属の存在量が比較的多いことを除いて、反応者と非反応者の間で同等であった（補足表14）。興味深いことに、反応者のα多様性は治療後に有意に増加したが（Shannon index, 3.047±0.114 at baseline vs 3.397±0.066 post-treatment, P=0.05; Figure 8A, Supplemental Table 15）、非反応者では変化がなかった（Shannon index, 3.170±0.158 at baseline vs 3.316±0.147 post-treatment, P=0.48 ）。

図8.
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図8.
免疫抑制療法は、Escherichia-Shigella属の拡大とそれに伴う分類学的連鎖を見事に逆転させ、細菌の多様性を増加させた。(A) α-多様性は臨床的寛解を達成した患者では増加したが、臨床的寛解を達成しなかった患者では低いままであった。各ボックス内の縦棒は中央値を、各ボックスの左と右はそれぞれ25％、75％を表す。(B）主座標分析（PCoA）によって明らかになった、臨床的寛解を得た患者におけるβ-多様性の変化。楕円は3群間のクラスタリング傾向の違いを表す。左の箱は横座標、下の箱は縦座標の中央値、上下の四分位値をそれぞれ表している。(C) β-Diversityは、PCoAで明らかになったように、臨床的寛解を得られなかった患者でも変化しなかった。楕円は治療前後の患者間で同じクラスタリング傾向を示し、IgAN患者とHC患者で異なるクラスタリング傾向を示している。左の箱は横座標、下の箱は縦座標でそれぞれサンプル集合の中央値、上下四分位値を表す。(D）プロテオバクテリアは、臨床的寛解を達成した患者では減少したが、臨床的寛解を達成しなかった患者では変化がなかった。(E）ガンマプロテオバクテリアは，臨床的寛解を得た患者で減少し，そうでない患者では変化がなかった．(F）Enterobacterales は，臨床的寛解を得た患者で減少したが，臨床的寛解を得られなかった患者では横ばいであった．(G）Enterobacteriaceae は，臨床的寛解を得た患者で減少したが，臨床的寛解を得られなかった患者では変化がなかった．(H) Escherichia-Shigellaは，臨床的寛解を得た患者で減少したが，臨床的寛解を得なかった患者では変化がなかった．各ボックスプロット内の水平バーは中央値を表し、各ボックスの下部と上部はそれぞれ25％と75％を表す。上下のひげは、それぞれ箱の上端と下端から四分位範囲に対して1.5倍以内のデータを示し、黒点はひげを越えた外れ値を示す。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. B：治療前、IT：免疫抑制療法、NR：臨床的寛解を得られなかった、PC：主成分、R：臨床的寛解を得た、P：治療後。

β多様性の観点から、反応者は腸内細菌叢の細菌組成に顕著な変化を経験したが（P=0.003；図8B）、非反応者の微生物叢は変化しなかった（P=0.64；図8C、補足表16）。

注目すべきは、反応者が、門 Proteobacteria（ベースライン時 0.155±0.032 対 治療後 0.075±0.021, P=0.009）、クラス Gammaproteobacteria（ベースライン時 0.155±0.032 対 治療後 0.076±0.021, P=0.001 ）、目 Enterobacterales（ベースライン時 0.141±0.032 対 治療後 0.063±0.020, P=0.001 ）で著しい減少を経験した。 001）、腸内細菌科（ベースライン時0.141±0.032 vs. 治療後0.063±0.020、P=0.002）、エシェリヒア・シゲラ属（0.118±0.027 vs. 治療後0.033±0.010、P<0.001）であり、HC群同様の豊度になった（それぞれのカテゴリーにおける応答者とHC群のそれぞれのP値。P=0.69, P=0.65, P=0.19, P=0.19, P=0.11; Figure 8, D-H）。

