1型糖尿病 腸内酵素ACE2の維持が糖尿病性失明を予防する
1型糖尿病 腸内酵素ACE2の維持が糖尿病性失明を予防する
https://www.uab.edu/news/research/item/13345-type-1-diabetes-maintaining-the-enzyme-ace2-in-the-gut-prevents-diabetic-blindness
ジェフ・ハンセン
2023年1月13日 印刷 メール
ストリーム 糖尿病性失明
糖尿病性網膜症は、米国成人の失明原因の第1位である。この障害の原因は、お腹の中にあるのかもしれない。主に、漏出した小腸である。新しい治療法は、この障害を予防または回復させる可能性がある。
米国成人の失明原因の第1位は糖尿病性網膜症で、目の奥の光に敏感な組織の血管に進行性の障害が起こります。しかし、この障害の原因はお腹にあるようです。主に、腸内細菌と血液システムの間のバリアを弱める漏出性小腸であることが、『Circulation Research』誌に発表された研究により明らかにされました。
この研究では、1型糖尿病のヒト被験者と1型糖尿病モデルマウスの血液を用いて、糖尿病性網膜症の根底にあるメカニズムを探りました。その結果、目の障害を予防、あるいは逆転させる可能性のある方法が示されました。
研究チームのリーダーであり、アラバマ大学バーミンガム校眼科・視覚科学科の教授であるMaria Grant医学博士は、「我々の知る限り、この研究は、糖尿病性網膜症の発症に腸管バリアの崩壊が関与していることを初めて明らかにし、ヒト1型糖尿病患者の腸管漏出と網膜症の重症度を直接関連付けました」と語っています。
グラント教授の研究を理解するためには、いくつかの背景が必要です。
まず、1型糖尿病は、全身性のレニン-アンジオテンシン系（RAS）の制御を異常にすることが知られている。RASは、血圧やその他の代謝の変化を調節するホルモンと酵素のシステムである。全身性のRASの他に、多様な組織で作用する局所的なRASネットワークも存在する。RASの重要な酵素のひとつにACE2、すなわちアンジオテンシン変換酵素2がある。糖尿病でACE2が欠損すると、血管を拡張するRAS軸が活性化され、血管を保護するRAS軸が弱くなる。興味深いことに、1型糖尿病モデルマウスにおいて、ヒトACE2を産生するように改変した腸内細菌株Lactobacillus paracaseiをマウスに与えると、糖尿病性網膜症の進行からマウスを保護することがわかった。最後に、腸内でACE2が欠乏すると、腸管透過性が高まり、全身性の炎症が起こることが知られていた。
Prasad, Floyd et al., Circulation Researchに掲載されたヒトでの研究は、1型糖尿病患者と対照者を比較したものである。1型糖尿病の被験者はさらに、糖尿病性網膜症がないグループ、非増殖性糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症という重症の3グループに層別化されました。研究者らは、血液中の特定の免疫細胞やバイオマーカー（腸内細菌抗原を含む）のレベルを測定することにより、網膜症を有するヒト被験者には、適応免疫反応と自然免疫反応の両方の構成要素を活性化する、全身性のRAS制御異常と腸の深い透過性欠陥があることを突き止めました。さらに、糖尿病性網膜症の重症度の上昇は、腸管透過性バイオマーカーおよび腸内細菌抗原のレベルの上昇と相関することが明らかになった。これには、血管伸縮性RAS軸を活性化するRASホルモンであるアンジオテンシンⅡのレベル上昇も含まれていました。
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マリア・グラント医学博士
研究者らは、秋田犬マウス1型糖尿病モデルを用いて、まず、フロリダ大学のQiuhong Li博士が開発したACE2産生ラクトバチルス・パラカセイを、糖尿病の発症時からマウスに経口投与した。このプロバイオティクス投与により、秋田県産マウスに典型的に見られる腸管上皮のACE2の喪失を防ぎ、さらに重要なこととして、腸管上皮および内皮のバリアー障害を防ぐことができた。また、高血糖として知られる高い血糖値も抑えることができた。
ACE2産生型ラクトバチルス・パラカセイの経口投与を糖尿病が発症してから6カ月間控えたところ、網膜の損傷毛細血管の数を減らすなど、マウスにすでに形成されていた腸のバリア機能障害と糖尿病性網膜症を逆転させることに成功した。
また、Grantたちは、ACE2による腸管バリアー障害の軽減とACE2による血糖値の低下に寄与するいくつかのメカニズムについても証拠を見出した。秋田・ACE2産生乳酸菌モデルの結果を検証するために、研究グループは、小腸上皮細胞でヒトACE2を過剰発現する遺伝子組み換え秋田株を用いた第2のモデルを作製した。
「この研究の意義は、腸管RASの制御異常が、腸内細菌抗原の血漿中への移行をもたらすことを証明したことです」とグラント教授は述べた。「これらの細菌ペプチドは、toll様受容体を介して内皮を活性化し、糖尿病性網膜症を含む血管疾患の病因に強く関与している炎症性内皮を作り出します。
"我々は、腸管バリアバイオマーカーを用いて、1型糖尿病のヒト被験者の腸管バリア機能の喪失を証明し、この透過性の増大が腸管由来の免疫細胞の活性化と関連していることを明らかにしました。"
この研究「Maintenance of enteral ACE2 prevents diabetic retinopathy in Type 1 diabetes」の共同筆頭著者は、UAB眼科・視覚科学科のラム・プラサード氏とジェイソン・L・フロイド氏です。グラントとの他の共著者は、Mariana Dupont, Angela Harbour, Yvonne Adu-Agyeiwaah, Bright Asare-Bediako, Dibyendu Chakraborty, Kara Kichler, Aayush Rohella, Sergio Li Calzi and Michael E. Boulton, UAB Department of Ophthalmology and Visual Sciences; Regina Lammendella and Justin Wright, Wright Labs, LLC, Huntingdon, Pennsylvania; Gavin Y. Oudit, University of Alberta, Mazankowski Alberta Heart Institute, Edmonton, Canada; and Mohan K. Raizada, Bruce R. Stevens and Qiuhong Li, University of Florida College of Medicine, Gainesville.協力：米国国立衛生研究所、米国国立衛生研究所、カナダ国立衛生研究所。
米国国立衛生研究所の助成金EY012601、EY028858、EY028037、EY025383、EY032753、HL134640-01およびHL105349、カナダ保健研究所の助成金883612、および心臓・脳卒中基金の助成金55542による支援を受けています。
UABでは、眼科および視覚科学はMarnix E. Heersink医学部の一部門です。Heersink School of Medicineの眼科学部門であり、グラントはEivor and Alston Callahan, M.D., Endowed Chair in Ophthalmology（眼科学におけるアイバー＆アルストン・キャラハン寄付講座）を担当しています。