炎症誘発因子としての腸管バリア機能障害

2023年6月21日 14:48

雑誌名栄養素第14巻第5号 10.3390/nu14050949
設定論文別刷り注文
オープンアクセスフィーチャーペーパーレビュー
炎症誘発因子としての腸管バリア機能障害

https://www.mdpi.com/2072-6643/14/5/949

Eva Untersmayr 1、*ORCID、Annette Brandt 2、Larissa Koidl 1、Ina Bergheim 2、*著
1
ウィーン医科大学病態生理学・感染学・免疫学センター病態生理学・アレルギー研究所、1090ウィーン、オーストリア
2
ウィーン大学栄養科学部、分子栄養科学、オーストリア、1090年ウィーン市
*
通信の宛先となる著者。
ニュートリエンツ 2022, 14(5), 949; https://doi.org/10.3390/nu14050949
Received： 2022 年 2 月 2 日 / 改訂：2022 年 2 月 17 日 / 受理：2022 年 2 月 21 日 / 発行：2022 年 2 月 23 日
(この記事はコレクション「Connection between Microbiome, Lifestyle and Diet」に属しています）。
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要旨
腸管バリアは、内腔の微生物叢、粘液層、上皮細胞と免疫細胞からなる物理的バリア（後者は上皮細胞の下や中に存在する）から構成され、健康や病気において特別な役割を担っています。疾患発症に関連する様々な層の変化に関する知見が深まっている一方で、加齢に伴うバリア機能も重要な役割を担っています。細胞接合部の組成と機能の変化の他に、消化管生理全体が加齢に伴う本質的な変化に寄与している。このことは、生涯を通じて微生物組成に大きな違いがあることにも反映されている。生理的な加齢変化を定義し、病態の初期症状と区別することは依然として困難であるが、百寿者を対象とした研究により、長寿に関連する腸管バリアの特徴に関する知見が得られた。この総説で検討された知識は、高齢者の疾患発症を予防する戦略の定義に貢献する可能性があります。したがって、バリア機能全体を改善するための標的介入は、将来的に健康な老化のための重要な疾患予防戦略となるであろう。
キーワード：粘膜バリア、加齢、炎症老化