逆に、非応答者では、治療後に上記の各カテゴリーの存在量が増加する傾向が見られたが、その増加はいずれも統計的に有意ではなかった：Proteobacteria門（ベースラインで0.101±0.034対治療後0.117±0.044、P=0.96）、Gammaproteobacteriaクラス（ベースラインで0.101±0.034対治療後0.117±0.044）。 117±0.044、P=0.99）、Enterobacterales目（0.093±0.033、0.109±0.043、P=0.98）、Enterobacteriaceae科（0.093±0.033、0.109±0.044、P=0.99）であった。 034（ベースライン時対治療後0.109±0.043、P=0.98）、およびEscherichia-Shigella属（ベースライン時0.074±0.031対治療後0.097±0.039、P=0.88）（図8、D-H）であることがわかった。

受けた治療によるサブグループ解析では、CS＋シクロホスファミド療法またはCS＋MMF療法を受けた患者において同様のパターンが観察された（補足資料2）。

また、上記分類学的連鎖の特異的変化をさらに検証するために、治療歴のないIgAN患者において免疫抑制療法前と6カ月後に存在量の異なる他の属の相対的存在量を比較した。しかし、当初は減少していたClostridiaceae_Clostridium sensu strictoが治療後、奏効者と非奏効者の両方で増加した以外は、これらの属に大きな変化は認められなかった（補足図3、補足表17）。

考察
腸内細菌の異常は、未知のメカニズムでIgANの病因に関与していると考えられている。しかし、IgANに特異的な重要な細菌分類は決定されていない。本研究では、腸内細菌叢におけるEscherichia-Shigella属の拡大とIgAN発症および治療反応との関連性を初めて明らかにし、IgANの治療標的菌として有望であり、IgANの病因を解明する新たな方向性を提供することが期待される。

その結果、治療歴のないIgAN患者において、α多様性の低い明瞭な細菌組成が観察され、これは4つの先行研究と一致していた。13,15,17,19 Escherichia-Shigella属、Pseudomonas属およびそれらの関連分類群は、腸内細菌叢において最も顕著な拡大を遂げていた。特に、Escherichia-ShigellaはProteobacteriaの74%を占め、Pseudomonasの2%を大きく上回っており、Escherichia-Shigellaの拡大が圧倒的に優位であることを示唆している。他の研究でも、IgAN13ȓ-16およびCKD患者においてEscherichia-Shigella属の存在比が高いことが報告されている28,29。さらに、16s rRNA配列に基づく細菌機能予測では、赤痢菌感染が関与する細菌パスウェイが著しく濃縮され、上皮感染の侵入が推測された。これは、腸管におけるEscherichia-Shigellaの拡大と一致し、赤痢菌感染とIgAN発症の関連を示唆するものであった。ファーミキューテス門では、Lachnospira科に属するLachnospiraceae_unclassified, Lachnospiraceae_UCG-001, Roseburia, Agathobacter, Fusicatenibacter属の存在量がIgAN患者で統計的に減少していた。注目すべきは、Lachnospiraceae_UCG-001、Lachnospiraceae_unclassified、およびFusicatenibacterがIgANの細菌分類のメンバーとして同定されたことである。しかし、これらの属の減少は、Firmicutes門やLachnospiraceae科の減少には至らず、Escherichia-Shigellaに比べるとその変異の程度は相対的に小さい可能性があることが示された。しかし、これらの菌の減少は、腸内細菌叢におけるEscherichia-Shigellaの拡大の原因または結果である可能性があり、IgANの病態における病理学的意義があるため、さらなる解明が必要である。

上記の知見は、6ヶ月の免疫抑制療法後に臨床的寛解を得た患者と得られなかった患者の腸内細菌叢を前向きに評価することでさらに強化された。非寛解例では治療後も腸内細菌叢はほとんど変化しなかったのに対し、寛解例では治療後にEscherichia-Shigella属とその関連鎖が顕著に減少していた。これらの知見は、腸内細菌叢の操作によってIgANの治療を試みた先行研究によって裏付けられている。一方、中国の古典的な漢方薬である珍呉湯は、腸内細菌叢のプロテオバクテリアの量を減らし、マウスに投与するとIgANの緩和を伴うことがわかった30。私たちの以前の研究では、難治性IgAN患者2名に新鮮なFMTを集中的に投与したところ、タンパク尿が減少し、腸内にEscherichia-Shigella属が濃縮されていた患者1名もEscherichia-Shigellaの著しい減少（FMT前 6.0% vs. FMT後 0.)を経験したことが観察されました。 このことから、腸内細菌叢におけるEscherichia-Shigella属の拡大がIgANの発症および治療反応に重要な役割を果たしている可能性が示唆され、今後の検証が必要である。

