ハンチントン病における微生物叢-腸-脳軸：発症機序と治療標的
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ハンチントン病における微生物叢-腸-脳軸：発症機序と治療標的
https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/febs.17102
ミリセント・N・エクウード, カロリーナ・グベール, アンソニー・J・ハナン
初出：2024年3月1日
https://doi.org/10.1111/febs.17102
Carolina GubertとAnthony J. Hannanはこの研究に同等に貢献した。
本論文について
セクション
要旨
ハンチントン病（HD）は、現在不治の病とされている神経変性疾患であり、進行性の運動障害（舞踏病など）、認知障害（最終的には認知症）、精神異常（最も一般的なものはうつ病）、末梢症状（胃腸機能障害など）を特徴とする。現在、HDに対して承認された疾患修飾療法はなく、通常、発症から約10〜25年後に死亡するが、有望な治療法もある。HD患者は慢性的な下痢、便秘、食道や胃の炎症、糖尿病に罹患しやすいなどの重荷を背負っていることが多い。HDにおける微生物叢-腸-脳軸に関する理解はまだ始まったばかりであり、前臨床試験や臨床試験から、HDの病態生理における腸内細菌叢のアンバランス（腸内細菌異常症）の役割を示唆するエビデンスが増えている。腸と脳は、腸神経系、免疫系、迷走神経、および短鎖脂肪酸、胆汁酸、分岐鎖アミノ酸を含む微生物叢由来の代謝産物を通じてコミュニケーションをとることができる。本総説では、HDに関連すると考えられる細菌と真菌の組成の変化を示す裏付けとなる証拠を要約する。腸内細菌異常症が脳と腸の健康を損ない、神経炎症反応を引き起こすメカニズムに焦点を当て、さらにHDの有望な治療戦略として腸内細菌叢の調節を試みた結果を強調する。最終的には、データが乏しいこと、そしてこの萌芽的な分野におけるより多くの縦断的研究およびトランスレーショナル研究の必要性について論じる。また、HDやその他の「脳と身体の疾患」の病態と腸内微生物との関連についての理解を深めるための今後の方向性を提案する。
略号
3-NP
3-ニトロプロピオン酸
AAA
芳香族アミノ酸
ABX
抗生物質
AD
アルツハイマー病
筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症
ASD
自閉症スペクトラム障害
BA
胆汁酸
BBB
血液脳関門
BCAA
分岐鎖アミノ酸
BCFA
分岐鎖脂肪酸
BMI
体格指数
CA
コール酸
CA
アミロース体
CAG
シトシン-アデニン-グアニン
CAIP
コリン作動性抗炎症経路
CART
コカイン・アンフェタミン制御転写産物
CCK
コレシストキニン
CDCA
チェノデオキシコール酸
中枢神経系
中枢神経系
CRP
C反応性タンパク質
脳脊髄液
脳脊髄液
CXCL8
C-X-Cモチーフ・ケモカイン・リガンド8
EE
環境エンリッチメント
EEC
腸内分泌細胞
ENS
腸神経系
小胞体
小胞体
小胞体
本態性振戦
EX
運動
F/B
ファーミキューテス-バクテロイデス
FMT
糞便微生物叢移植
FXR
ファルネソイドX受容体
GABA
γ-アミノ酪酸
GF
無菌
消化管
消化管
GLP-1
グルカゴン様ペプチド1
HD
ハンチントン病
HDGEC
ハンチントン病遺伝子拡大保因者
HTT
ハンチンチン
炎症性腸疾患
炎症性腸疾患
過敏性腸症候群
過敏性腸症候群
IEC
腸管上皮細胞
IF
間欠的絶食
IFN-γ
インターフェロン-γ
IL
インターロイキン
IL-7R
インターロイキン7受容体
iNOS
誘導性一酸化窒素合成酵素
KD
ケトジェニック食
KO
KEGGオルソロジー
LPS
リポ多糖
MDD
大うつ病性障害
地中海食
地中海食
mHTT
変異型ハンチンチン
MMP
マトリックスメタロプロテアーゼ
MMSE
ミニメンタルステート検査
mRNA
メッセンジャーRNA
MS
多発性硬化症
MTM
ミトラマイシン
ND
神経変性疾患
NOD1
ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質1
PA
ポリアミン
PD
パーキンソン病
PERMANOVA
並べ替え多変量分散分析
PGP
タンパク質遺伝子産物
PRR
パターン認識受容体
QA
キノリン酸
活性酸素
活性酸素種
SCFA
短鎖脂肪酸
SH
標準住宅
SPF
特定病原体フリー
STAT-1
シグナル・トランスデューサー・アンド・アクチベーター・オブ・トランスクリプション-1
TFC
全機能的能力
TGF-β1
トランスフォーミング成長因子β1
TJ
タイトジャンクション
TLR
トール様受容体
TNF-α
腫瘍壊死因子α
TRKD
時間制限ケトジェニック食
TUDCA
タウロソデオキシコール酸
UDCA
ウルソデオキシコール酸
VaCHT
小胞アセチルコリントランスポーター
VIP
血管作動性腸ポリペプチド
VNS
迷走神経刺激
WT
野生型
YAC
酵母人工染色体
ZO
閉塞性ゾンヌラ
はじめに
ハンチントン病（HD）は、認知障害、精神障害、運動障害、胃腸障害、代謝障害を伴う、壊滅的な神経変性疾患（ND）である［[1]］。遺伝学的に、HDは、4番染色体短腕16.3位に位置するヒトハンチンチン（HTT）遺伝子における常染色体遺伝性のシトシン-アデニン-グアニン（CAG）トリヌクレオチド反復長の伸長によって引き起こされ、3144アミノ酸、分子量350kDaのタンパク質をコードする［[2, 3］］。遺伝子異常により、長いポリグルタミン反復配列からなる変異型ハンチンチン（mHTT）タンパク質が産生される。繰り返しの長さと疾患の重症度には正の相関がある。健康な集団ではCAGの繰り返し長さが10～35である一方、36～39の繰り返しは低浸透率であり、39を超えるとHDを発症する可能性が高い［[4, 5]］。HDの世界的な有病率は10万人当たり約5人であるが［5］、特定の地域や国では創始者効果により有病率が非常に高くなることがある。若年発症と成人発症のHDの初診はそれぞれ20歳未満と20歳以上であり［[6]］、約95％の症例が成人発症である［[7]］。
ポリグルタミンが拡張した変異タンパク質（mHTT）は、他の分子との異常な相互作用やタンパク質の機能不全凝集を引き起こし、小胞体ストレス、ミトコンドリア機能不全、選択的細胞機能不全、神経細胞死など、様々な分子的・細胞的結果を引き起こす［[8-10]］。したがって、HDは、アルツハイマー病（アミロイドβやタウの蛋白毒性を含む）やパーキンソン病（α-シヌクレインの蛋白毒性を含む）などの他の蛋白病と類似している［[11]］。HTTは、食道から肛門に至る消化管（GIT）を含め、体内のいたるところに発現している［[12]］。HD患者は、下痢、胃食道炎、栄養吸収不良、嚥下障害（飲み込みにくさ）、体重減少、肛門失禁、便秘などの消化管障害を伴う［[13-15]］。
さらに、HD患者は、食事摂取量が正常または増加（亢進）しているにもかかわらず、健常対照と比較して体格指数（BMI）が有意に低い［[16-18]］。その他の非運動症状には、無気力、記憶力の低下、幻覚（精神病）、抑うつ、注意欠陥などがある［[19]］。これらの非運動症状はパーキンソン病（PD）との重複を示すが、HDではこれらの症状がより多くみられ、HDにおける疾患の進行と相関する［[6, 20］。重要なこととして、糖尿病、心血管イベント、概日リズムの乱れ、性機能障害の発症率の増加も、HD患者にしばしばみられる併存疾患である［[21-23]］。
消化管には、細菌、古細菌、ウイルス、真菌類を含む何兆もの微生物（微生物叢）が生息している。これらの腸内細菌は、上皮の完全性や免疫恒常性の維持、摂取した食物の消化、病原体の侵入に対する防御など、さまざまな生物学的プロセスを促進するため、宿主の健康において有益な役割を果たすことが広く実証されている［[24]］。
口腔は、腸に次いで人体で2番目に大きなコロニー形成部位である［[25]］。口腔内には770種を超える多様な微生物が生息しており、全身の健康に重要な役割を果たしている［[26]］。重要なことは、口腔微生物叢は外部環境と密接に接触しており、主要なゲートウェイとして機能し、個人の全体的な健康に影響を及ぼす可能性があることである［[27］］。口腔に特異的な微生物とその代謝産物は、小腸、心臓、肺、脳、胎盤などの遠隔臓器に移行し、炎症を引き起こすことがある［[28]］。しかし、このようなことが起こるメカニズムについては、より詳細な解明が必要である。
微生物叢の組成が病的な状態（ディスバイオーシス）に移行すると、機能障害や疾患の一因となる可能性がある。神経変性疾患および神経精神疾患における口腔内および腸内細菌叢の形成異常の役割については、ヒトおよび実験モデルを用いた数多くの研究で検討されており、他の文献でも広く概説されている［[29, 30］。しかしながら、HDの進行における口腔内細菌叢異常症の潜在的な役割については、未解明のままである。本稿に特に関連することとして、ヒトおよび前臨床モデルにおけるいくつかの独立した研究により、腸内細菌叢とHDの病因との関連が指摘されている［[31]］。
腸内細菌異常症は腸内細菌プロフィールの変化であり、多くの疾患の発症と進行に関連している［[32]］。腸内細菌叢異常に関与する因子としては、リーキーガット、不健康な食事、その他のライフスタイル因子、加齢のほか、薬物（および娯楽的に摂取されるその他の薬理学的薬剤）が挙げられる［[33, 34］］。重要なことは、腸内細菌異常症がHDにおける疾患の発症と進行に影響を及ぼすことが示されていることである［[1]］。
腸と中枢神経系は双方向のつながりを共有している［[35-37]］。HDにおける遺伝子-環境-腸内細菌叢の相互作用が証明され、HDにおける腸-脳軸が新たな研究焦点となり、微生物叢を標的とした新たな治療アプローチが鼓舞されている［[34, 38］］。本総説では、臨床研究および前臨床研究で明らかにされたHDにおける腸内細菌叢の変化（表1）、これらの微生物の神経免疫調節的役割と影響、およびHD病態における分泌産物について詳細に概説する。また、HDにおける微生物叢-腸-脳軸について他のNDと比較しながら考察し、発症を遅らせ、HDの病態を安全かつ効果的に緩和するために腸内細菌叢をリモデリングする治療戦略について要約する。
表1. ハンチントン病における研究特性と有意な微生物叢の変化のまとめ。HC、健常対照、HD、ハンチントン病、HDGECs、ハンチントン病遺伝子拡大キャリア、PD、系統的多様性、RCT、無作為化臨床試験、WT、野生型。
サンプルタイプ、年齢、性別／株 研究サイト 介入 微生物叢の変化 性特異的微生物叢の変化 健康指標と微生物との関連 方法 参考文献
臨床研究
HDGECs42人［男性22人、女性20人］、HC36人［男性15人、女性21人］
24～75歳
糞便
オーストラリア、メルボルン NA
HDGECとHCの比較：
α多様性の減少（観察された種およびフィッシャー指数）
β多様性の有意差（重み付けなしのUniFrac距離）
低い：
属 ユウバクテリウム属
オスのみ
フィラ
ユーラシア綱, 固菌綱, 真菌綱
科
アシダミンコッカス科、ビフィズス菌科、コリオバクテリウム科、うどんこ病菌科、メタノバクテリウム科、ペプトコッカス科、ペプトストレプトコッカス科、リケネル科
認知、運動機能、病気の進行
種 Eubacterium hallii（ユウバクテリウム・ハリイ
