タウオパチーにおける腸内細菌叢の新たな役割
総説|論文出版中, e00423
タウオパチーにおける腸内細菌叢の新たな役割
https://www.neurotherapeuticsjournal.org/article/S1878-7479(24)00109-0/fulltext
オープンアクセス掲載:2024年07月03日DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00423
要旨
タウオ病は、タンパク質タウの異常凝集、進行性の神経細胞およびシナプス消失、最終的な認知障害および運動障害を特徴とする神経変性疾患群である。本総説では、腸内細菌叢とタウオパチーとの複雑な相互作用を研究する最新の取り組みに焦点を当てる。タウオパチーの存在が腸内細菌叢の組成を変化させることを示唆する臨床的・実験的証拠と同様に、マイクロバイオームと脳との生理学的相互作用についても論じる。また、腸内細菌叢を直接操作したり移植したりすることで、腸内細菌叢とタウオパチーとの因果関係を明らかにした動物実験とヒト実験の両方について検討する。本総説では、タウオパチーとの因果関係を有する微生物種を同定し、そのメカニズムを解明することで、タウオパチーを治療するための腸内細菌叢に対する治療標的を考案することを最終的な目標として、今後の方向性を明らかにする。
キーワード
タウオパチー
タウは主に神経細胞の軸索に局在する微小管結合タンパク質である。タウの生理的機能には、微小管の安定化と動的な集合体の制御が含まれる［。
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]. ヒトでは、タウは17番染色体に局在するMAPT遺伝子によってコードされており、未熟なタウmRNAのalternative splicingによって6種類のタウアイソフォームが生成される [ 5 , 4 ] 。
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]. 病的状態では、タウはセリン残基とスレオニン残基で過剰リン酸化され、微小管から切り離される［8 ］。
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]. リン酸化されたタウ（p-タウ）はまた、タウフィラメントへの自己凝集を促進し、神経細胞体や樹状突起に再局在化する。ある種のp-tauは、他の微小管関連タンパク質（MAPs）を隔離し、軸索輸送を阻害し、神経細胞体や神経突起に不溶性の神経原線維変化（NFTs）を形成すると毒性を示す。NFTの存在は、タウオパチーの典型的な特徴である[10
,
]. タウの凝集型は、おそらく毒性的な機能を獲得していると考えられるが、これらのタウがどのようにして毒性につながるのか、正確には明らかになっていない。
一次性および二次性タウオパチーの特徴
一次性タウオパチーには、前頭側頭葉変性症（FTLD-tau）、ピック病、進行性核上性麻痺（PSP）、皮質基底膜変性症（CBD）などの疾患におけるNFTや他の形態のタウ封入体などのp-タウ種や凝集型タウの蓄積を主徴とする神経変性疾患が含まれる[ 12 ]。
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]. 原発性タウオパチー患者では、脳の明確な部位に異常なタウ封入体が認められ、重度の神経細胞喪失を起こし、障害によっては認知障害や運動障害を発症する［ 10 ］。
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]. 二次性タウオパチーには、二次的な病理学的特徴としてタウオパチーを示す疾患が含まれ、特にアルツハイマー病（AD）が有名である。AD患者では、認知症発症の約20年前に細胞外アミロイドβ斑が生じるが、大脳新皮質の神経細胞内タウ病変は症状発現の数年前に明らかになる〔。
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]. アミロイドβプラークの沈着とタウのもつれ形成を結びつける正確なメカニズムは不明であるが、アミロイドーシスではなく、タウオパチーの存在とその部位は、ヒトにおける神経障害の種類と重症度と相関しており、動物モデルでは神経変性を引き起こしている[ 16 , 17 ]。
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].