一方、確立された細菌分類法では、IgAN患者とMN患者を効果的に区別できなかったことから、HCと比較したIgANまたはMN患者の腸内細菌叢の変化は、同様の特性を有している可能性が示唆された。以前報告したように、IgAN患者とMN患者の間で腸内細菌叢のαおよびβ多様性に違いは認められず、プロテオバクテリア門とEscherichia-Shigella属もHCと比較してMN患者で顕著に豊富だった。14 IgANとMNは一般的に自己免疫を介するGNとして認識されており、腸内細菌異常症を含む同様の病因または結果を共有していると思われる。それにもかかわらず、IgANやMNに特異的な種レベルの分類群は同定されておらず、同一でない可能性もある。したがって、IgANにおけるEscherichia-Shigellaの拡大とMNとの区別の関連については、さらなる調査が必要である。

粘膜免疫機能障害は、IgANの発症に極めて重要な役割を果たしているが31、そのメカニズムはいまだ不明である。本研究では、IgAN患者の腸内細菌叢においてEscherichia-Shigellaが多く存在することが、プロテオバクテリア門の拡大の背景にある可能性を初めて示しました33。これまでの研究で、病原性大腸菌の外膜小胞に腸粘膜がさらされると、マクロファージにおけるミトコンドリアアポトーシスと、二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼの自己リン酸化を介してNod様受容体タンパク質3（NLRP3）インフラマソームの活性化34が起こると報告されており35、これは大腸菌による粘膜免疫過剰活性化のメカニズムであると思われます。近年、マウスモデルにおいて、大腸菌の過剰増殖と腸管NLRP3インフラマソームの活性化が、急性膵炎の発症メカニズムとして提唱されている37。逆に、酢酸処理した気管支肺異形成モデルにおいて、腸内のEscherichia-Shigellaの減少は、NLRP3の減少と同時に起こった38。また、高アンモニア誘発肺組織炎症におけるNLRP3インフラマソームの活性化と、呼吸器系微生物叢のEscherichia-Shigellaの割合が増加することが関連していた39。

免疫抑制療法の成功がEscherichia-Shigellaの存在量の有意な減少と関連しているという我々の知見を支持するものとして、炎症性サイトカインの発現をブロックするいくつかの治療アプローチ40⇓-42も、免疫介在性疾患の設定における腸内細菌叢のEscherichia-Shigellaの存在量の減少との関連性が指摘されている。したがって、炎症性Escherichia-Shigellaの増殖が局所的あるいは全身的な粘膜免疫反応を引き起こし、結果として腎毒性gd-IgA1が産生されるのだと推測される。しかし、赤痢菌がIgANの発症、進行、治療効果に影響を及ぼす具体的な分子メカニズムについては、今後の解明が待たれるところです。さらに、Lachnospiraceaeの減少は、アリール炭化水素受容体43を介して自己免疫疾患に関与する短鎖脂肪酸17の低産出をもたらし、IgANの病態に関連する可能性がある。さらに、PICRUSt2解析では、IgAN患者の腸内細菌叢にチロシン代謝経路が過剰に存在することが示され、脾臓チロシンキナーゼは、IgANにおける炎症反応、ヒト中膜細胞における細胞増殖、尿細管損傷をオーケストレートして、IgANと関連していることが証明された44。したがって、チロシン代謝に関連する腸管細菌分類はさらに検討する価値があると考えられる。