16S rRNAシーケンス［[118]］。
HD33人［男性15人 女性18人］、HC33人［男性15人 女性18人］
42.6～48歳
糞便
中国、北京 NA
HDとコントロールの比較：α多様性の増加（チャオ1、観察された種、FaithのPD）
β多様性に有意差（重み付けなしのUniFrac距離）。
より高い
門：放線菌、綱：Deltaproteobacteria デルタプロテオバクテリア
目 Desulfovibrionales目
科 オキサロバクター科、乳酸菌科、デスルホビブリオナ科
属 Intestinimonas属、Bilophila属、Lactobacillus属、Oscillibacter属、Gemmiger属、Dialister属
HDと比較したHC：高い
属 クロストリジウムXVIII
NA
全機能的能力
属 腸内細菌属
認知機能
属 乳酸菌
16S rRNAシークエンシング［［12］
死後
HD7例［男性5例、女性2例］
HCなし
脳
高等細菌属：
シュードモナス属、アシネトバクター属、バークホルデリア属
真菌属
カンジダ属、ダビデラ属、マラセチア属、ロドトルラ属、ラムラリア属
NA NA 16S rRNAおよびITS1配列決定[[121]]。
RCT
HDGECs41人［男性20人、女性21人］、HC36人［男性15人、女性21人］
24～75歳
糞便
オーストラリア、メルボルン
プロバイオティクス
Lactobacillus rhamnosus、Saccharomyces cerevisiae（boulardii）、Bifidobacterium animalis ssp lactis
NA
HC女性のみ
治療後のみ有意差あり
科 ナス科
認知、運動機能、疾患進行：
種 E. hallii
16S rRNAシークエンシング [[119］
前臨床試験
R6/1 HD [雄6～8頭/群]、WT [雄6～8頭/群］
糞便
NA 高繊維食
R6/1 HDマウスをWTマウスと比較：
α多様性（リッチネス、シャノン）に差なし
β多様性（Aitchison距離）に有意差あり。
高い
フィラ 脱硫菌門
科 バクテロイド科、酪酸菌科、オシロスピラ科、ルミノコッカス科
下位
門 放線菌門、カンピロバクター門、フソバクター門、プロテオバクテリア門
科 カンピロバクター科、カルノバクテリウム科、コリネバクター科、ジェメラ科、ミクロコッカス科、ナイセリア科、セレノモナ科、ウィークセラ科
目 乳酸菌目
NA NA 16S rRNAシーケンス [[240］
R6/1 HD［男性7名、女性11名］、WT［男性10名、女性7名］
糞便
NA NA
R6/1 HDマウスはWTマウスと比較して
高い
門: 細菌門
目 バクテロイデス目
WTとR6/1 HDマウスの比較
より高い
門：ファーミキューテス門
目 クロストリジウム目
オスのみ高い
門 放線菌とプロテオバクテリア
男性では低い
科
デフェリバクテレス属
NA 16S rRNAシーケンス[[130］
R6/1 HD［男女各9］、WT［男女各9］
糞便
NA NA
R6/1 HDマウスをWTマウスと比較：
有意差あり
種
Clostridium mt 5、Treponema phagedenis、Clostridium leptum CAG:27、Desulfatirhabdium butyrativorans、Plasmodium chabaudi、Deffuluribacillus alkaliarsenatis、Plasmodium yoelii、Chlamydia abortus
NA NA ショットガンメタゲノミクス [[31］
R6/2 HD（男性4～6名）、WT（男性4～6名］
糞便
NA NA
R6/2 HDマウスはWTマウスと比較して
高い
動物門：細菌綱
有意差あり
科 腸内細菌科
属 バクテロイデス属、パラバクテロイデス属、ラクトバチルス属、コプロバチルス属
WTとR6/1 HDマウスの比較
より高い
門：堅菌門
NA
血糖値
属 ラクトバチルス属、デスルホビブリオ属
体重
科 腸内細菌科
属 パラバクテロイデス属
腸管透過性の亢進
門：プロテオバクテリア属 パラバクテロイデス属
16S rRNA配列決定 [[44］
R6/1 HD［男性9名］、WT［男性9名］
糞便
NA NA
R6/1 HDマウスとWTマウスの比較
α多様性（シャノン）の増加
β多様性の有意差（Aitchison距離）
より高い
Penicillium solitum と Meyerozyma guilliermondii
低い
Glarea lozoyensis、 Malassezia restricta、 Penicillium digitatum、 Yarrowia lipolytica、 Aspergillus fischeri、 Aspergillus uvarum、 Aspergillus alliaceus
NA NA ショットガンメタゲノミクス [[144］
R6/1 HD[性別7-8]、WT[性別7-8］
糞便
NA 環境エンリッチメント（EE）と運動 EE NA
男性
EE R6/1 HDではEE WTと比較して有意差あり
目
Lachnospirales目、Bacteroidales目、Oscillospirales目、Lactobacillales目
標準飼育（SH）R6/1 HDでは、SH WTと比較して有意な差
目
コリオバクテリア目、バクテロイデス目、単球目
EX R6/1 HDではEX WTと比較して有意差あり
目
Gastranaerophilales目、Oscillospirales目、Desulfovibrionales目、Bacteroidales目
雌性
EE R6/1 HDではEE WTと比較して有意差あり
目
Deferribacterales および Peptostreptococcales-Tissierellales
バクテロイデス目、ラクノスピラリス目
NA 16S rRNAシーケンス[[38]]。
HDにおける腸の健康と疾患
HDにおける消化管障害
タイトジャンクション（TJ）は、隣接する腸管上皮細胞（IEC）によって形成され、腸管バリアを維持し、腸管上皮を横切る水、イオン、栄養素、溶質などの物質の移動を制御するために不可欠である［[39]］。これらの接合部は、オクルディン、クローディン、ゾヌラ・オクルデンス（ZOs）、トリセルリン、シングリン、接合部接着分子などの複数のタンパク質の集合体によって形成されている［[40]］。これらのタンパク質は、腸関門の完全性の維持に極めて重要である［[39]］。PD患者ではTJタンパク質の分布の変化が報告されており、腸管透過性の亢進と関連している。後者は腸神経系（ENS）におけるαシヌクレインの蓄積と相関している［ [41, 42] ］。PD患者の大腸サンプルでは、ZO-1（zonula occludens-1）ではなくオクルジンの発現低下が観察されている［[43]］。同様に、HDでは腸管バリアが損なわれており、HDの無症候性遺伝子保因者や患者では、炎症性腸疾患（IBD）に匹敵する消化管障害や腸の異常の徴候がみられる。HDでみられる壊滅的な症状である致命的な体重減少は、上記の消化管機能障害と関連している［[13]］。
HDモデルマウスでは、体重減少、腸管運動障害、栄養吸収不良、粘膜厚の減少、絨毛長の短縮、下痢が報告されている［[13, 44］］。R6/1およびR6/2 HDマウスは、それぞれ成人発症および若年発症HDのモデルであり［[45, 46］、Box 1で詳述されている。腸管上皮透過性の亢進は、「リーキーガット」と呼ばれている。研究では、R6/1 HDモデルの初期（12-14週）には、HDと野生型（WT）同腹子の間で、腸管透過性と腸管マクロスコピー（後者は結腸長、糞便重量、長さとして特徴づけられる）に差がないことが示されている［[1, 38］］。しかし、オスとメスのHDマウスでは、疾患後期（20週）で違いが目に見える形で検出された。これらのマウスにおける結腸長の減少も報告されている［[1, 38］］。同じように、R6/2 HDマウスは16週齢で腸管透過性の増加と結腸長の減少を示した［[44]］（図1）。
図1. HDの動物モデル
R6/1系統とR6/2系統は1996年に開発された最初のトランスジェニックHDモデルマウスであり、それぞれヒトハンチンチン（HTT）遺伝子のエクソン1を115と120-150のCAGリピートで単独発現させ、内因性HTTタンパク質を31%と75%産生させた［[45, 46］］。これらのマウスにおける導入遺伝子（HD患者由来）の発現はヒトHTTプロモーターによって駆動され、両系統ともHD様の欠損と病態生理を示すが、R6/2マウスは疾患表現型を最も急速に発症し、脳内にHTT凝集体が顕著に蓄積する［[45, 311］］。HDの細菌人工染色体（BAC）トランスジェニックマウス（BACHD）は、97個のグルタミンリピートを持つ完全長ヒト変異ハンチンチンを発現し、進行性の運動障害、神経シナプス異常、精神異常、遅発性の選択的皮質萎縮と線条体萎縮を示す［[312, 313］］。酵母人工染色体（YAC）128は、128のCAG反復を含むヒトmHTT遺伝子を発現するHDのトランスジェニックマウスモデルであり、YAC18対照マウス系統はヒトHTT導入遺伝子に18のCAG反復を有する[62, 68]。OVT73ヒツジHDモデルは、完全長ヒトHTT cDNA導入遺伝子を持ち、合計73個のCAGリピートを持ち、初期の前駆症状段階を表している［[314]］。これらのHDモデルや他のHDモデルについては、他の文献で広くレビューされている［[315]］。
詳細は画像に続くキャプションを参照。
図1
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パワーポイント
キャプション
腸管バリアの完全性
腸管バリアの完全性は、腸と宿主の健康維持に不可欠である。健康な人では、腸はバリアとして機能し、腸管内腔から全身循環への細菌の移動を防いでいる［[44]］。腸層から分泌される粘液と、ゾヌラ・オクルーデンス（ZO-1など）、クローディン、その他の接合接着分子などのTJタンパク質からなる上皮細胞間のタイトジャンクションは、病原体の侵入を阻止し、組織の恒常性を維持する［[47, 48］。
腸内細菌叢とその分泌産物は血液脳関門（BBB）の完全性を調節することができる。したがって、BBBの機能障害は神経変性の初期バイオマーカーとして示唆されている［[49]］。BBBの漏出増加は、アルツハイマー病（AD）およびPD患者、ならびにこれらの疾患のマウスモデルにおいて明らかである［[49, 50］。同様に、HDにおいてもBBBは破綻しており、R6/2 HDマウスにおけるBBB TJタンパク質の発現低下の証拠が発表されている[51, 52]。しかしながら、Stanらによる報告［[44]］では、12週齢と16週齢の大脳皮質と大腸におけるオクルジンとZO-1の発現量に、R6/2 HDマウスとWTマウスとの間に有意差は認められなかった。Stanら［[44]］は、R6/2 HDマウスの結腸粘膜において、上皮のリモデリングと同様にオクルディンの発現低下が観察された。同じHDモデル（R6/2トランスジェニックマウス）を使っているにもかかわらず、このような所見の相違が生じたのは、CAGリピートサイズ（同じトランスジーンでもマウスのコロニーによって異なる）、その他の遺伝的、環境的、実験的変数に起因している可能性がある。重要なことは、Stanらの研究のR6/2 HDマウスのCAGリピートサイズは、Box 1に記載されている120-150ではなく、242-257であったことである。以前の研究では、R6/2 HDマウスにおいて、CAGリピートサイズがさらに増加すると（150リピートを超える極端な範囲まで）、逆説的に生存期間が延長し、疾患と神経変性の発症が遅れることが報告されている［[53]］。