タウオパチーにおける神経変性の推定メカニズム
ヒトタウの変異型を過剰発現させたトランスジェニックマウスは、タウオパチーの発症と進行をモデル化する上で貴重な知見を提供してきた。ヒトでは、MAPTのエクソン10における変異（例えば、ΔK280、P301L、P301S）は、FTDP-17のような侵攻性の早期発症家族性前頭側頭型認知症を引き起こす[ 22
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,
]. ヒトP301Sタウを過剰発現させたトランスジェニックマウスは、海馬、内嗅皮質、梨状皮質、扁桃体など、タウ凝集が最も進行する特定の脳領域において、p-タウとNFTの顕著な神経細胞内封入と進行性の脳容積減少を起こす[ ]。
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]. 同様に、ヒトP301Lタウトランスジェニックマウス（例えば、Thy1プロモーター下のTau P301LやCaMKIIαプロモーター下のrTg4510）は、脳幹と皮質の異なる領域でp-tauとNFTを発症し、進行性の神経細胞消失を伴う［。
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]. 同様に、3xTgトランスジェニックマウス（APP、PSEN1、MAPTの3つの変異を持つ）は、ヒトP301Lタウを過剰発現し、タウのもつれや認知障害を発症している〔。
]. さらに、ヒトApoE4ノックインマウス（TE4）と交配させたP301Sマウスは、9.5ヵ月までに重度の神経変性を発症し、海馬と嗅内皮質の容積の減少、側脳室の拡大によって示される［25］。
].
動物モデルでは、タウが介在する神経変性には自然免疫細胞と適応免疫細胞が必要であることが証明されている。タウオパチーに伴ってミクログリオーシスとアストログリオーシスが亢進し、P301Sマウスで神経変性を観察するにはミクログリアが必要である[ 29 ]。
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]. CNSにおける自然免疫反応に加えて、TE4マウスにおけるタウを介した神経変性には、T細胞の脳への侵入が必要であるようだ[ 26 ]。
].
MAPT遺伝子の変異は、タウの過リン酸化とNFTを誘導することによって原発性タウオパチーを引き起こすが、タウオパチーを伴う神経変性疾患はタウの変異を必要としないことに注目することは重要である。したがって、タウオパチーの病態形成に非遺伝的因子がどのように影響するかを理解することは非常に興味深い。
マイクロバイオームと脳の相互作用
人体を構成する微生物は宿主と共生関係にある。体内には常時、ヒトの細胞よりも多くの細菌が存在すると推定されており、ヒトの体内に存在するユニークな遺伝子の99％は細菌に由来している[31
,
]. マイクロバイオームの大部分は、口腔、食道、皮膚、結腸、膣に存在する［33 ］。
]. 重要なことは、マイクロバイオームが異なる身体部位間で微生物の組成と構造に劇的な変化を示していることであり、個人は環境要因に反応する動的な軌跡を示すことである [ 33 ]。
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].
宿主の生理機能に対する腸内細菌叢の影響は、正常な生理機能や疾患状態において脳にまで及んでいることを示唆する証拠が増えている。マウスを無菌状態で飼育したり、広域抗生物質で治療したりすることで、微生物叢が脳とどのように相互作用し、行動や神経細胞の超微細構造を変化させるかが実証されている [ 39 ] 。
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ミクログリアの表現型
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血液脳関門の完全性 [
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]. 特筆すべきは、短鎖脂肪酸（SCFA）やN6-カルボキシメチルリジン（CML）といった微生物由来の代謝産物が、病原性の課題や加齢の際にミクログリアの形態、エネルギー代謝、炎症反応を調節することが示されていることである［42 ］。
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].
タウオパチー患者における腸内細菌叢組成の変化の証拠
PSPやCBDなどの原発性タウオパチー患者における腸内細菌叢を評価した研究がいくつかある。イタリアのPSP患者コホート（n=22）では、糞便サンプルの16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシング（V3-V4可変領域）により、β多様性の指標である重み付けUniFrac距離の主座標分析に基づき、PSPの微生物組成が健常対照（n=113）と系統的に離れていることが明らかになった。分類学的解析の結果、PSP患者は健常対照群と比較して、乳酸菌科の細菌の相対量が有意に増加していることが判明した［。
].