グルテンは、IgA1-sCD89複合体を形成するグリアジン-CD89相互作用を介してIgAN発症に関与することが広く報告されているが46、腸内細菌叢のプロテオバクテリア、特に大腸菌はグルテンの免疫病理効果を促進する可能性があると考えられている47。植物性食品が少なく、赤肉や加工肉が多い食事は、腸内細菌叢におけるEscherichia-Shigellaの増加とFaecalibacteriumの減少に寄与し、これは多様な食事によって回復した45。したがって、バランスのとれた食事はEscherichia-Shigellaの増殖を防ぎ、IgANの遺伝子素因を持つ個人の予防策になる可能性があると考えられる。さらに、高脂血症は、IgAN患者のESKD43への進行リスクを高める最も一般的な併存疾患の一つですが、コレステロールの低減は、Escherichia-Shigellaの著しい減少を伴うことが報告されています48。必須脂肪酸不足もIgAN患者の特徴で、これは、脂肪酸分解、不飽和脂肪酸生合成またはグリセロリン脂質代謝が強化されているという証拠があり、消化管マイクロバイオータの変化による可能性が考えられています49。最近、赤痢菌がドコサペンタエン酸の産生を介して難治性機能性便秘に関与していることが明らかになった50が、赤痢菌と不飽和脂肪酸生合成および難治性疾患との関連が指摘されている。

環境毒素への曝露もまた、腸内におけるEscherichia-Shigellaの増殖を永続させる可能性があります。健康な人の糞便サンプルに食器用洗剤とシンナムアルデヒドを添加すると、Escherichia-Shigellaの数が増加したが、有益な短鎖脂肪酸の濃度も減少した51。我々の研究では、IgAN患者において8つの化学製品の生分解経路が健康な人と比べて有意に濃縮されており、これらの有害物質（そのほとんどは合成ゴムやプラスチック、特にマイクロプラスチックのモノマー）に高度に曝露されていることを示唆している。また、Escherichia-Shigellaは、マイクロプラスチックの生分解に関与することが知られており、本研究におけるその拡大が示唆されています52。これらの物質への過剰な曝露を避けることは、Escherichia-Shigellaの拡大を防ぎ、IgAN発症のリスクを減少させることにつながると考えられます。

我々は、IgANにおけるEscherichia-Shigellaの拡大の可能性が高いことを明らかにしたが、本研究のいくつかの限界については、今後対処する必要がある。Escherichia-Shigella属は、実際にはEscherichia属とShigella属の2つの属からなり、主に大腸菌や赤痢菌などの日和見病原体から構成されています。これらの属は、16S遺伝子配列が区別できないため、16S RNA遺伝子配列決定法を用いた種レベルの同定ができないため、組み合わされています。どの種がIgANと最も関連しているかを探るには、メタゲノミクスによる配列決定を実施する必要がある。本研究は、IgANまたは治療に対する反応に対する腸内細菌叢の因果関係を実証するために設計されたものではない。IgANにおけるEscherichia-Shigellaの拡大の役割を理解するためには、動物モデルを用いたさらなる介入研究、またはヒトでの研究が必要である。確立された細菌分類法は、ROC曲線が非常に良好であるにもかかわらず、特異度が感度に比べて高くないため、臨床に容易に適用できない可能性がある。この分類法はIgAN患者とMN患者を効果的に区別できないようであり、Escherichia-Shigellaの拡大とMNとの関連についてはさらなる調査が必要である。追跡調査サブグループのサンプルサイズは比較的小さかったため、反応者と非反応者における観察結果は慎重に解釈される必要がある。モデル確立コホートのHCは、患者とHCが年齢、BMI、および性別の点で類似していることを保証するために、複数のソースから入手された。このため、他の未測定共変量に不均衡が生じた可能性がある。最後に、本研究は中国人集団で行われたものであり、他の民族における我々の知見の妥当性を評価するために、アジア以外の集団で検証する必要がある。