HDにおける腸神経系
腸神経系（ENS）は消化管壁にあり、神経細胞とグリア細胞、および関連する神経回路から構成され、多様な消化管機能の調節に重要である［[54]］。腸管神経ペプチドは、アミノ酸の小鎖からなり、脳と腸のニューロンや他の細胞型によって産生されるシグナル伝達生体分子の重要な一種であり、脳と腸の双方向コミュニケーションと同様に、腸における免疫活動を制御している［[55]］。特に、腸神経ペプチドは、腸の運動に対して興奮性または抑制性の影響を及ぼすことがある［[56］］。NDにおける腸管神経支配とENSおよび中枢神経系（CNS）間の情報伝達の役割については広くレビューされており［[57]］、神経疾患において腸内細菌叢とそれに由来する成分および代謝産物がCNSおよびENSに影響を及ぼす可能性についてもまとめられている［[58]］。しかしながら、mHTTはCNSだけでなく、体内のいたるところに発現しており、HDのマウスモデルで見られるように、mHTTタンパク質はGIT（胃、十二指腸、直腸、ENS）で顕著に凝集することを強調することは適切である［[13]］。
mHTT-免疫反応性封入体（凝集体）に加えて、血管作動性腸ポリペプチド（VIP）、コカイン・アンフェタミン調節転写産物（CART）、タンパク質遺伝子産物（PGP）、小胞アセチルコリントランスポーター（VaCHT）などの腸神経ペプチドの発現低下が、R6/2 HDマウスで報告されている［[13]］。注目すべきことに、これらの所見は、これらの神経ペプチドの発現低下だけでなく、絨毛の形態学的異常も認められた軽症HD（HTTに40個のCAGリピートがあり、通常遅発性に関連する）の56歳女性の症例研究でも支持された［[59]］。これらを総合すると、腸管神経ペプチドの発現の変化、消化管におけるmHTT凝集体の存在、および関連する形態学的異常は、ENSの重要な役割を浮き彫りにし、HDにおける腸内微生物とENSの相互作用について理解を深める必要性を示している。
HDにおける炎症反応
哺乳類の腸は最大の免疫臓器であり、腸内微生物だけでなく、腸上皮、杯細胞、パネス細胞、さらにバリア保全と免疫細胞の恒常性維持を担うマクロファージ、樹状細胞、T細胞から構成されている［[60, 61］］。HD被験者における免疫プロファイルの変化は知られており、顕性・顕性HD遺伝子保因者における自然免疫活性化の証拠があることから、免疫機能障害がHDの病因に関与していることが示唆されている［[62-67]］。HTT遺伝子変異はHD患者の免疫細胞で発現しており、これが炎症性サイトカインの変化に直接的、間接的に寄与している可能性がある［[65]］。さらに、HD患者のミクログリア、単球、マクロファージは、リポ多糖（LPS）で刺激されると過敏に反応する。この反応亢進は、HDのYAC128マウスモデルでも再現された（対照のYAC18マウスでは再現されなかった）ことから、HDの病態において免疫細胞の異常が重要な役割を果たしていることが示唆される［[62, 68］］。
HD患者の血漿中では、炎症性サイトカインであるTNF-α、IL-6、IL-8の増加が観察され、一方、抗炎症性サイトカインであるIL-4とIL-10は疾患の進行とともに有意に増加した［[62]］。IL-8は、疾患症状の悪化と正の相関を示し、機能的自立度の指標であるTotal Functional Capacity（TFC）とは負の相関を示した。興味深いことに、IL-6の血漿中濃度の上昇は、運動症状の発現の約16年前に発症前の人で観察された［[62]］。
しかし、別の研究では、HDではIL-4の血漿中濃度の低下がみられたが、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、TNF-αには有意差はみられなかった［[12]］。重要なことは、Intestinimonas属はIL-4と正の相関を示し、Bilophilia属はIL-6と負の相関を示したことである［[12]］。HD患者や動物モデルにおける慢性的な免疫活性化の追加的な証拠、およびHDに対する免疫に基づく治療法の臨床試験所見については、他の場所で広範にレビューされており、このレビューの範囲を超えている［[69]］。免疫細胞の制御に関与するNFκBは、mHTTによって発現が上昇し［[70]］、その結果IL-6とIL-8をアップレギュレートする［[71,72]］。さらに、その炎症カスケードは、Faecalibacterium prausnitziiやClostridiumの選択株などの腸内細菌によって抑制される［[73]］。
最近、HDにおける末梢の炎症マーカーを評価した10件のヒト研究の系統的レビューとメタアナリシスにより、HD被験者では健常対照群と比較してIL-6とIL-10の血漿中濃度が上昇していることが明らかになった［[74]］。C反応性蛋白（CRP）もHD群で上昇したが、有意ではなかった［[74]］。注目すべきことに、これらのバイオマーカーの血漿/血清レベルには、顕性前および顕性被験者間で差はなかった［[74]］。
同様に、腸の炎症がPDの発生と進行に関連しているという証拠が発表されている。PD患者（n=14）およびマッチさせた健常対照者（n=14）から採取した大腸生検の免疫学的プロファイリングでは、特にPD患者の上行結腸において、TNF-α、IFN-λ、IL-1β、IL-6、ならびにグリアマーカーであるグリア線維性酸性蛋白（GFAP）およびSox-10のmRNA発現の増加が示された［[75]］。さらに、これらの発現が異なるmRNAのレベルは、罹病期間と負の相関があった。便の免疫プロファイリングでは、PD患者（n=156）では健常対照（n=110）に対してIL-1α、IL-1β、CXCL8、CRPのレベルが上昇していたが、被験者の年齢や罹病期間との相関はみられなかった［[76]］。
カルプロテクチンは、消化管炎症の強固なバイオマーカーであり、クローン病や潰瘍性大腸炎を診断・評価するための非侵襲的アプローチである［[77]］。PDでは、糞便中および血清カルプロテクチン濃度の上昇が知られている［[78-80]］。カルプロテクチンの血漿中濃度の上昇は、健常対照群と比較した中等度高血圧患者で明らかになった［[81]］。腸の炎症とNDを関連づけるより多くの証拠は、他の文献にまとめられている[57, 82]。
HD患者と同様に、炎症反応の亢進もHDの実験モデルで示されており、ここに広く要約されている［[83]］。特に、R6/2 HDマウスでは、血清IL-6、IL-10、IL-1β、IL12p70、血漿IL-6、TGF-β1、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-9の上昇が報告されている［[62, 84］］。雄のR6/1 HDマウスでは、近位結腸のIL-7Rのレベルが高く、雌ではIFN-γの減少がみられた［[1]］。これらの研究を総合すると、HDにおける全身性の炎症と腸内微生物との関連性が示唆され、標的免疫調節のための生きた生物治療薬の治療可能性を調査する機会が開かれる。
微生物叢-腸-脳軸における迷走神経
自律神経系は末梢神経系の構成要素であり、呼吸、心拍数、血圧、消化、性的興奮などの不随意の生理的過程や活動を調節している［[85]］。副交感神経系、交感神経系、腸神経系の3つの異なる部門から構成されている［[85]］。迷走神経は第10脳神経であり、副交感神経系の重要な構成要素である［[86]］。迷走神経は、約80％の求心性線維と約20％の遠心性線維からなる混合神経線維である［[87]］。
CNSとENSをつなぐ迷走神経、および腸内細菌叢が迷走神経をハイジャックして脳と交信する方法については、他の文献で広く述べられている［[35, 88, 89］。簡単に説明すると、腸内微生物は、γ-アミノ酪酸（GABA）、セロトニン、ドーパミン、アセチルコリンなどの代謝産物や神経活性分子を産生し、迷走神経を介してENSの求心性ニューロンと脳の間にシグナルを送ることができる［[90]］。コレシストキニン（CCK）は、胃腸を支配する迷走神経求心性線維上のCCK-1受容体を活性化することにより、胃排出と食物摂取を抑制することによって、胃腸機能を調節している［[90]］。酪酸などの短鎖脂肪酸は迷走神経求心性末端に直接作用するが、オレイン酸などの長鎖脂肪酸は、CCK依存性の機序によって迷走神経求心性線維を活性化することができる［[91]］。
迷走神経には免疫調節作用がある。重要なことは、コリン作動性抗炎症経路（CAIP）が、迷走神経の求心性線維によるアセチルコリンの放出を介することである［[91]］。ひとたび活性化されると、CAIPはTNF-αの合成と放出を抑制することによって末梢の炎症を抑制し、タイトジャンクションを強化することによって腸の透過性を低下させ、おそらく微生物叢の組成を変化させることができる［[91]］。このことについては、他の文献で広く論じられている［[91, 92］］。腸内分泌細胞（EEC）はIECの1％を占め、炭水化物、タンパク質、トリグリセリドなどの栄養素の存在下で分泌物を放出し、運動、分泌、食物摂取などの腸機能を調節する［[93]］。EECは、セロトニンの放出や、CCK、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）、ペプチドYYなどの腸管ホルモンの放出を通じて、迷走神経求心性と直接相互作用する［[93]］。Toll様受容体（TLR）はLPSのような細菌産物を認識し、EECによって発現される。TLR4は迷走神経求心性線維に発現しており［[94］］、これらの線維は細菌産物を感知して脳を活性化することができる［[91］］。
安静時および深呼吸時の心拍変動の減少によって特徴づけられるように、HD患者では自律神経心肺活動の変調が少ないという証拠があり、これは自律神経機能障害を示唆している［[95]］。ストレスは迷走神経を抑制する［[91]］。迷走神経の活動レベルを示す迷走神経緊張は、ストレス反応調節能力と相関している［[88]］。迷走神経緊張の低下は、IBDや過敏性腸症候群（IBS）患者において証明されており、末梢の炎症を引き起こしている［[97, 98］。迷走神経を標的とする治療は、迷走神経緊張を亢進させ、サイトカイン産生を減少させる［[88]］。
大うつ病性障害（MDD）は、HD、PD、ADなどのNDとしばしば関連しており、被験者は現在承認されている抗うつ薬に効果的に反応しないことがある［[99]］。重要なことは、HD患者の15～69％がMDDを併発していることであり [[99]] 、そのため自殺は、一般集団と比較してHD患者の主要な死因となっている [100] ］。セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン）、ノルエピネフリン、ドーパミンなどのモノアミン神経伝達物質は情動を調節し、MDDに影響を及ぼす可能性がある［ [101] ］。腸の迷走神経求心性線維を刺激することは、気分障害や不安障害などの主要な精神疾患において重要な役割を果たしているモノアミン作動性脳系に影響を及ぼす［[88]］。腸内細菌は、迷走神経活動に影響を及ぼすことによって、気分や不安に対して有益な影響を及ぼす可能性がある［[88, 102, 103］］。しかしながら、迷走神経切開の研究により、腸内細菌叢とその分泌産物が迷走神経依存的にげっ歯類の抑うつ行動を促進する可能性も示されている［[104-106]］。