はじめに
近年、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、1型糖尿病、大腸がん、敗血症などの急性炎症関連疾患、アレルギー疾患など、腸内外の疾患の多くが腸管バリアの機能障害と関連していることがわかり、腸管バリアの機能がますます科学的に注目されています（概説は、［1，2，3］参照）。また、さまざまな動物実験の結果、腸管バリア機能障害と老化の関連性が示されました。例えば、老化したサルは、若い動物に比べて腸管バリア機能が低下し、全身性の炎症が増加し、微生物の移動が多くなっていました [4,5]。ショウジョウバエモデルでは、腸管バリア機能不全がハエの死期が近づくことを予測することが示されています[6]。本総説では、腸管バリア機能障害とそれに伴う腸内細菌叢組成の変化が、炎症性老化として知られる加齢に伴う炎症性状態の増大の推進要因であるかどうかを探りたい。
炎症老化は、2000年にFranceschiらによって、ストレス要因に対処する能力の低下と、その結果生じる炎症性環境の増加の組み合わせとして初めて記述されました（図1）（概要については、[7]を参照）。さらに最近では、加齢に伴って起こる「慢性的で不毛な低悪性度炎症」をinflammagingと定義しています（概要は[8]を参照）。似たような概念にメタ炎症があり、栄養素の過剰摂取によって引き起こされる代謝主導の炎症を表現しています（概要については[9]を参照）。
栄養素 14 00949 g001 550図1. 図1 炎症の概念。自然免疫反応と適応免疫反応の変化に伴う免疫老化により、炎症経路がますます活性化され、常に低レベルの炎症状態になることで、炎症老化とも呼ばれる（[10]より改変）。使用した略語上矢印-増加、下矢印-減少、MHCII-主要組織適合性複合体II、IFN-I型インターフェロン、DC-樹状細胞、NK-ナチュラルキラー細胞、BCR-細胞受容体、Th1型Tヘルパー細胞、PAMPs-病原体関連分子パターン、DAMPs-損傷関連分子パターン。
健康状態における腸管バリアの構成
腸管バリアは、互いに影響し合ういくつかの層からなる非常に複雑な構造である（図2）。
栄養素 14 00949 g002 550図2. 腸管バリアの模式図。腸管バリアには、微生物バリア、生化学バリア、物理的バリア、免疫的バリアがある。生化学的バリアはムチンと抗菌ペプチドからなり、物理的バリアは、例えば、腸細胞、杯細胞、腸内分泌細胞、パネス細胞、マイクロフォールド細胞（M細胞）を有する上皮単層で構成されています。薄層プロプリア内では、マクロファージ、樹状細胞、T細胞、マスト細胞など、さまざまな免疫細胞が腸のバリアと相互作用している。IgA：免疫グロブリンA。[3,11,12]を参考に改変し、BioRender.com（2022年2月16日アクセス）で作成した。
腸管バリアは、腸管内腔からの細菌毒素や病原体の侵入を防ぐという大きな役割を担っているため、バリア機能の低下や、上皮、微生物、生化学、免疫バリアの制御における小さな変化も、老化に伴う低下や疾患発症に寄与すると考えられる（セクション3、セクション4、セクション5参照）。以下では、加齢に伴う腸管バリア機能の低下にも重要な役割を果たすと考えられる、この複雑な構造の主要な構成要素について簡単に説明する。
2.1. 腸管上皮層
消化管は、人体の中で最も大きな外界環境にさらされる部位である。そのため、食物の消化などの機能を果たすだけでなく、摂取した微生物がGI管内で選択的に生存し、栄養素を取り込むための重要な防御線として機能する。上皮細胞は、免疫細胞や間質細胞と協力して病原体を撃退し、病原体が上皮に接触するのを制限しています。安定した微生物相とともに、粘液層は外的傷害に対する第一線の防御として機能します[12,13]。病原体の防御以外にも、微生物叢は食物の消化やビタミンの生成に寄与し、免疫系の発達を促進する[14,15]。無菌マウスを用いた研究では、腸内細菌叢がパイエル板やリンパ濾胞の数、免疫細胞（IgA産生形質細胞やCD8+およびCD4+ T細胞など）の総数に影響を与えることが実証されています [16]。
上皮細胞層は、腸のバリアの中核を構成している。この層に見られる細胞は、陰窩にある多能性腸管幹細胞から発生し、様々な細胞タイプに分化する[17]。ヒトの小腸の上皮細胞は、約3.5日でターンオーバーする[18]。腸上皮層は、腸細胞、腸内分泌細胞、杯細胞、パネス細胞、あるいは小葉細胞（M細胞）など、多数の異なる細胞種で構成されており（図2）、細菌毒素や病原体の透過や免疫メディエーターの分泌を避けるために粘膜バリアを維持しながら、栄養吸収の複雑な相互作用に貢献しています（概要については、［19、20、21、22］参照）。