本研究では、Escherichia-Shigellaの著しい増殖を特徴とする腸内細菌叢の異常がIgAN患者の顕著な特徴であり、このアンバランスは免疫抑制療法の成功により回復することが示された。また、IgAN患者をHCと区別するための最適な微生物分類因子として7つのOTUを発見し、その中でEscherichia-Shigellaが最も多く寄与していることが明らかになった。今後、Escherichia-ShigellaがIgANの病態にどのように関与しているのか、さらなる研究が必要である。

開示事項
全著者に対し、開示すべき事項はない。

資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金助成金82170722および81870470、陝西省重点研究開発計画助成金2017ZDXM-SF-045、第四軍医大学西京病院規律強化プログラム助成金XJZT18Z15によって支援された。

謝辞
本研究にご協力いただいたすべての研究参加者、41人のHCの16S rRNA配列データを快くご提供いただいた鄭州大学第一附属病院のZhigang Ren教授、鄭州大学第一附属病院のProf. 鄭州大学第一付属病院腎臓病科のZhanzheng Zhao教授は、独立した地域横断的検証コホートを提供し、第四軍医大学西京病院精神科のHuaning Wang教授とZhengwu Pengは、HCの募集に協力し、上海モバイオメディカル技術有限公司は、16S rRNAの配列データを提供した。Ltd.に16S rRNA配列とバイオインフォマティクス解析を依頼した。

著者協力
M. M. Bai、S. Sun、J. Zhaoが研究の構想を練り、R. Dongがリソースを担当、X. Ningがデータキュレーションを担当、X. Ning, S. Sun, Y. Wang, Z. Yu, J. Zhaoが原稿の確認と編集を担当、Y. Qinが方法の責任者。Qin は方法論を担当し、S. Sun はプロジェクト管理を担当し、Y. Wang と Y. Zhang は調査を担当し、Y. Zhang は正式な分析を担当し、J. Zhao は原案を執筆した。

データ共有について
本論文の結論を裏付けるデータセットは、本論文およびその追加ファイルに含まれている。16S rRNA遺伝子配列の生データは、National Center for Biotechnology Information (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/) のアクセッション番号PRJNA574226、PRJNA801894、PRJNA562327で入手可能である。本研究のメタデータのリクエストは、sunshiren@medmail.com.cn 宛てに電子メールで行うことができる。また、承認には提案書が必要です。

補足資料
この論文には、以下の補足資料がオンライン（http://jasn.asnjournals.org/lookup/suppl/doi:10.1681/ASN.2022020189/-/DCSupplemental）で含まれています。

補足資料1．参加者の包含・除外基準および治療戦略。

補足資料2. IgAN患者におけるシクロホスファミド（CTX）またはミコフェノール酸モフェチル（MMF）と組み合わせたコルチコステロイド（CS）投与前後での腸内細菌叢の変化。

補足表1. モデル確立コホートの被験者の人口統計学的特徴および臨床パラメータのデータベース。(エクセルファイル)