迷走神経刺激（VNS）は、迷走神経に電気インパルスを送る小型装置を埋め込むことを伴う［［107］］。VNSは、IBD [[108]]、PD [[109]]、治療抵抗性うつ病 [[110]]、AD [[111]]に対する上乗せ治療として有望であることを示唆する一貫したエビデンスがあるが、HDではまだ研究されていない。さらに、HDにおける微生物叢-迷走神経-脳の相互作用に関する知識は限られており、この重要な分野における文献の少なさは、HDの前臨床モデルや、潜在的には患者における適切にデザインされた研究の必要性を物語っている。
HDにおける腸内細菌叢
腸内細菌叢の中で最も優勢な細菌門はバクテロイデス属とファーミキューテス属である。これらの菌叢の存在量は、疾患状態では逆に変化する可能性がある。したがって、これらの菌叢の比率は、腸の健康と安定性のバイオマーカーとして指摘されており、肥満や炎症性腸症候群などの様々な疾患と相関している［[112, 113] ］。また、この比率の変化は老化、ひいては神経変性とも関連している［[114, 115］］。ウクライナ人の健康な参加者1550人の微生物プロファイリングから、男女ともに、ファーミキューテス対バクテロイデス（F/B）比が加齢とともに増加することが示された［[116]］。同様に、健康な性的に成熟した雄のSprague-Dawleyラットでは、ファーミキューテスの相対量は年齢とともに増加し、バクテロイデスは減少した。この比率はBMI［[116]］や体重［[112]］とも正の相関がある。しかしながら、F/B比の変動は他の研究でも健常人や健常前臨床モデルで報告されており、正常な腸内恒常性の指標としての信頼性に疑問が投げかけられている［[115, 117］］。さらに、微生物の豊富さは加齢とともに増加するが、細菌の多様性についてはその逆であるという証拠もある［[115]］。したがって、HD被験者およびHDの実験モデルにおける腸内細菌叢の特徴を、健常者と比較して理解することが切実に求められている。
HD患者の腸内細菌叢
HD患者の腸内細菌叢は、AD、PD、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症（MS）などの他のNDと比較して、広範に研究されていない。HD遺伝子拡大保因者（HDGEC-顕性・前顕性患者の組み合わせ；n=42）における微生物プロファイルの変化が、健常対照者（n=36）と比較して示されている［[118, 119］］。顕性前と顕性後の微生物プロファイルに差はなかったが、HDGEC群では対照群と比べてα-ダイバーシティが減少し、β-ダイバーシティに差があることが報告され、これらの所見は同じグループによるその後の研究でも再現された［[118, 119］。さらに、一般的な腸内細菌であるEubacterium halliiの存在量の低さは、顕性HD患者における重篤な運動症状、および顕性前HD患者における発症の近さと負の相関を示した。対照的に、E. halliiは認知機能と正の相関を示した［[118]］。
興味深いことに、異なる集団（中国からの参加者；オーストラリアからの参加者であるWasserらによる研究とは対照的）から採取した糞便サンプルの微生物プロファイリングにより、HD患者（n＝33）では対照群（n＝33）と比較して種の豊富さ（α-多様性）が有意に増加し、微生物構造の違い（β-多様性）が明らかになっただけでなく、異なる分類群の相対存在量も変化していた［[12]］。具体的には、アクチノバクテリア門、デルタプロテオバクテリア綱、デスルホビブリオナレス目、オキサロバクター科、ラクトバチルス科、デスルホビブリオナレス科、およびインテスティニモナス属、ビロフィラ属、ラクトバチルス属、オシリバクター属、ゲンマイガー属、ダイアリスター属の存在量が、HD患者では対照群と比較して増加したのに対し、健常対照群ではHD患者と比較してクロストリジウムXVIII属が有意に増加した。重要なことは、酪酸菌であるIntestinimonasはTFCと正の相関を示したのに対し、乳酸桿菌はMini-Mental State Examination（MMSE）スコアで評価した認知アウトカムと負の相関を示したことである［[12]］。これらの臨床研究間の所見の相違は、民族、地理、宿主の遺伝、年齢、サンプルサイズなどの要因に起因すると考えられる［[12]］。
HD患者において、HD微生物叢の性差が報告されている［[118]］。Wasserらは、男性のHD患者において、対照群と比較して、ユーリーアコータ門、ファーミキューテス門、疣贅菌門、およびバクテロイデス科、ビフィズス菌科、クロストリジウム科、卵殻科、腸内細菌科、うどんこ病科、ラクノスピラ科、リケネラ科などの存在量に有意差があることを観察した［[118]］が、女性では観察されなかった［[118]］（図2）。このことは、NDにおける腸内細菌叢組成の性差を示す他の研究から得られた証拠と一致している。
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図2
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パワーポイント
キャプション
真菌感染（後述）と同様に、HD、PD、ADおよびALSの脳脊髄液（CSF）および神経組織における細菌DNAの証拠が証明されている［[121-128]］。HDの脳では、シュードモナス（Pseudomonas）、アシネトバクター（Acinetobacter）、バークホルデリア（Burkholderia）などの細菌属が多く存在することが報告されている［[121]］。しかしながら、この研究の主な注意点は、HD患者（n = 7）からの死後サンプルは評価されたが、対照被験者が評価されなかったことである。さらに、シークエンシングの実行には適切なコントロールが欠けており、死後コンタミネーションの可能性があるため、慎重な解釈が必要である［[121]］。
さらに、アミロイド沈着はALS、AD、PD、HD患者の脳で報告されている[129]。抗菌・抗真菌活性で知られるアミロイドペプチドは、微生物感染によって誘発され、自然免疫反応を引き起こす可能性がある。アミロイド体（CA）は、HD患者の線条体で発見されたと報告されているアミロイド体で、他のNDでも観察されている［[124]］。CA中の真菌タンパク質はAD、PD、ALS患者のCNSサンプルで同定され、真菌抗体と反応したが、AD患者のCAの方がより豊富であったようである［[122, 124, 125, 128］］。
HDのマウスモデルにおける腸内細菌叢
R6/1 HDモデルにおいて、特に12週齢で微生物組成が変化している一貫した証拠がある［[1, 31, 38, 130］］。16S rRNAシーケンス解析により、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）の存在量が増加し、ファーミキューテス（Firmicutes）がそれに比例して減少していることが明らかになったが、WTではその逆であった［[130]］。具体的には、WTマウスのマイクロバイオームシグネチャーは主にファーミキューテス門のClostridialesから構成されていたのに対し、HDマウスのマイクロバイオームシグネチャーは主にバクテロイデス門のBacteroidalesから構成されていた［[130]］。さらに解析を進めると、HD男性では微生物の多様性が増加し、女性では同様の観察結果は得られなかった。ディフェリバクテリウムはHD男性で有意に低く、一方、放線菌とプロテオバクテリウムはHD男性でWT同腹仔男性対照と比較して有意に高かった。HDマウスにおけるこれらの前臨床的発見は、その後HDの臨床研究で報告された腸内細菌叢の性差と一致している［[118, 119］。
興味深いことに、ショットガンシーケンスメタゲノミクスにより、R6/1 HDマウスの12週齢において、WT同腹仔コントロールと比較して30の遺伝子型特異的マイクロバイオームシグネチャーが明らかになった［[31]］。これらのシグネチャーには、Clostridium mt 5、Treponema phagedenis、Clostridium leptum CAG:27、Desulfatirhabdium butyrativorans、Plasmodium chabaudi、Deffuluribacillus alkaliarsenatis、Plasmodium yoelii、Chlamydia abortusが含まれる［[31]］。注目すべきは、12週目における微生物遺伝子とKEGGオルソロジー（KO）パスウェイシグネチャーの検討で、WTと比較してHDマイクロバイオームでは、ガラクトース代謝と安息香酸分解のレベルが低下し、硫黄代謝、リジン分解、グルタチオン代謝、ブタン酸代謝のレベルが上昇するという重要な違いが示された［[31]］。
マイクロバイオームは安定性と揮発性によって形成され、後者は時間の経過に伴うマイクロバイオーム組成の変化として説明される。腸内細菌叢の安定性は宿主の健康にとって極めて重要であり、変動性はIBDやストレスなどの疾患状態と関連している［[131, 132］］。Kongら［[31]］は、HDマウスではWTの同腹子にみられる安定性に比べて揮発性が高いことを明らかにし、HDマイクロバイオームにおける揮発性に主に影響される経路のいくつかとして、脂肪酸代謝、脂肪酸生合成、トリプトファン代謝、プロパン酸代謝を取り上げた。
同様に、16週齢のR6/2 HDマウスでは、WTマウスに比べてバクテロイデス属の相対量が増加し、ファーミキューテス属の相対量が減少しており、腸内細菌異常症の証拠が示されており、R6/1 HDマウスで以前に見られたことと一致している［[44]］。α-多様性に差はなかったが、微生物叢組成は両遺伝子型間で有意に異なっていた。R6/2 HDマウスに有意かつ明瞭に関連していた細菌は、Bacteroides、Parabacteroides、Lactobacillus、Coprobacillus、およびEnterobacteriaceaeであった。HD被験者と同様に、R6/2 HDマウスは血糖値が上昇しやすく、本研究では血糖値と乳酸桿菌との間に正の相関、Desulfovibrioとの間に負の相関があることが明らかになった。さらに、体重は腸内細菌科およびパラバクテロイデス属と負の相関を示したが、腸管透過性の亢進はグラム陽性菌、特にプロテオバクテリウム門およびパラバクテロイデス門の菌数と正の相関を示した［[44]］。
HDにおける腸内真菌叢
ヒトでは400種以上の真菌が同定されており［[133]］、真菌群集は糞便微生物DNAの0.1％を占めている。遠位結腸は、真菌群集に関して腸の中で最もコロニー形成が進んでいる部分である［[134]］。ヒトとネズミのマイコバイオームは、主に子嚢菌門と担子菌門に支配されている。神経疾患における腸内マイコバイオームの影響については総説がある［[135]］が、マルチオミクスアプローチによってAD患者において真菌多糖類だけでなく真菌抗原が高レベルで検出されたことを強調することは適切である［[123]］。AD患者の中枢神経系では、マラセチア属、フォマ属、サッカロマイセス・セレビシエ属が同定された［[136]］。Alonsoらはさらに、AD患者のさまざまな脳部位に真菌種が存在することを示したが、健常対照者では皆無であったことから、真菌感染が示唆された［[123-125］］。同様の観察がALSとPDの被験者にもみられた。カンジダ属、マラセチア属、フザリウム属、ボトリティス属、トリコデルマ属、クリプトコッカス属は、対照の神経組織に比べてALS患者の神経組織でより顕著であった［[122]］。興味深いことに、HD患者の脳切片から真菌構造が検出され、ゲノムの塩基配列解析の結果、真菌の属（Candida、Davidiella、Malassezia、Rhodotorula、Ramularia）が明らかになった。これらの属は、HDに特異的な属と思われるRamulariaを除き、他のNDでも同様に観察された［[121]］。