腸内細菌叢とタウオパチーとの関連を解析したこれまでの研究のほとんどは、主に二次性タウオパチー患者を対象としている。ワシントン大学ナイトアルツハイマー病研究センター（Knight Alzheimer's Disease Research Center）のコホートでは、バイオマーカーによってAβ陽性と定義された前臨床AD研究参加者のうち、臨床的認知症評価（CDR）が0（認知機能は正常）で、バイオマーカーによって脳内にAβ沈着があると定義された研究参加者において、糞便メタゲノムシークエンシングによって、前臨床AD状態（n = 49）は、健常対照（n = 113）と比較して、アルファ多様性は類似していたが、サンプル間のUniFrac距離は異なっていた（p < 0. 05、並べ替えANOVAより）。
]. 分類学的存在量の回帰モデルを当てはめると、Dorea formicigenerans、Oscillibactersp.57_20、Faecalibacterium prausnitziiは、前臨床ADの状態と正の相関を示した［47］。
]. CDRスコアが0.5（軽度認知症）から2（中等度認知症）のAD患者（n = 25）からなるウィスコンシンADRCコホートでは、糞便16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンス（V4可変領域）により、AD患者はフェイスの系統的多様性が減少していることが明らかになった[ 48 ]。
]. 門レベルでの分類学的解析によると、AD患者は、ファーミキューテスの相対的存在量が有意に減少し、バクテロイデーテスの相対的存在量が増加していた。属の分類学的レベルでは、Blautiaと Bacteroidesの相対的存在量がAD患者で有意に増加し、CSF p-tauと正の相関を示したのに対し、SMB53と DialisterはAD患者で有意に減少し、CSF p-tauと負の相関を示した[ 48 ]。
].
43人のAD患者から成る中国人コホートにおいて、16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシング（V3-V4可変領域）は、β-多様性の総体的な差異を明らかにし、バクテロイデス（Bacteroides）とラクノクロストリジウム（Lachnoclostridium）の相対的存在量が有意に増加した［49］。
]. 32人の無記名軽度認知障害（aMCI）と33人のAD患者からなる別の中国人コホートでは、16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシング（V3-V4可変領域）により、健常対照と比較して、AD患者ではシャノン指数とシンプソン指数が有意に減少したが、aMCI患者では減少しなかった。腸内細菌科はCDRと正の相関を示した。興味深いことに、バクテロイデスの相対量はaMCI患者では有意に豊富であったが、AD患者では驚くことに減少していた[50]。
]. イタリアのAD患者52人のコホートにおいて、16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンス（不特定領域）は、同様にバクテロイデス類の相対的存在量が有意に増加し、ファーミキューテス類と疣贅菌の相対的存在量が低いことを示した［51］。
]. また、18F-FlorbetapirPETによる脳アミロイドの画像診断でアミロイド陽性と診断された40人の高齢者（タウの状態は不明）を対象としたイタリアのコホートでは、糞便DNAのqPCR定量化により、Aβ陽性患者ではエシェリヒア・シゲラ属が有意に増加し、バクテロイデス・フラジリスと ユーバクテリウム・レクタレが減少していることが明らかになった[ 52 ]。
].
さらに、APOE遺伝子型が腸内細菌叢の構成に影響を及ぼす可能性についても言及する価値がある。55歳から85歳の健康な高齢者のコホートにおいて、糞便メタゲノムシークエンシングにより、APOE4保因者は非保因者に比べてRoseburiaと Holdemaniaの相対存在量が有意に低いことが明らかにされた[ 53 ]。
]. 56～78歳の健康な高齢者を対象とした別のコホートでは、16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンス（V3-V4可変領域）により、APOE4キャリアは、ファーミキューテス門とクロストリジウム目に属する細菌の相対量が有意に低いことが示された[ 54 ]。
].
要約すると、世界中のADコホートを対象とした3つの臨床研究のうち、ほとんどの研究ではファーミキューテス/バクテロイデーテス比を明確に報告していないにもかかわらず、AD患者はファーミキューテス類の相対量が有意に減少し、バクテロイデーテス類の相対量が増加していることが一貫して報告されている（表1）。前臨床ADやMCI患者を対象とした研究でも、タウオパチーのバイオマーカーに関連する微生物属が同定されている。さらに、腸内細菌叢の構成に影響を及ぼす可能性のある交絡因子を除去するために、神経精神疾患、抗生物質の最近の使用、炎症性腸疾患、消化管手術を行った患者は除外した。
表1タウオパチー患者における腸内細菌叢組成の変化に関する臨床報告の要約。矢印"↑"は相対量が多いことを、矢印"↓"は相対量が少ないことを示す。
患者コホート 病態 糞便微生物叢検出法 主な所見 参考文献
イタリア、ミラノ、パーキンソン研究所の3次医療外来 PSP（n = 22） 16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシング（V3-V4可変領域） ↑ 乳酸桿菌科 [
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前臨床AD（n=49）ショットガンメタゲノムシーケンス ↑Dorea formicigenerans、Oscillibactersp.57_20、Faecalibacterium prausnitzii [ 46 ] WUSMのKnight ADRC、ミズーリ州セントルイス 前臨床AD（n=49）ショットガンメタゲノムシーケンス ↑Dorea formicigenerans、Oscillibactersp.
