甘い記憶：腸粘液中の糖タンパク質が認知機能低下を防ぐメカニズム

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甘い記憶：腸粘液中の糖タンパク質が認知機能低下を防ぐメカニズム

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2023年9月21日

世界では約5000万人が認知症を患っているが、アルツハイマー病のような疾患の原因は複雑で解明されていない。

クアドラム研究所とイースト・アングリア大学のマウスを使った新しい研究は、脳の健康を維持する腸、マイクロバイオーム、脳の間の最適なコミュニケーションを確保する腸粘液の役割を明らかにし、この変化がどのように記憶を損なうかを特定した。

粘液は、風邪や咳にかかったことのある人なら誰でも証言できるように、身近な厄介者である。しかし、この粘着性の粘液は、悪性の微生物と戦っていないときでも、気道や腸といった体内表面の保護膜として、私たちの健康を維持する上で重要な役割を果たしている。

腸では、粘液が私たちの健康に大きな影響を与えている。近年、腸内に生息する微生物、マイクロバイオームが、腸の健康だけでなく、アルツハイマー病などの神経疾患など、腸以外の多くの症状にも影響を及ぼすことがわかってきた。

このような利点を実現するために、体内では粘液が作られ、マイクロバイオームを構成する腸内細菌のすみかとなる。腸を覆う細胞はムチンと呼ばれる糖分を多く含むタンパク質を産生し、これが粘液ゲルを構成する。これらのムチンは「キャップ」されているため、キャップを開ける酵素を持つ細菌だけが核となる糖にアクセスできる。こうすることで、身体は腸内細菌のコロニー形成を望む細菌を優先し、逆にマイクロバイオームと相互に有益な関係を築くことができる。

多くの健康状態がマイクロバイオームのバランスの崩壊と関連しているが、現在では粘液層の完全性がその一因であるという証拠がある。 なぜなら、粘液は細菌集団を宿主としながらも、腸の内膜自体とは距離を置いているからである。その関係が崩れると、腸のバリア自体が損なわれることになる。これは、大腸がんや炎症性腸疾患などの腸疾患と関連している。

腸の内壁が損なわれると、体内の他の場所にも問題が生じる。細菌と、細菌が作り出す化合物が不適切に血流に入り込むからだ。これは、中枢神経系と消化器系にある "第二の脳 "との双方向コミュニケーションである腸脳軸を含む、全身のシステムに影響を及ぼす。腸脳軸は食欲などの機能だけでなく、気分や記憶などの高次認知機能もコントロールしている。

私たちの健康においてこのような中心的な役割を担っているため、マイクロバイオームの変化がリーキーガットを引き起こし、腸脳軸にどのような影響を及ぼすのか、特に加齢に伴う認知機能の低下にどのような影響を及ぼすのかを理解することに多くの関心が寄せられている。しかし、腸脳軸における粘液の役割については調べられていない。

この知識のギャップを埋めるために、微生物と粘液の相互作用を研究するクアドラム研究所のグループを率いる糖鎖生物学者ナタリー・ジュジュ教授は、脳の老化、認知機能低下、食生活の専門家であるイースト・アングリア大学のデイヴィッド・ヴォズール博士と共同で研究を開始した。

この研究は、UKRIの一部である生物工学・生物科学研究評議会（BBSRC）の助成を受けて行われ、腸脳軸に関する研究論文の一部として、学術誌『Scientific Reports』に掲載された。

研究チームは、大腸の粘液糖に変化を起こしたマウスを用い、これが生理や行動にどのような影響を及ぼすかを調べた。この2つの臓器系の相互作用の仕方は複雑であるため、動物モデルを使うことが必要である。研究者たちは、正常な粘液産生に必要な遺伝子を持つマウスと比較した。腸内細菌叢組成への外部からの影響を減らすため、マウスは同腹の子から生まれた。

大腸の粘液糖組成が変化したマウスは、腸内膜の透過性が高く、これらの分子がバリアとしての腸内膜の完全性を維持するために重要であるという考えを支持した。

これらのマウスは、乳酸桿菌科の細菌の増加を除けば、正常な同胞とほぼ同様のマイクロバイオーム組成を有していた。しかし、マイクロバイオームがどのように機能しているかを理解するには、それが何でできているかだけでなく、何をしているかも知る必要がある。その一つの方法は、代謝産物、つまりバクテリアの代謝の一部として産生される様々な低分子を調べることである。その結果、大腸の粘液糖が変化したマウスでは、以前アルツハイマー病やうつ病の原因とされた特定の代謝産物のレベルが異なっていることがわかった。これらのマウスは腸の漏出が多く、これらの代謝産物が脳に移動したり、腸と脳の間のシグナル伝達に影響を及ぼす可能性が高い。そこで研究者たちは、脳内でその証拠を探した。

海馬の顕微鏡写真。顆粒細胞（緑色）が上層と下層に向かって樹状突起を突き出している。
海馬の断面。顆粒細胞（緑）の樹状突起が上層と下層に向かって伸びているのがわかる。画像：クアドラム研究所、エリカ・コレット。

記憶形成に関与する脳領域である海馬において、研究チームは、大腸粘液糖に変化を起こしたマウスでは、新しいニューロンの形成（神経新生）を指揮する顆粒細胞の表現型に異常が見られ、樹状突起（脳細胞からの信号を扱う枝状の突起）が短く乱れていた。

このような変化は、動物の行動にも悪影響を及ぼしているようで、記憶と認識の能力を一連のテストで測定した。欠損マウスでは、見慣れたものと新しいものを識別する能力が著しく変化しており、記憶回路の障害が示唆された。

これらの結果を総合すると、大腸の粘液と神経疾患の発症との関連が示唆される。マウスで得られた知見がヒトにどのように関係するかはまだわからないが、この研究は、粘液、微生物、リーキーガットが認知機能の低下にどのように関係するかを指摘し、関係する細胞やプロセスのいくつかを特定するものである。

「この概念実証研究は、腸-脳軸における腸粘液とムチンの糖鎖形成の役割を明らかにすることで、腸内細菌叢の変化が脳機能にどのように関係するかについて、新たな研究の道を開くものです。

David Vauzour博士は、「この研究は、腸脳軸の関連における腸粘液の役割について、新たなメカニズム的理解を提供するものです。その臨床的意義を確認するためには、さらなる研究が必要です。

"この研究が出版されたことを嬉しく思うとともに、腸内細菌叢-脳軸に関与する複数の構成要素のいくつかに取り組む助けとなった共同研究に感謝しています。"と、元BBSRCノリッチ・リサーチ・パーク博士研修パートナーシップ学生で、論文の筆頭著者であるエリカ・コレット博士は語った。

参考文献 コア3 O-グリカン欠損マウスの腸内細菌叢-脳軸におけるムチン糖鎖形成の役割 Erika Coletto, George M. Savva, Dimitrios Latousakis, Matthew Pontifex, Emmanuelle H. Crost, Laura Vaux, Andrea Telatin, Kirk Bergstrom, David Vauzour & Nathalie Juge, Scientific Reports 13, 13982 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40497-8。

この論文は、Gerard Clarke、Renáta Cserjési、Ceymi Doenyas & David Vauzourが編集したScientific ReportのGut-brain axis collectionの一部である。

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