カンジダ・アルビカンスのような日和見真菌種が腸から脳へ移行し、炎症反応を引き起こす可能性があることは、単コロニー化した無菌（GF）マウスで示されている［[137]］。加齢は腸内細菌異常症の一因とされており、そのような移動の可能性を高めるかもしれないが、加齢した特定病原体フリー（SPF）マウス（24ヵ月）では、真菌異常症の証拠はなかった［[137]］。さらに、高齢のSPFマウスと若齢のSPFマウスでは、真菌種の相対的な存在量に有意差は認められず［[137]］、（広域スペクトル抗生物質を用いて）腸内細菌群集を枯渇させると、Ca. albicansによる糞便コロニー形成が急速に拡大した［[137]］。
常在菌は、宿主の健康と免疫に不可欠な役割を果たしている。ヤロウィア・リポリティカ（Yarrowia lipolytica）などの真菌は、プロバイオティクスとして実証されている［[138]］。重要なのは、腸内真菌が神経伝達物質やその他の代謝産物を産生し、神経免疫調節の役割を果たすことである［[134, 139, 140］。しかしながら、真菌マイクロバイオームは、胃がん、大腸がん、炎症性腸疾患などの多様な疾患に関与しており、最近では、Alamらが、真菌マイクロバイオームが膵臓細胞におけるIL-33の分泌をアップレギュレートし、その結果、2型免疫を駆動することを示し[[141]]、Ca.アルビカンスがM2マクロファージにおけるIL-35の発現を誘導することを示した[[142]]。重要なことに、細菌と真菌の関係における障害は、自閉症スペクトラム障害（ASD）、AD、PDなどの神経疾患と関連している［[143]］。
HDにおける糞便中の細菌叢や細菌ファミリーは、いくつかの研究によって特徴付けられているが、真菌の腸内常在菌については、これまであまり注目されてこなかった。R6/1 HDモデルマウスでは、対照群と比較して、特に運動障害の発症前である12週齢において、腸内真菌群集の有意な変化が示されている［[144]］。HDマウスでは、WTマウスと比較してα-多様性が増加するだけでなく、β-多様性に有意差が認められただけでなく、著者らは、WTとHDの間の主要な組成の違いをもたらしている15種の真菌のシグネチャーを発見した。さらに解析を進めると、このHDモデルにおけるバクテリオーム・マイコバイオーム相互作用が明らかになり、HDで枯渇した真菌種であるGlarea lozoyensis、Malassezia restricta、Aspergillus alliaceus、Y. lipolyticaとバクテロイデス属との強い正の関連、Aspergillus fischeriとPrevotella scoposおよびBacteroides pyogenesのみとの正の関連が明らかになった。興味深いことに、Lactobacillus reuteriは、G. lozoyensis、M. restricta、A. alliaceus、Y. lipolyticaと負の相関を示した［[144]］（図2）。
3xTgのADマウスモデルでは、WTと比較して、有意ではないが真菌の豊富さの減少が観察された。重要なことは、ADマウスと比較して、Dipodascaceae科の真菌の有意な増加が報告され［[145]］、WTマウスでは担子菌と子のう菌の豊富さが観察されたことである。
真菌の細胞壁の多糖成分であるキチンはキチナーゼの前駆体であり、キチナーゼはCSFで高値が報告されるなど、HDのバイオマーカーとして認知されている［[146]］。この酵素は、アストロサイトとマクロファージによって産生される［[147, 148］］。キチンもまた、中枢神経系からのADサンプルで報告されている。さらに、AD患者のCAからは、真菌タンパク質、エノラーゼ、β-チューブリンが検出された［[125]］。
全体として、HD患者における腸内マイコバイオームのシグネチャーは、より多くの特徴を明らかにする必要があり、これにより、領域横断的なネットワークの相互作用や、それらが免疫活性やHDの発症と進行にどのように影響するかについての理解が深まるであろう。さらに、真菌を変化させるアプローチが細菌群集にどのような影響を与えるかを理解する必要がある。
HDにおける腸内細菌叢由来の代謝産物
腸内細菌叢由来の代謝産物は、腸と脳とのクロストークのエフェクターであり、信頼できるバイオマーカーであることが示唆されている［[149]］。これらの生体分子は、神経細胞機能を調節し、加齢性NDにおける多様な経路に影響を及ぼす［[120]］。ここでは、そのうちのいくつかとHDの病態生理学への影響について述べる。
胆汁酸
胆汁酸（BAs）はコレステロール代謝の末端誘導体であり、宿主の免疫恒常性に影響を与える。コール酸（CA）やチェノデオキシコール酸（CDCA）などの一次胆汁酸は、腸内細菌叢による修飾を受けて二次胆汁酸に変化し、腸肝循環を介して、あるいは全身的に肝臓に運ばれる［[150, 151］］。
胆汁酸は、腸上皮の完全性と自然免疫応答を制御する。二次BAsはオートファジーを促進し、特に宿主のTGR5受容体の活性化を促進する［[152, 153］］。逆に、一次BAsは、宿主の骨髄細胞上のファルネソイドX受容体（FXR）に結合することによってオートファジーを阻害し、オートファジーと炎症反応を抑制し、腸管上皮のバリア機能を促進する［[153, 154］。
BAsと腸内細菌叢との間には相互作用がある。BAsは直接抗菌作用を発揮したり、FXR誘導性抗菌ペプチドを介して間接的に腸内常在菌群集を調節したりする［[153, 155, 156］］。逆に、腸内微生物はBAの代謝に影響を及ぼす。特に、腸管内腔に存在するBAが少ないと、バクテロイデスなどのLPS産生グラム陰性菌が増加し、逆にファーミキューテスなどのグラム陽性菌が増加する［[155, 157］。
抗生物質の投与は、コレステロールの分解と胆汁酸の合成に関与する酵素であるCYP7A1の発現を阻害する［[158, 159］。この遺伝子の発現の差は、GFマウスでも報告されている[160]。これらの証拠は、胆汁酸およびその代謝経路の維持における腸内細菌叢の重要な役割を裏付けている。
さらに、BAがラットの脳で同定されている［[161]］。Keeneら［[162]］は、全身投与された胆汁酸が脳に到達し、神経保護作用を発揮することを示した。逆に、Baloniら[[163]]の研究では、AD患者の脳でBAs合成経路遺伝子が発現していることが示され、BAsと認知障害との関連が報告された。
タウロウルソデオキシコール酸（TUDCA）は、二次胆汁酸であるウルソデオキシコール酸（UDCA）とタウリンの抱合によって合成される内因性の親水性胆汁酸である。TUDCAは忍容性が高く、ヒトでは低レベルで生成される。UDCAは胆汁うっ滞の治療薬としてFDAに承認されており、UDCAの市販品であるウルソジオールはHDの治療薬として臨床試験が行われている［[164, 165］。
ハンチントン病は、神経細胞のミトコンドリア異常と関連している［［166］］。TUDCAがミトコンドリア膜電位を安定化し、活性酸素種（ROS）産生を減少させ、HDにおけるアポトーシス経路を減衰させることができるという強力な証拠がある［[162］］。TUDCAは、in vivoの神経細胞興奮毒性モデルを用いた研究において、3-ニトロプロピオン酸（3-NP）が介在する線条体神経細胞のアポトーシスを有意に減少させた［[162, 167］］。TUDCAを投与したR6/2 HDマウスは、線条体変性が最小限に抑えられ、ロータロッドテストとオープンフィールドテストでそれぞれ特徴づけられるように、感覚運動と認知の表現型が改善した［[168]］。
全体として、これらのBAおよびその前駆体であるUDCAの神経保護作用は、HD、AD、PD、MS、ALSを含むヒトおよび実験的疾患モデルにおいて実証されており、現在進行中の臨床試験についてもここで詳述している［[164, 165, 169-172]］。
プリン代謝物
宿主のヌクレオチド代謝は腸内細菌叢に大きく影響される［[173, 174］］。例えば、ミバエにおいて、ラクトバチルス・プランタラムは食餌性プリン代謝物を減少させ、ラクトバチルス・ブレビスとラクトバチルス・ムリヌスは特に食餌性アデノシンを減少させたが、アセトバクター・ペルシチは老化したハエにおいてプリン代謝の最終産物であるアラントインを増加させた［[173]］。アラントインは、海馬における神経新生を改善し、正常なナイーブマウスにおける認知と記憶を強化することが示されている[175]。
バクテロイデスは、尿酸塩からアラントインへの変換を促進し、ヒトの血清尿酸値に影響を与える可能性がある［[176]］。キサンチンオキシダーゼは腸内細菌叢の分泌産物であり、プリン体の酸化的代謝に重要である［[177]］。プリン代謝およびシグナル伝達の障害は、HDの病因に関与している。HD被験者の死後脳組織では尿素が著しく増加しており、これはトランスジェニックHD前駆羊モデルであるOVT73でも同様に見られた［[178]］。さらに、HDマウスモデルとHD患者の両方で、イノシン、ヒポキサンチン、キサンチン、尿酸、ウリジンの血漿中および髄液中濃度の上昇が報告されており[[179, 180]]、一方、R6/1 HDマウスでは、アデノシン三リン酸（ATP）とピペコール酸の血漿中濃度の低下がバクテロイデスと負の相関を示した[[31]]。
早期発症のHD患者では認知機能の低下がみられ、最終的には認知症に至る可能性がある［[181]］。プリン作動性受容体はNDの認知障害と関連している［[182]］。特に、トランスジェニックHDモデルマウスの皮質および線条体ニューロンでは、P2X7R mRNAおよびタンパク質の発現が増加しており、P2X7Rアンタゴニストを投与すると、R6/1 HDマウスにおいて運動障害が改善し、体重減少が抑制されることが示されている［[183, 184］］。同様に、アデノシン受容体A2AR拮抗薬istradefyllineの投与は、皮質-線条体シナプスにおけるワーキングメモリーの欠損と長期抑うつの異常を救済した［[185]］。ギ酸、マンノース、キサンチンは優れた認知と強い正の相関がある［[186]］。AD患者の前頭皮質では、キサンチン、ヒポキサンチン、アデノシンの低レベルが観察されている［[187]］。さらに、R6/2 HDマウスの転写シグネチャーは、プリン代謝に関与するPnpとXdmのアップレギュレーションを示した［[188]］。このように、プリン作動性システムを調節することは、HDの適切な治療戦略として注目されている［[179, 189］］。
分岐鎖アミノ酸と分岐鎖脂肪酸