]
Wisconsin ADRC, Madison, WI AD (n = 25) 16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシング（V4可変領域） ↑ バクテロイデーテス目
↓ ファーミキューテス
↑ Blautiaと Bacteroides（CFS p-tauと正の相関） ↓ SMB53とDialister
↓ SMB53およびDialister（CSF p-tauと負の相関） [...
]
Daping hospital and others, Chongqing, China AD (n = 43) 16S rRNA gene amplicon sequencing (V3-V4 variable region) ↑BacteroidesandLachnoclostridium [ ]バクテロイデス、ラクノクロストリジウム
]
浙江大学記憶クリニック、杭州、中国 aMCI（n = 32）; AD（n = 33） 16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンシング（V3-V4可変領域） ↑ 腸内細菌科（CDRと正の相関あり）
aMCIでは↑バクテロイデス（Bacteroides）、ADでは↓[ ]。
]
IRCCS Saint John of God clinical Research centre, Brescia, Italy AD (n = 52) 16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシング（不特定領域） ↑ バクテロイデス亜目
↓ ファーミキューテス属と疣贅微生物叢 [ ]内
]
イタリア、東ロンバルディア州 記憶クリニック18F-Florbetapiramyloid + (n = 40) qPCR ↑Escherichia-Shigella
Bacteroides fragilisおよびEubacterium rectale [ ↓Bacteroides fragilisおよびEubacterium rectale
]
上記7件の臨床研究のうち5件では、ショットガンメタゲノムシーケンスではなく、16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンス（V3-V4可変領域）が患者の便サンプルに対して実施された。16S rRNA遺伝子のV3-V4可変領域は全細菌ゲノムのごく一部であるため、タウオパチー患者に特有の微生物株や構造変異を同定するためにはメタゲノム配列決定が必要である。まとめると、病原性タウのバイオマーカーおよび患者のタウオパチーの状態に関連する細菌種を同定するためには、遺伝的および環境的変異を補正したタウオパチー患者の大規模コホートと、便サンプルのショットガン・メタゲノミックシークエンシングが必要である。
タウオパチー動物モデルにおける腸内細菌叢
ヒトのコホートにおける腸内細菌叢の組成を解析するデータは現在限られているため、タウ病態を発症するトランスジェニックマウスモデルにおける特定の微生物分類群の関連性を確立する努力がなされてきた。ヒトP301Lタウを過剰発現させたマウスでは、16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンス（V3-V4可変領域）により、3ヶ月齢からファーミキューテス類の相対量が有意に減少し、バクテロイデーテス類の相対量が増加することが明らかになった[ 55
]. この所見は、AD患者の糞便サンプルで観察されるものと一致している。さらに、P301Lマウスはα多様性測定において有意差を示さなかったが、重み付けUniFracのPCoAでは、P301Lマウスは3ヶ月の時点でWTマウスとは異なることが示された。微生物量と脳p-tauの免疫組織化学的定量との相関から、Odoribacterと Blautiaは負の相関を示したが、Escherichia-Shigellaと Clostridiumは、それぞれ10ヵ月後の脳p-tauと正の相関を示した[55]。
]. この所見は、BlautiaがCSF p-tauと正の相関を示し、ClostridiumがCSF p-tauと負の相関を示したWisconsin ADRCのAD患者コホートの結果とは一致しない[ 48 ]。