補足表2. 発見コホートと検証コホートの被験者の臨床的特徴。

補足表3. IgAN患者および健常対照者における腸内細菌叢のα多様性。

補足表4. 腸内細菌叢の門レベルでの平均存在量。

補足表5. クラスレベルでの腸内細菌叢の平均存在量。

補足表6. 目レベルでの腸内細菌叢の平均存在量。

補足表7. ファミリーレベルの腸内細菌叢の平均存在量。

補足表8. 属レベルの腸内細菌叢の平均存在量。

補足表9. 線形判別分析効果量（LEfSe）分析に基づくIgAN患者と健常対照者の差に寄与している重要な分類群。

補足表10. 主要な臨床パラメータとIgAN関連OTUの間のスペアマン相関。

補足表11. IgAN患者において健常対照者と比較して異なる豊富なOTUの間のスピアマン相関。

補足表12. 地域横断的検証コホートの被験者の人口統計学的特性および臨床パラメータのデータベース。

補足表13. PICRUSt2解析に基づくIgAN患者における微生物機能の変容。

補足表14. ベースラインの腸内細菌叢のパラメータは、臨床的寛解を達成した患者とそうでない患者で同等であった。

補足表15. 免疫抑制療法前後（6ヶ月間）の腸内細菌叢のα多様性の変化。

補足表16. 免疫抑制療法6ヶ月前後の腸内細菌叢のβ多様性の変化。

補足表17. 未治療のIgAN患者における免疫抑制療法前後での相対的存在量

補足図1. IgANと健常対照者の腸内細菌叢の系統プロファイル（発見セット；IgAN=84, HC=84）。

補足図2. IgANとMNを識別するための細菌分類器の診断力（n=40）。

補足図3. 未治療のIgAN患者（Discovery Set; IgAN=84、HC=84）において、6ヶ月間の免疫抑制療法前後で発現量の差が見られた属の相対的な存在量。

脚注
Online ahead of printに掲載。出版日はwww.jasn.org。

著作権 © 2022 by 米国腎臓学会
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このような状況下において、「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」etc.etc.etc.etc.etc.・・・・・・. Nephrol Dial Transplant 34: 1135-1144, 2019CrossRefGoogle Scholar
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また、このような環境下において、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」を実現するためには、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」、「環境負荷の低減」を実現することが必要です。を用いた腸内細菌と代謝産物の関連性を明らかにした。
また、このような研究成果を踏まえて、「免疫グロビンA型腎症における腸内細菌叢組成に寄与する遺伝子変異の関連性」（mSystems 6: e00819-e00820, 2021Google Scholar）を発表しました。
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また、このような場合にも、「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」etc.etc.etc.etc.etc. Nature 488: 670-674, 2012CrossRefPubMedGoogle Scholar
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アンモニアがブロイラーに与える肺組織の傷害は、Escherichia/Shigella を介した NLRP3 インフラマソームの活性化によって引き起こされる。Poult Sci 99: 3402-3410, 2020Google Scholar
劉 彪、飄 X、牛 W、張 Q、馬 C、呉 T、他：桂枝湯煎は TLR4 依存性の PI3K/AKT/NF-κB 酸化および炎症シグナルと腸内細菌叢に影響を与え、潰瘍性大腸炎の腸壁損傷を改善した。Front Pharmacol 11: 1036, 2020Google Scholar
また、このような環境下でも、「健康」「安全」「安心」「快適」な生活を送ることができます。Front Pharmacol 11: 2058, 2020Google Scholar
また、このような環境下でも、「健康で豊かな社会」を実現するために、「健康で豊かな社会」の実現に向けた取り組みを進めています。フロント・ファーマシューティカル 9: 1274, 2018Google Scholar
↵Rosser EC, Piper CJM, Matei DE, Blair PA, Rendeiro AF, Orford M, et al: Microbiota-derived metabolites suppress arthritis by amplifying aryl-hydrocarbon receptor activation in regulatory B cells.（微生物叢由来の代謝産物は、制御B細胞におけるアリール炭化水素受容体の活性化を増幅することによって関節炎を抑制する）。Cell Metab 31: 837-851.e10, 2020Google Scholar
脾臓チロシンキナーゼ阻害は、IgA腎症における尿細管炎症を改善する。Front Physiol 12: 650888, 2021Google Scholar
クローン病寛解期における多様な食事パターンとフェカリス菌および大腸菌・赤痢菌のバランスのとれた腸内細菌組成の関連性。J Crohn's Colitis 14: 1547-1557, 2020PubMedGoogle Scholar
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特発性免疫グロブリンA腎症における必須脂肪酸欠乏プロファイル。を、"at "と "out "の2種類に分類した。
宋晋佑, 李恆, 李恆, 李恆, 李恆, 李恆, 李恆, 李恆, 李恆, 李恆, 李恆. J Clin Invest 132: e150097, 2022Google Scholar
また、このような環境下での生活には、様々な工夫が必要である。Eur J Nutr 59: 3213-3230, 2020CrossRefGoogle Scholar
Sci Total Environ 752: 142223, 2021CrossRefGoogle Scholar
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米国腎臓学会雑誌
第33巻第12号
2022年12月
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