分岐鎖アミノ酸（BCAA）の主な供給源は食事であるが、腸内細菌叢はアミノ酸のデノボ合成と取り込みに積極的に関与している［[190]］。BCAAは、アセチルコリン、グルタミン酸、GABAといった記憶や学習に関与する神経伝達物質の合成に重要である［[191]］。これらの神経伝達物質の血漿濃度は、認知症と負の相関がある［[192, 193］］。イソロイシン、ロイシン、バリンなどのBCAAの減少は、無症候性HDヒツジ（OVT73）を含むHDモデルにおいて潜在的なバイオマーカーとして同定されており[194]、BCAAレベルとCAGリピート長および疾患進行との関連性の証拠が示されている[195, 196]。一方、Castilhosらの研究［[197]］はこれを支持しておらず、AndersenはR6/2 HDモデル［[198]］において大脳のBCAA代謝、特にイソロイシン代謝が亢進していることを報告している。
それにもかかわらず、BCAAレベルの変化は、AD、PDおよびALSを含む代謝性疾患およびNDに関与しており、広く議論されている[[199, 200]]。PD患者における芳香族アミノ酸（AAA）およびBCAAの血漿中および糞中濃度の低下、ならびにBCAAの生合成経路に関与する遺伝子であるilvB、ilvC、ilvDおよびilvNの発現低下が報告されている［[201]］。興味深いことに、AAAとBCAAレベルの変化は、微生物の分類群であるDesulfovibrionaceae、Acidaminococcaceae、Erysipelotrichaceaeと有意な相関を示し、Streptococcaceae、Streptococcus、Lactobacillusは負の相関を示した［[201]］。
分岐鎖脂肪酸（BCFA）は一次飽和脂肪酸で、遠位結腸の微生物によるタンパク質発酵の誘導体である［[202]］。BCFAにはイソバレレート、イソ酪酸、2-メチル酪酸が含まれ、牛乳、肉、ラノリンなどの反芻動物製品に多く含まれる［[203, 204］。BCFAは、乳児期のヒトの腸内で重要な役割を果たしている［[205]］。BCFAは細菌、特にバチルス属、ラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属の膜脂質の主成分である［[206]］。短鎖脂肪酸とは異なり、BCFAが宿主の健康に及ぼす影響に関する文献は少ない［[202]］。しかしながら、in vivoおよびin vitroモデルを用いて実証された抗炎症活性の証拠がある。例えば、BCFA食は新生児ラットの壊死性腸炎を緩和し、抗炎症性サイトカイン1L-10の産生を増加させ（最大3倍）、枯草菌と緑膿菌の相対的存在量を増加させた［[205]］。さらに、BCFAは、Caco-2ヒト腸上皮細胞株において、LPS誘発性IL-8 mRNA発現およびNFκBシグナル伝達を弱めた［[207］］。12週齢のR6/1 HDマウスの糞便中のイソ酪酸、2-メチル酪酸またはイソバレレートレベルを評価したところ、有意差は認められなかった［[38]］。したがって、BCFAがHD病態および他のNDに及ぼす影響については、さらなる研究が必要である。
短鎖脂肪酸
酢酸、プロピオン酸、酪酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）は、嫌気性腸内細菌による食物繊維とレジスタントスターチの発酵から得られる［[202]］。SCFAは、宿主の免疫の健康と代謝において重要な役割を担っており、NDへの影響やNDの変化については、広くレビューされている[208]。12週齢の糞便サンプルのショットガンシーケンスメタゲノミクスでは、酪酸産生菌であるRoseburia intestinalis、Clostridium symbiosum、Eubacterium rectaleの存在量にWTとの有意差は認められず、12週齢のR6/1 HDマウスの血漿の標的メタボロームプロファイリングでも、WTの同腹仔コントロールと比較してSCFAに有意な変化は認められなかった［[31]］。しかし、R6/1 HDマウスのオスに運動負荷を与えたところ、糞便中の酪酸およびバレレート濃度が低下した［[38]］。その後の研究で、R6/1 HDマウスのオスの血漿中酢酸濃度がWT同腹子と比較して病初期と病後期（14週と20週）で上昇している証拠が得られ、また20週におけるR6/1 HDマウスのメスのプロピオン酸濃度にも差があることが報告された［[1]］。
SCFAsの糞便中低濃度および血漿中高濃度は、PD患者において示されており、腸内細菌叢組成および疾患の重症度（特に、運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度およびMMSEによってそれぞれ評価される運動機能および認知機能）と関連している［[209]］。SCFAレベルの上昇は、AD病態の悪化に関連している。具体的には、SPF APPPS1マウスはGF APPPS1マウスと比較して酢酸、プロピオン酸、酪酸のレベルが高く、3つのSCFAを補充するとGFマウスとSPFマウスの両方でアミロイド斑が有意に増加した［[210]］。SCFA、特に吉草酸やカプロン酸の血清レベルの変化は、統合失調症の病因や認知障害に関連している［[211]］。
さらに、本態性振戦（ET）患者では、健常者と比較してプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸の糞便中濃度が低下しているが、PD患者と比較してイソ吉草酸、イソ酪酸の濃度は低く、これはET患者におけるフェーカリバクテリウム（Faecalibaacterium）およびカテニバクテリウム（Catenibacterium）の存在量の低下と関連していることが報告されている［[212]］。興味深いことに、プロピオン酸と便秘および自律神経機能障害との間には負の相関があり、一方、イソ酪酸およびイソ吉草酸は振戦の重症度と負の相関があった［[212]］。
ポリアミン
プトレシン、スペルミン、スペルミジンなどのポリアミン（PA）は、アミノ酸の脱炭酸によってl-オルニチンから誘導されるポリカチオン性脂肪族アミンであり、生化学的および生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす［[213, 214］］。ポリアミンは、内因的に産生されるか、食事によって外因的に補充されるか、または腸内細菌によって合成される。微生物ポリアミンは、粘膜のホメオスタシス、腸管上皮細胞の増殖、バリアの完全性を調節する［[215, 216］］。様々なNDにおいて、PAの神経保護的役割の証拠が示されている［[217]］。キノリン酸（QA）誘発性興奮毒性ラットモデルにおいて、スペルミジンは、物体認識試験によって評価されるように、用量依存的に記憶障害を改善し、QA誘発性アストログリオーシスも減少させた［[218］。同様に、スペルミジンの前処置は、線条体損傷の3-NPモデルにおいて、用量依存的に運動障害、酸化ストレス、神経炎症を減少させ［[219]］、ショウジョウバエおよび線虫において、運動活性（ハエにおいて）ドーパミン作動性ニューロンの喪失を防ぎ、オートファジーを誘導することにより、PD病態を緩和した［[220]］。逆に、PA代謝の変化はHDの病態に関与している。スペルミンの減少がヒトHD脳の被殻で認められ、萎縮を示唆していることが示唆されている［[213]］。HDのin vitroモデルを用いて、スペルミン、およびプトレスシンではなくスペルミジンを投与すると、mHTT凝集体が増加することがわかった［[221]］。全体として、PAsレベルの上昇は、HD、AD、PDを含むNDにおける認知障害やシナプス喪失に関連しており、したがって、これらの代謝産物の二重の役割（有益／有害）については、より良い理解が求められている［[214, 217, 222-224］］。
HDにおける腸内細菌叢を標的とした介入
サイコバイオティクス
プロバイオティクスは、病原性細菌の増殖抑制や腸管上皮バリアの保護など、宿主の健康に有益な活性を有する生きた微生物（細菌、真菌など）である。プロバイオティクスは発酵作用を有し、食物繊維を消化してSCFA、神経伝達物質、その他の生物学的分子を放出することができる［[225]］。SCFA産生菌には、ラクトバチルス、ビフィドバクテリウム、アッカーマンシア、F. prausnitzii、C. leptum、E. rectaleなどがある。一方、プレバイオティクスは難消化性の高食物繊維物質であり、最終的にSCFAに変換する腸内微生物の基質となる［[226]］。AD、PD、MSを含むNDの臨床試験および前臨床モデルにおいて、プロバイオティクスおよびプレバイオティクスが腸内細菌叢を調節し、その結果、疾患の転帰を改善するという一貫したエビデンスを提供する研究は数多くあり、他の文献にまとめられている［[227, 228］］。特に、経口プロバイオティクスの使用は、PD患者における便秘、および不安や抑うつの非運動症状を有意に改善した［[229, 230］。さらに、ポリアミンを多く含む食品は認知機能の改善と関連しており [[231, 232]] 、ポリアミンを産生する腸内常在菌を増加させるプロバイオティクスへの関心が高まっている。
Wasserら［[119]］は最近、HDGEC（n=41）および健常対照者（n=36）を対象としたプロバイオティクス介入に関する初のランダム化比較臨床試験の結果を報告した。プロバイオティックカプセルは、Lactobacillus rhamnosus、S. cerevisiae（boulardii）、およびBifidobacterium animalis ssp lactisを濃縮したもので、参加者に副作用はなかった。プロバイオティクスのカプセルを6週間だけ投与したところ、腸の機能や腸内細菌の異常には有意な効果はなく、認知力や記憶力の向上も見られなかった。しかし、健康な女性対照群では、プロバイオティクスカプセル投与後、エゴマ科植物の存在量が減少することが観察された。著者らは、カプセルの有意な有益性が認められなかったのは、他の要因の中でも試験期間が短かったことに起因する可能性を示唆した。全体として、有害リスクを最小限に抑えたHDに対する有効なプロバイオティクスベースの治療法を特定するためには、さらなる研究が必要である。
さらに、レスベラトロールやクルクミンなどの食事性ポリフェノールの摂取が神経変性病態を抑制するという証拠があり、これらの化合物もプレバイオティクスに分類される［[233]］。これらは腸内細菌によって代謝され、抗酸化作用や抗炎症作用を引き起こす［[234]］。果物、野菜、ハーブに豊富に含まれるフラボンであるルテオリンには、有望な効果がある。ルテオリンを与えたHDミバエは、運動障害の改善、タンパク質HTT凝集の減少、生存率の上昇を示した［[235]］。ルテオリンは用量依存的に、3×Tg-ADマウスの空間学習障害（モリス水迷路で評価）を改善し、皮質のAβ斑を減少させた［[236］］。ルテオリンはまた、小胞体ストレス反応を抑制し、結果として神経炎症を抑制した。ルテオリンの補給は、腸内細菌叢を調節することが示されている。ある研究では、ErysipelatoclostridiumおよびPseudomonasの増加とFaecalibaculumの減少が報告され［[237］］、別の研究では、Lactobacillus、Bacteroides、RoseburiaおよびButyricicoccusの存在量が増加した［[238］］。興味深いことに、カロテノイドであるクロシンは、上記のHDハエにおいてルテオリンと比較してより効果的な効果を示した［[235］］。全体として、HDに対する他の植物成分の治療可能性と関連する臨床試験は、広く取り上げられている［［239］］。
食事介入