]. さらに、アミロイドーシスとタウオパチーのトリプルトランスジェニックマウスモデル（5xFAD-6799とP301Lマウスの交配）において、16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンス（不特定超可変領域）により、トリプルトランスジェニックマウスは、属レベルで有意な変化はないが、Bray-Curtis非類似度とJaccard非類似度のβ多様性分析において、10ヶ月の時点でWTマウスとは異なることが示された[ 56 ]。
]. AD患者の微生物叢をGF 3xTgマウスに糞便移植したところ、健常対照の微生物叢と比較して、16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンス（V4可変領域）からバクテロイデス・フラジリスが増加し、クロストリジウム・ボルテアエが減少した[ 57 ]。
]. 最後に、ヒトと同様に、APOE遺伝子型がマウスの腸内細菌叢の構成に影響を及ぼすという研究報告がある。16s rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシング（V4可変領域）により、APOE4-TRマウスは、APOE3-TRマウスと比較して、LachnospiraceaceaeとDeferribacteraceaeの相対存在量が有意に増加し、Bacteroidaceaeの相対存在量が減少することが明らかになった[ 54 ]。
]. 異なるAPOE遺伝子型を持つマウスの腸内細菌叢組成を比較した別の研究では、APOE4キャリアマウス（APOE4-TRホモおよびヘテロ接合体マウス）は、ErysipleotrichiaおよびGammaproteobacteriaクラスの細菌の相対存在量が有意に増加し、APOE2キャリアマウス（APOE2-TRホモおよびヘテロ接合体マウス）は、Clostridiaクラスの相対存在量が有意に増加することが報告されている[ 58 ]。
]. しかしながら、APOE遺伝子型が腸内細菌叢の構成にどのような影響を及ぼすかは、ヒトまたは動物での研究数が限られているため、まだ結論が出ていない。
さらに、タウオパチーのショウジョウバエモデルにおいて、ヒトの前頭側頭型認知症の病因変異であるMAPT R406Wを発現するトランスジェニックバエは、腸の運動性と糞便の沈着が減少していた［59］。
]. プレーティングしたハエのホモジネートから採取した細菌コロニーの16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンス（不特定領域）では、明らかな分類学的差異は認められなかった。しかし、タウ遺伝子導入ハエは、MRS寒天培地や栄養寒天培地にプレーティングしたハエのホモジネートからのCFU数の増加によって示されるように、微生物負荷が高かった［59］。
].
タウオパチーが動物モデルの腸内細菌叢の構成にどのような影響を与えるかについては、限られたエビデンスしかないことを認識することが重要である。また、特定の病原体を含まない環境で飼育された実験用マウスとヒトとでは、遺伝的背景、食餌条件、環境が異なるため、一次的または二次的なタウオパチーによる分類学的差異をマウスと臨床研究の間で直接比較することは困難である。p-tauやタウ凝集体のCSFや血漿バイオマーカー（例えば、p-tau-181、p-tau-217、MTBR243）と関連する微生物分類群を同定することは、将来のヒト研究において有用であろう。
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].
動物モデルにおける腸内細菌叢とタウオパチーとの因果関係
無菌および抗生物質投与動物におけるタウオパシーの変化
ヒトApoE4ノックイン（TE4）P301Sマウスを無菌アイソレーターで飼育すると、9.5ヶ月齢の雌雄マウスで海馬p-tauの顕著な減少、海馬萎縮の防止、側脳室拡大の改善が認められた[ 27
]. このようなタウオパシーの軽減は、グリオーシスと炎症反応の軽減を伴っていた。興味深いことに、SPF TE4マウスに抗生物質を早期投与（16～22日目）すると、腸内細菌叢が乱れ、海馬の神経変性が部分的に回復し、海馬のp-tauが減少したのはオスだけで、メスでは見られなかった。GF 3xTgマウス（30-32週齢）を用いた別の研究では、皮質のタウオパシーと炎症性サイトカインの減少がみられた[ 57
]. SCFAの経口補給は、GF 3xTgマウスの病原性タウ種を増加させた。同様に、AD患者の微生物叢をGF 3xTgマウスに糞便移植すると、健常対照の微生物叢と比較して、皮質のタウ病理が上昇し、炎症性サイトカインが増加した［57］。
]. 5xFADマウスでは、抗生物質の長期投与（8-9週から24-25週）により、脳内のp-tauとタウ凝集体が減少したことが報告されている[ 62 ]。
].