食事に基づくアプローチは、HDの治療戦略として考えられてきた。ここでは、食事介入を支持する最近のエビデンスをいくつか紹介する。
Gubertら［[240]］は最近、雄性R6/1 HDマウスの疾患表現型を改善する高繊維（HF）食の有望な可能性を発見した。高繊維食は、新奇物体認識試験およびPorsolt水泳試験でそれぞれ特徴づけられるように、認知および抑うつ様表現型を改善した［[240]］。特筆すべきことに、HFは消化管の健康状態を有意に改善した。このことは、WTマウスではHDマウスと比較して、糞便の水分含量が増加し、便の粘度が軟らかくなり、腸通過時間が短縮したことから明らかであり、便秘の緩和が示唆された。さらに、HFは両遺伝子型において結腸長および盲腸重量を増加させたが、WTでは盲腸長のみが増加した［[240]］。
重要なことは、食物繊維は体重、水分摂取量、脳重量、運動機能（ロータロッド、デジゲイト、四肢把持テスト）を変化させなかったことである［[240]］。α多様性（豊かさとシャノン指数）には有意差はなかったが、β多様性（Aitchison距離）には有意差があった。Permutational多変量分散分析（PERMANOVA）検定により、14週目と20週目のマイクロバイオーム組成における遺伝子型と食餌間の有意な相互作用が明らかになった［[240]］。
興味深いことに、HFで飼育したWTマウスとHDマウスの微生物叢組成は14週齢で有意に異なっていた。HF食を与えたR6/1 HDマウスでは、デスルホバクテリウム属、バクテロイド科、酪酸菌科、オシロスピラ科、ルミノコッカス科の相対量が増加し、アクチノバクテリウム属の相対量が減少した、 カンピロバクテリウム門、フソバクテリウム門、プロテオバクテリウム門、カンピロバクテリウム科、カルノバクテリウム科、コリネバクテリウム科、ジェメラ科、ミクロコッカス科、ナイセリア科、セレノモナ科、ウイークセラ科、乳酸桿菌目の相対的存在量が減少していた［[240]］。さらに、PICRUST（Phylogenetic Investigation of Communities by Reconstruction of Unobserved States）解析により、HF飼育R6/1 HDマウスの細菌群集では、硝酸塩の還元とタンパク質のN-グリコシル化に関連する経路の発現が低下していることが明らかになった［[240]］。HDや他のNDにおけるこれらの経路の調節異常の病原的役割の可能性については、他の文献で広く議論されている［[241-244]］。
ケトジェニック食（KD）では、脂肪含量が高く炭水化物が少ない全食品を摂取する。KDによって誘発される微生物叢の変化は、てんかん［[245]］、AD、PDなどの神経疾患ではよく報告されているが、HDではあまり報告されておらず、他の文献にまとめられている［[246, 247］。41歳の進行性HD（47個のCAG反復）を有する被験者に、時間制限ケトジェニックダイエット（TRKD）を48週間実施し、その間、間食なしで毎日2食を摂取させた症例研究では、運動機能、QOL、行動問題、特に無気力が改善したという証拠が得られている。しかし、認知機能の改善はみられず、体重にも有意な変化はみられなかった［[248]］。もちろん、このようなケーススタディは低レベルのエビデンスであり、十分なパワーのあるランダム化比較試験でフォローアップする必要がある。R6/2のHDマウスでは、KDは体重減少の発現を9週から11週へと遅らせ、記憶、運動協調性、運動量には悪影響を及ぼさなかった［[249]］。興味深いことに、KDを投与したWTマウスの雄は、KDを投与していないWTマウスと比較して、運動機能および運動機能が改善した。HDのBACHDモデルでは、3ヵ月のケトーシス食によりマイクロバイオームが変化し、通常食のマウスと比較してAkkermansia municiphilaの存在量が有意に増加し、概日機能と運動機能が改善した［[250]］。矛盾する所見を持つ研究を強調することは適切である。例えば、Olsonら[[251]]は、KDが従来のSPFにおける認知障害を腸内細菌叢依存的に悪化させることを示し、Lauritzenらは、KDが海馬神経細胞ミトコンドリア機能不全を有するトランスジェニックマウスにおける神経変性を悪化させることを報告し、Zhaoらは、てんかんモデルラットにおけるKDの長期的影響として視覚-空間記憶障害と脳成長の低下を示した[[252, 253]]。
地中海食（MeDi）は、何世紀にもわたって続いてきた食事パターンであり、主に植物源、魚、エクストラバージンオリーブオイルで構成され、赤肉、鶏肉、乳製品はほとんど含まれていない。MeDi食の遵守度が低いとBMIが高くなり、高カロリー食の摂取量が増えると、プレマニフェスト遺伝子保因者におけるHDの臨床的発症（フェノコンバージョン）までの期間が短縮する危険因子として注目され、一方、乳製品を含む食事の摂取はフェノコンバージョンの2倍のリスクと関連していた［[254]］。HDおよびプレマニフェストHD遺伝子保因者のスペイン人コホートでは、MeDiの適度な遵守は、QOLの改善、運動障害の低下、腹部肥満のリスク低下などの良好な転帰と関連していた［[255]］。HDにおけるMeDi食の効果を調査した他の研究の結果については、別のところでレビューされている［[256]］。さらに、HDにおけるMediの神経保護効果を腸内細菌叢が調節しているかどうかは、マイクロバイオームの測定が報告されていないため、まだ不明である。しかしながら、成人集団における他の研究では、MeDIがビフィズス菌数、総SCFA［[257］、ならびに酪酸産生菌であるF. prausnitzii、Eubacterium、Roseburia［[258］の相対的な存在量を増加させ、炎症活性に関連する病原性コロナイザーであるEscherichia coli［[259］の存在量を減少させたことが報告されている。］
ヒトおよび実験モデルにおけるHDを含むNDにおける間欠的絶食（IF）または時間制限摂食の神経保護的役割については、以前にも取り上げられている［[260]］が、微生物プロファイルの変化には焦点が当てられていない。IFはオートファジーを誘導し、YAC128 HDマウスにおけるmHTTクリアランスを促進した［[261］］。ヒトと動物の研究から得られた異種の証拠は、IFが微生物の多様性と組成、そしてアッカーマンシア、フェーカリバクテリウム、ラクトバチルス、ローズブリアなどの種の相対的な存在量を変化させ、炎症性サイトカインIL-6、IL-1β、TNF-α [[262]]、さらにはCRP [[263]]の産生を抑制できることを示唆している。
環境介入と身体活動
環境エンリッチメント(EE)は、感覚的、認知的、運動的、社会的活動に関与させるための新しい刺激の導入を包含し、その神経保護的役割については、過去の文献で広く検討されている。様々な研究が、R6/1マウスにおける疾患の発症と進行を遅らせる上で、EEと身体運動（EX）の治療効果を示している［[264, 265］。興味深いことに、R6/1 HDマウスの微生物叢プロファイルは、標準飼育（SH）と比較して、EEとEXという異なる飼育条件に6週間曝露したマウスでは、異なるパターンを示した［[38]］。最も特徴的なのは、Bacteroidales（バクテロイデス目）、Lachnospirales（ラクノスピラリス目）、Oscillospirales（オシロスピラリス目）という細菌目であった。簡単に説明すると、WTマウスでは、SHはコリオバクテリウム目（Coriobacteriales）とモノバクテリウム目（Monoglobales）を、EEはオシロスピラレス目（Oscillospirales）とラクトバチラレス目（Lactobacillales）を、EXはデスルホビブリオラレス目（Desulfovibrionales）とバクテロイデス目（Bacteroidales）をそれぞれ示した。一方、雄性HDマウスでは、SH条件下でCoriobacterialesとBacteroidalesが、EE条件下でLachnospiralesとBacteroidalesが、EX条件下でGastranaerophilalesとOscillospiralesがそれぞれ影響を受けた。メスのWTマウスでは、3つの飼育条件すべてにおいて、BacteroidalesとLachnospiralesの一貫した存在が報告された。一方、メスのHDマウスでは、飼育条件によって微生物叢の組成が異なっていた。SHではBacteroidalesとLachnospiralesが、EEではDeferribacteralesとPeptostreptococcales-Tissierellalesが、EXではLachnospiralesとBacteroidalesが認められた。全体として、ヒトおよび前臨床モデルにおけるHD病態に対する生活習慣、食事、身体活動、その他の環境因子の影響については、他の文献で広く概説されており［[266]］、NDにおける腸内細菌叢に対するこれらの因子の影響についても議論されている［[34]］。しかしながら、ヒトにおける身体活動とHD特異的微生物叢との相互作用に関する理解は限られており、さらなる研究が必要である。
抗生物質
広域抗生物質（ABX）は、微生物の多様性、構造、機能、およびコロニー形成期間に長期的な影響を及ぼす可能性がある［[267, 268］］。さらに、ABXの経口曝露量が多いほど、AD［[269]］、PD［[267]］、ALSのリスクが増加する［[270]］。しかし、臨床モデルや実験モデルにおいて、選択された抗生物質の神経保護作用や抗炎症作用が証明されている。ヒトmHTTを発現するトランスジェニックミドリバエにおいて、リファキシミン（広域抗生物質、消化管での吸収が悪い）または1％ペニシリン-ストレプトマイシン（吸収性）の投与は、常在菌を枯渇させるだけでなく、対照と比較してアミロイド原性HTTのN末端断片の凝集が低く、運動障害の発症が遅れるという特徴を持つ疾患表現型を改善した［[271]］。興味深いことに、大腸菌にコロニー形成されたハエは、HTT凝集体の増加、運動障害、寿命の短縮を示した［[235]］。別の研究では、ラパマイシン、リチウム、またはその両方を組み合わせて処理したHDハエは、ビヒクル処理したハエと比較して神経変性から保護され、コンビナトリアル処理はさらに神経保護を提供した［[272]］。
テトラサイクリンの第二世代誘導体であるミノサイクリンは、臨床的に安全であり、血液脳関門を通過する。神経疾患におけるその保護的役割は実証されている［[273]］。HD患者におけるミノサイクリンの第1相および第2相試験（NCT00029874）が記録されているが、所見は報告されていない。ミノサイクリンの腹腔内投与は、R6/2 HDマウスにおいて疾患の進行と死亡を遅延させた［[274]］。ミノサイクリンはまた、カスパーゼ-1および-3のmRNA発現と誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）の活性化をダウンレギュレートし、これらはHDの表現型の悪化と関連している［[274]］。しかしながら、ミノサイクリンは体重減少を予防せず、空腹時血糖値も低下させなかった。R6/2 HDマウスにおいても同様の所見が示されている［[275, 276］。驚くべきことに、ミノサイクリンとコエンザイムQ10の食事補充を併用すると、13週齢から16週齢までの体重が有意に改善した［[276]］。