腸内細菌叢の移行とタウオパチー
アミロイドーシスとタウオパチーのトリプルトランスジェニックマウスであるADLPATPマウス（5xFAD-6799とP301Lマウスの交配）では、WTからADLPATPマウスへの糞便物質移植（FMT）を4ヶ月間継続すると、他のADLPATPマウスの糞便微生物叢を投与されたADLPATPマウスと比較して、海馬のタウオパチーが減少する[ 56 ]。
]. このようなWT微生物叢のFMTはまた、前頭皮質における反応性グリオーシスを抑制し、短期空間記憶障害（Y迷路）を改善し、恐怖条件テストにおける長期記憶を改善する［56］。
]. WTマウスを5xFADマウスと3ヶ月間同居させた場合（ADWT）、WTマウスと比較して腸内細菌叢の組成が著しく変化し、バクテロイデス属、ラクトバチルス属、アリスティペス属の相対量が減少する［60］。
]. このような腸内細菌叢の変化は、脳におけるシナプス蛋白質の発現低下とp-tauの増加と関連していた。ADWTマウスはまた、モリス水迷路やバーンズ迷路テストにおける脱出潜時の長さによって示されるように、空間学習に障害を示す。ADWTマウスにラクトバチルス・ロイテリおよびビフィドバクテリウム・シュードロンガムを経口投与すると、ラクトバチルス属の減少が救われ、脳のp-tauが減少し、モリス水迷路およびバーンズ迷路試験における空間学習が改善した。
].
AD患者からの糞便微生物叢のドナーのFMTを受けた成体ラットは、年齢をマッチさせた健常対照からのドナーのFMTを受けたラットと比較して、モリス水迷路テストにおける空間学習が損なわれ、新規の物体を与えられたときの認識記憶が悪化した［51］。
]. AD患者からFMTを受けたラットはまた、歯状回における神経新生の減少を示し、樹状突起の長さと分岐点の減少を伴っている。ADのFMTラットはまた、糞便と海馬の代謝プロファイルに変化を示し、糞便内容物ではヒスチジンとキヌレン酸が増加し、海馬ではタウリンが減少している［51］。
].
要するに、タウオパチーの動物モデルにおいて腸内細菌叢を操作するには、主に2つのアプローチがある。動物を無菌環境で飼育したり、抗生物質を経口投与したりして腸内細菌叢を枯渇させると、病理学的なタウ種が著しく減少し、神経変性が改善することは明らかである。一方、FMTや共同飼育によって腸内細菌叢の組成を変化させることも、同様に病理学的タウを減少させる効果があるようで、これはおそらく「健康な」細菌の補充によるものであろう。GFマウスの使用は、腸内細菌叢枯渇のモデルだけではないことに注意することが重要である。GFマウスは、皮膚、肺、消化管など体のあらゆる部位にわたって、細菌、真菌、ウイルスを含むすべての微生物を奪われている。GF動物はまた、腸管関連リンパ組織の発達障害と血液脳関門透過性の亢進を示し、病原性チャレンジに対してより感受性が高い [
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,
]. さらに、異なる施設で飼育されたマウスの微生物叢は変動が大きく、上述の表現型の再現性が損なわれている可能性がある。宿主の表現型を駆動し、動的な微生物叢組成の影響を反映する微生物代謝産物やその他の因子を同定することが重要である。
タウオパチーマウスは、タウ病態を悪化させる "疾患関連 "腸内細菌叢を示すが、これは "健康な "腸内細菌叢を枯渇させるか、あるいは "健康な "腸内細菌叢に置き換えることで救済されるという仮説がある。上述したように、タウオパチーの動物モデルにおいて、病原性だけでなく有益な細菌種とその関連代謝産物を同定することが鍵となる可能性があり、これは、タウオパチーの疾患経過を修正しようとするプロバイオティクスや代謝サプリメントを開発するための良い第一歩となるかもしれない。疾患修飾微生物を区別する一つの方法は、単に微生物叢を減少させるのではなく、タウオパチー患者から採取した腸内細菌叢の異なる定義されたコンソーシアムを移植することである。コンソーシアムは個々の細菌培養から組み立てられるため、動物にコロニー形成する正確な細菌を種レベルで操作できるという利点がある[63
]. しかし、欠点としては、このような腸内細菌叢のコンソーシアムを組み立てるには、手間のかかるスクリーニングが必要であること、また嫌気性細菌の多くは培養が難しく、一緒に組み立てることが難しいことである。あるいは、目的の微生物をGF動物に単独でコロニー形成させるか、SPF動物に単純に補充することもできる。これにより研究者は、目的の微生物に関連する表現型を直接調べることができる。しかし、GF動物に選択微生物をコロニー形成させると、腸内細菌叢の成熟した群集からのインプットが失われる。また、SPF動物に選択微生物を補充すると、1）既存の群集を乱す、2）既存の群集の弾力性のためにコロニー形成に失敗する可能性がある。
最後に、腸内細菌叢に対する操作（ABXやプロバイオティクスの補充など）は、ヒト腸内細菌叢の定義されたコミュニティーでコロニー形成されたヒト化動物で行うことができる。このアプローチにより、研究者は、トランスレーショナルな可能性を持つ疾患修飾微生物を同定することができる[64
].
タウオパチー患者における腸内細菌叢の改善に関する臨床研究
タウオパチー患者における疾患進行に対する腸内細菌叢操作の効果を調べた臨床試験は、まだ少数しかない。新たにPSP-RS（PSPの古典型）と診断された68人の中国人コホートでは、半数が健康なドナーからFMTを受けた[65]。
]. 16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシング（V3-V4可変領域）により、FMTを受けたPSP-RS患者では、属レベルでEscherichia/Shigellaの相対量が減少し、Faecalibacteriumと Bifidobacteriumの相対量が増加していることが明らかになった。重要なことは、16週時点で、FMT患者はベースラインからPSPRSスコア（疾患の重症度を示す指標）が減少したのに対し、プラセボ患者ではスコアが増加したことであった［。
].
抗生物質の使用と認知症のリスクとの関連を明らかにしたレトロスペクティブ研究もある。35,072人の認知症患者（ADと血管性認知症を含む）と年齢をマッチさせた健常人を含むドイツの公的医療保険データセットにおいて、抗生物質の使用は認知症リスクと正の相関があった［66］。
]. しかし、細菌感染などの併存疾患を調整すると、抗生物質の使用は認知症と負の相関を示した。313,161人を含む韓国の健康保険データセットでは、91日以上の抗生物質の使用は、認知症全体（ADと血管性認知症の両方）のリスク増加と関連していた［67］。
]. ここで、抗生物質がタウオパチーの疾患進行を直接修飾するかどうかについては、多くの患者が一次感染に対応して抗生物質を投与されており、バイオマーカーによるタウオパチーの状態の決定がないため、まだ結論が出ていない。重要なことは、タウオパチーにおける認知機能などの悪化の進行は何年にもわたって起こることであり、これまでの臨床治療研究は短期間のものであった。
タウオパチー患者は、多様な環境因子の影響を受け、腸内細菌叢が非常に動的で変動しやすいため、世界中のタウオパチー患者の異なるコホートでこれらの研究を繰り返すことが重要であろう。上述したように、タウオパチーに対する腸内細菌叢の影響を媒介する微生物産物をスクリーニングすることは、それらの代謝産物が腸内細菌叢と宿主との間の主要なシグナル伝達媒介物質として機能することから、有益である。
結論と今後の方向性
動物実験から、腸内細菌叢を操作することでタウオパチーの疾患進行と重症度が変化することは明らかである。しかしながら、タウオパチー治療のために腸内細菌叢を治療標的とすることを最終的な目標として、1）個々の、あるいは細菌種のコンソーシアムが、タウオパチーにどのような、2）どのような影響を及ぼすのかについては、まだ理解が不十分である。
1)腸内のどのような微生物種がタウオパチーと因果関係があるのか？
タウオパチーの状態に関連する細菌種をスクリーニングするためには、臨床タウオパチー患者の大規模コホートにおいて、糞便メタゲノムシークエンシングとタウバイオマーカーの脳／CSF解析を実施することが有用であろう。次のステップとしては、タウオパチーの進行や疾患の重症度に因果的に影響する微生物を定義するために、選択した細菌種のコンソーシアムを異種動物に移植することである。
2)腸内細菌叢はタウオパチーにどのように影響するのか？
概念的には、腸内細菌叢は物理的に組織に移行するか、腸管内腔に存在しながら局所的／全身的な代謝プロファイルを変化させるかのいずれかである（図1）。癌の場合、複数の研究が、腫瘍と免疫細胞に共局在する腫瘍関連微生物叢を発見している[68
,
,
]. 宿主細胞に侵入した細菌は、DNA修復、細胞の休眠、炎症に関与する宿主の転写経路を変化させる[ ]。
,
]. タウオパチー患者において、おそらく腸管神経終末を介して移行する中枢神経系関連微生物叢が存在するかどうかを調査することは価値がある。微生物代謝産物に関しては、SCFAやCMLといった微生物由来の代謝産物が、病原性チャレンジに応答して、ミクログリアの形態、エネルギー代謝、炎症遺伝子の発現を調節することが研究で明らかにされている。炎症環境が存在すると、腸管バリアがリーキーになり、微生物抗原や代謝産物がより多く全身循環に放出される可能性がある。
,
,
]. タウオパチーの動物モデルにおいて、T細胞とミクログリアの両方がタウを介した神経変性を悪化させることが示されていることから、微生物由来の代謝産物がタウオパチーモデルにおいて自然免疫と適応免疫を修飾するかどうかを検討する価値がある［。
,
].