抗生物質のミトラマイシン（MTM）は、現在はプリカマイシンと呼ばれ、FDAに承認された抗腫瘍薬、抗高カルシウム血症薬であり、ストレプトマイセス・アグリラセウス（Streptomyces agrillaceus）由来の天然成分である。細胞の増殖と分化を制御するという重要な役割に加え、c-mycを含む癌原遺伝子の発現を抑制する［[277]］。MTMを腹腔内投与したR6/2 HDマウスは、生存率、運動能力（ロータロッド）が改善し、脳神経病理に対する有意な抵抗性を示した［[278]］。
エルタペネムナトリウム、塩酸バンコマイシン、硫酸ネオマイシンの非吸収性ABXカクテルを投与したR6/1 HDマウスは、運動成績の改善を示さなかったが、ABXは雄のHDマウスで歩行と運動量に変化を与え（プロペル-ブレーキ比の増加）、雌のHDマウスでは時間の経過とともに固まる割合が増加し、また雌のHDマウスでは絶滅が減少した［[1]］。さらに、HDマウスのオスとメスでは体重が増加し、摂餌量が減少したが、オスのみで摂水量が増加した。さらに、ABXは雄のHDマウスにおいて糞便中の水分量を増加させたが、雌雄ともに20週時点の腸透過性には影響を及ぼさなかった。また、ABXはHD雄の糞便排出量を増加させ、WTおよびHD雌の糞便排出量を増加させた［[1]］。このように、吸収性または非吸収性ABXが疾患の病態や症状を調節し、腸内常在菌群集をリモデリングする能力は、HDに限ったことではなく、他のNDでも実証されている［[279-281]］。
腸内細菌叢は、1型インターフェロンとその結果としてのシグナル伝達物質転写活性化因子1（STAT1）シグナル伝達を制御することによって、造血（血液細胞の生産）に影響を及ぼす［[282]］。したがって、ABXはマウスの造血を制限し、多能性前駆細胞を著しく抑制することができる［［283］］。さらに、腸内細菌叢の枯渇は、基礎的なSTAT1シグナル伝達とT細胞のホメオスタシスを破壊する［[283]］。興味深いことに、ABXによって誘導されたこれらの造血障害は、微生物叢由来の産物であるNucleotide-binding Oligomerization Domain-containing protein 1（NOD1）リガンドを投与することで回復する［[282]］。
最大の二次リンパ臓器であり、マクロファージや単球などの免疫細胞の貯蔵庫である脾臓は、造血と末梢の自然免疫反応の制御に重要な役割を果たしている［［284］］。これらの機能は、上述のように、腸内細菌叢とその分泌産物によって大きな影響を受ける。実際、脾臓摘出患者やマウスでは腸内細菌叢が著しく変化している［[285, 286］］。HD患者の最も一般的な死因は肺炎である［[287]］。脾臓の細菌負荷は、ヒト、ヒヒおよびマウスにおける肺炎時の菌血症の発生と相関している［[288]］。AD、PD、ALSなどのNDのマウスモデルにおいて、脾臓のマクロファージやリンパ球が増加し、全身的な炎症性反応を引き起こしているという一貫した証拠がある［[289］］。うつ病のような表現型を持つラットの脾臓では、TNF-α、IL-6という遺伝子がアップレギュレートされていた［[290］。
HDにおける腸-脳脾軸に対するABXの影響についての理解は限られているが、健常マウスを用いた研究では興味深い観察結果が報告されている。例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトロニダゾールからなる広域ABXカクテルを健康な雄マウスに14日間投与すると、脾臓の重量が減少し、脾臓免疫細胞の集団が破壊された［[291]］。また、大脳皮質におけるミクログリアマーカーIba1の発現を有意に減少させた［[291]］。これらのマウスの血漿、脾臓、大脳皮質をターゲットにしないメタボローム解析によって、代謝物のシグネチャーが変化していることが明らかになった［[291]］。
末梢Ly6Chigh単球は、MS、脊髄損傷、ALS、AD、PD、うつ病、大腸炎、心臓虚血、アテローム性動脈硬化症などの神経疾患、炎症性疾患、心血管疾患の発症に関与する万能の自然免疫細胞である[[292-301]]。パターン認識受容体（PRR）リガンドは、腸内細菌叢によって構成的に発現され、定常状態では脾臓のLy6Chigh単球の恒常性と機能を制御している［[292]］。興味深いことに、雌マウスにバンコマイシン、ネオマイシン、メトロニダゾールからなる広域ABXカクテルを2〜6日間投与すると、血清中のPRRリガンドの発現が有意に減少し、この減少は脾臓Ly6Chigh単球の数の減少とその活性の乱れと関連していた［[292]］。しかしながら、この処置は骨髄における造血を損なわなかった［[282］］。注目すべきことに、PRRリガンドの腹腔内注射は、ABXを投与したマウスの脾臓Ly6Chigh単球の集団と機能を有意に回復させた［[292]］。
全体として、HDにおける微生物叢-腸-脳軸は発展途上の研究分野であり、HDGECsにおける腸内細菌叢のABX操作（およびその他の操作）の持続性と長期的有効性は、よりよく理解される必要がある。結局のところ、私たちが "多数を含む "のには理由があり、微生物叢のいかなる操作も、肯定的な結果と否定的な結果の両方をもたらす可能性がある。
糞便微生物叢移植
先に述べたように、腸内細菌異常症は神経病理学的疾患の発症と進行の原因因子である。治療戦略のひとつである糞便微生物叢移植（FMT）は、健康な被験者から疾患被験者へ腸内細菌叢を人工的に移植し、レシピエントの腸内異常叢を緩和するものである。疾患を治療するために腸内細菌群集を改変することは、何世紀にもわたって行われてきた。したがって、FMTは目新しいアプローチではなく、現在では大腸切除術と比較して、クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する標準的で侵襲の少ない治療法であり、Fischerの研究では87％の治癒率が報告されており［[302]］、Spartzの研究ではより多くのエビデンスが示されている［[303]］。
Guzzardiらは最近、FMTによって認知表現型が「移植可能」であることを示した。認知能力の高い子どもから糞便を受け取ったGFマウスは、Y迷路テストで評価される優れた認知表現型を示したが、認知スコアの低い子どもから受け取ったマウスの成績は悪かった［[186］］。同様に、若いドナーマウス（3～4ヵ月）のFMTは、海馬のメタボロームとトランスクリプトームをリモデリングしただけでなく、老化したレシピエントマウス（19～20ヵ月）の末梢および海馬免疫細胞における老化関連マーカーを逆転させ、老化によって誘発される行動異常を緩和した［[33]］。
興味深いことに、米国食品医薬品局は最近、C. difficile誘発性大腸炎の治療薬として、主に健康な被験者の糞便サンプルに由来する2種類の薬剤を承認した［[304, 305］。現在、AD、PD、ALS、MSを含む様々な神経疾患や精神疾患におけるFMTの応用については、広くレビューされている［[306-308]］。しかし、HD患者や実験モデルにおける治療手段としてのFMTの探求に関する文献は乏しい。
抗生物質（ABX）による宿主腸内細菌叢の枯渇後、FMTによってR6/1 HDマウスにおけるHD疾患の転帰を調節する試みがなされている［[1]］。特に、WTマウスからHDマウスへのFMTは、性特異的に認知表現型を変化させ、Y迷路試験や恐怖条件付け試験で特徴付けられるように、雌の方がより良好な改善を示した。FMTは雌雄ともに糞便排出量と水分量を減少させ、腸管通過時間も減少させた。さらに、FMT投与による腸の巨視的構造の年齢依存的、遺伝子型および性特異的変化が示された。さらに、FMTは両遺伝子型において、車両投与群と比較して12週目の糞便細菌量を増加させた。この研究はまた、微生物の豊富さと組成を回復させるFMTの効率性を実証し、HD男性における生着率の低さを報告し、このコロニー形成抵抗性が腸の病理学的悪化に起因する可能性を示唆した［[1]］。
結論と今後の方向性
HDにおける腸内細菌叢の調節は有望な治療戦略である。文献が少ないため、HDにおける微生物叢-腸-脳軸の複雑さを明らかにするための追加研究の必要性が強調されている。食事や身体活動などのHD介入によって生じる腸内生態系の変化を解明するためには、微生物プロファイリングが極めて重要である。さらに、HDにおける微生物と薬剤の相互作用は、より多くの特徴付けが必要であり、個人間の腸内細菌叢の変動については、この知識が個別化医療に役立つ可能性があるため、特別な配慮が必要である。今後、HDにおける微生物株特異的効果を評価する実験が必要である。さらに、HDGECにおける腸内マイコバイオーム、ビローム、ファージオーム、およびそれらの代謝産物について、健常人と比較してより徹底的な評価を行い、最終的には領域横断的な相互作用の複雑な網の目、およびそれらがHDの発症と進行に及ぼす影響についての理解を深める必要がある。
さらに、口腔内ディスバイオシスとHDとの関連についても明らかにする必要がある。HDが進行すると、口腔衛生を適切に保つ能力が制限されるため、う蝕や歯周病に罹患しやすくなり、全身性の炎症やその他のHD症状を悪化させる可能性がある。従って、HDGECにおける口腔内細菌異常の可能性を改善することを目的とした介入は、QOLの劇的な改善をもたらす可能性がある。重要なことは、これらの被験者の口腔マイクロバイオームの特徴を明らかにすることで、HDの新規バイオマーカーとしての微生物群集を解明できる可能性があることである。
また、HDのような腸内細菌叢異常、腸炎、精神症状を特徴とする病態において、迷走神経を標的としたVNS（抗炎症作用がある）は、微生物叢-腸-脳軸の恒常性を回復させるのに役立つ可能性がある。このような介入候補は、有効な前臨床モデルで系統的に試験する必要がある。
最後に、環境模倣薬［[309]］とそのサブクラスである運動模倣薬［[310]］は、HD治療の補完療法となる可能性があり、HD被験者のQOLを改善する非薬理学的アプローチとなるが、このような介入を微調整し、個別化するにはさらなる研究が必要である。
謝辞
CGはHDF（Hereditary Disease Foundation）フェローであり、Bethlehem Griffiths Research Foundationの助成を受けている。AJHは、National Health and Medical Research (NHMRC) Ideas Grant、EU Joint Programme - Neurodegenerative Disease Research (EU-JPND) Grant、ERA-NET NEURON (The Network of European Funding for Neuroscience Research) Grant、Flicker of Hope Foundation、DHB Foundation (Equity Trustees)、Margaret Friend Trustの支援を受けている。オープンアクセス出版は、オーストラリア大学図書館員協議会（Council of Australian University Librarians）を介したワイリー-メルボルン大学協定の一環として、メルボルン大学により促進されている。
利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。
著者の貢献
CGとAJHが批判的なフィードバックを提供し、その後の原稿を編集・修正した。CGは図表と要約を作成した。
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