図1腸内細菌叢がタウを介した神経変性に寄与するメカニズムの可能性を示すスキーム。A. 腸管内腔に生息する細菌は活性代謝産物を放出する可能性があり、この代謝産物は腸管上皮を通過して拡散、あるいは輸送され、固有層や血液に到達する。代謝産物は血液や他の臓器の免疫細胞に作用し、サイトカイン産生やT細胞の脳実質への浸潤を促進する。脳T細胞は反応性ミクログリアと相互作用し、タウオパチーや神経変性を悪化させる。B. 腸内細菌は腸上皮を通過して腸神経終末に移行し、不明確な経路で腸内細菌叢の脳実質への移行を促進する可能性がある。脳内の細菌は、反応性ミクログリアの発達を助け、タウが介在する神経変性を悪化させる可能性がある。BioRender.comで作成 。
著者貢献
Y.Z.がW.S.およびD.H.の協力を得て原稿を執筆した。
利害関係
著者らは、競合利益となりうる以下の金銭的利益/個人的関係を宣言している： David M. Holtzmanは、Good Venturesから財政的支援を受けたことを報告している。David M. Holtzmanは、Cure Alzheimer's Fundから財政的支援を受けたことを報告している。David M. Holtzman 氏は、C2N Diagnostics, LLC との関係を次のように報告しています。David M. Holtzman 氏は、Denali Therapeutics Inc.との関係を次のように報告しています: 取締役会メンバー。デビッド M. ホルツマン氏は、ジェネンテック社との関係を次のように報告しています：取締役会メンバー。デビッド M. ホルツマン氏は、カハール ニューロサイエンス社との関係を次のように報告しています: 取締役会メンバー。David M. Holtzmanは、Asteroid社との関係を次のように報告しています。他の著者がいる場合は、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言する。
謝辞
本研究は、Good Ventures Foundation（D.M.H.）およびCure Alzheimer's Fund（D.M.H.）の支援を受けた。
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論文情報
出版履歴
オンライン公開 2024年07月03日
受理 受理：2024年06月25日
改訂版受理 2024年6月24日
受理：2024年06月24日 2024年3月30日
出版段階
インプレス校正
識別
DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00423
著作権
© 2024 The Authors. 米国実験神経治療学会（American Society for Experimental NeuroTherapeutics）に代わってエルゼビア社（Elsevier Inc.）が発行。
ライセンス
クリエイティブ・コモンズ 表示 - 非商用 - 改変禁止 (CC BY-NC-ND 4.0)| ja.wikipedia.orgで無料でダウンロードできます。
サイエンスダイレクト
図
図1腸内細菌叢がタウを介した神経変性にどのように関与しているかの可能なメカニズムを示す図。A. 腸管内腔に生息する細菌は活性代謝産物を放出する可能性があり、その代謝産物は腸管上皮を拡散したり輸送されたりして、固有層や血液に到達する。代謝産物は血液や他の臓器の免疫細胞に作用し、サイトカイン産生やT細胞の脳実質への浸潤を促進する。脳T細胞は反応性ミクログリアと相互作用し、タウオパチーや神経変性を悪化させる。B. 腸内細菌は腸上皮を通過して腸神経終末に移行し、不明確な経路で腸内細菌叢の脳実質への移行を促進する可能性がある。脳内の細菌は、反応性ミクログリアの発達を助け、タウが介在する神経変性を悪化させる可能性がある。BioRender.comで作成。
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