腸管上皮細胞は、先端側ではタイトジャンクション、基底側ではアドヒアランスジャンクションやデスモソームからなる接合複合体によって強固に結合している（概要については[23]を参照のこと）。したがって、タイトジャンクションは、小腸と大腸の両方において、結果として半透性バリアの副細胞輸送を制御する重要な要素であると考えられている（[22]も参照のこと）。この半透性バリアは、イオンやその他の物質の通過を容易にする一方で、細菌毒素のような有害分子の移動は非常に制限される[13,22,23,24]。研究により、タイトジャンクションは、膜貫通タンパク質、例えばクローディン、オクルディン、あるいは接合部接着分子で構成され、周辺膜タンパク質（例えばZonula occludens、ZO-1）と相互作用することが示されている（概要については、[24]を参照）。また、in vitroの研究の結果、ZO-1はF-アクチンを介して上皮細胞の細胞骨格に連結していることが示唆されている[25]。アクチン-ミオシン細胞骨格とタイトジャンクション複合体の相互作用は、副細胞バリアの完全性を維持する上で重要であり、これは主にミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）によって制御されることがin vitroで示されている[26]。これらの知見は、MLCKによるミオシン軽鎖（MLC）の活性化によって、接合部周囲のF-アクチンが再構築され、オクルディンやZO-1の再編成が起こり、透過性が高まることを示すin vitroの研究によって裏付けられています［27］。さらに、オクルディンの翻訳後リン酸化は、タイトジャンクションの開閉に重要であり、腸のバリア機能に影響を与える[28]。リン酸化部位によって、チロシンリン酸化はオクルディン-ZO-1相互作用を減衰させ、タイトジャンクションの不安定化をもたらすが、オクルディンのセリンおよびスレオニンリン酸化は、タイトジャンクションの無傷な組み立てに貢献する [29,30,31] 。さらに、最近、in vivoとin vitroの研究で、翻訳後のニトロ化がタイトジャンクションのユビキチン依存的なタンパク質分解をもたらす可能性があることが示された [32]。オクルディンノックアウトマウスで得られた結果は、これらのマウスが様々な組織で組織学的な異常が見られる一方で、腸組織では形態的に無傷のタイトジャンクションを示すことを示唆している [33]．これらの研究から、タイトジャンクション複合体は複雑なユニットであり、他のメカニズムも腸管バリア機能の調節に重要であることが示唆される。例えば、腸管内腔側で栄養に反応してグレリン、ペプチドYY、コレシストキニン、グルカゴン様ペプチド1などのペプチドホルモンを分泌する腸内分泌細胞は、グルカン様ペプチド2も分泌する[35]（概要については[34]を参照）。後者のペプチドは、MLCK/pMLCシグナルカスケードが関与するメカニズムを通じて、腸管バリア機能を高めることが示されている [36,37]。タイトジャンクション以外の腸管バリア機能を支える複雑な相互作用の完全な解明には、さらなる研究が必要である。
2.2. 生化学的バリアと免疫学的バリア
粘液層は腸管上皮細胞を覆っている[12,13]。主成分は糖化されたムチンであり、例えば、杯細胞から産生されるムチン-2はその代表である [38,39] 。ムチン-2ノックアウトマウスを用いた研究では、これらのマウスは大腸炎を発症するだけでなく、腸のバリア機能が低下していることが示されており、腸の恒常性を維持する粘液の役割が強調されている [40]．分泌型ムチンの他に、膜貫通型ムチンもあり、これらはバリア機能やシグナル伝達機能を担っている（概要については[39]を参照）。粘液層は、分泌型パネス細胞が産生する分泌型抗菌ペプチドに支えられ、腸の恒常性維持に寄与している（概説は[41]を参照）。このことは、パネス細胞の数が減少し、病原性細菌だけでなく常在菌の腸管バリアへの侵入が増加したことを示すトランスジェニックマウスの研究結果と一致する[42]。
B細胞から分泌される細菌特異的免疫グロブリン（Ig）Aは、細菌の侵入を減少させ、粘膜バリアをサポートすることにさらに貢献する。抗原特異的IgAの分泌は樹状細胞によって引き起こされ、樹状細胞は上皮性M細胞（パイエル板の一部である濾胞関連リンパ組織に存在）によって活性化され、腸管内腔からの抗原サンプリングと取り込みに貢献します（詳細は[43,44]をご参照ください）。IgAの欠損は、in vivoでの腸管バリア機能の低下と関連することが示唆された[45]。しかし、M細胞は病原体の入り口としても機能する可能性がある（概要については[44]を参照）。
老化した腸：腸管バリアーの変化
3.1. 消化・吸収
食べ物や飲み物の消化・吸収は、酵素、消化管運動、腸内分泌ホルモン活動、腸神経系など、いくつかの内因性因子に依存する複雑で多段階のプロセスである。食品組成などの外因性因子だけでなく、微生物の代謝物の利用可能性も消化吸収に影響を与えることが示されている（概要については、[46,47]を参照）。他の多くの生理機能と同様に、消化管機能もまた、退行過程の影響を受け、加齢とともに低下する。48,49,50,51]にあるように、嗅覚、味覚、視覚による食の認識、唾液分泌、口腔および歯の健康は、人生の第3ステージで低下します（概要については[48]も参照してください）。ペプチドYY、レプチン、コレシストキニンなどの食欲関連ホルモンの濃度上昇と関連する食欲減退とともに、これは65歳以上の高齢者における栄養不良の主要因の1つである[52]。胃や小腸、大腸など、消化管のより遠位部における運動性や酵素・吸収性能も、高齢者では変化することが示唆されています（概要については[48]を参照）。いくつかの古い研究では、高齢者では固形物および液体食品に対する胃排出時間が30～40％増加すると報告されており[53,54,55]、これは虚弱の有無とも関連していると考えられている[56]。タンパク質の消化に重要なペプシンの基礎分泌量および刺激分泌量は、高齢になるにつれて減少することが示された（> 68-98歳のヒトと18-34歳および35-64歳のヒトを比較すると40％程度） [57]．一方、小腸では、運動性と通過時間は主に加齢の影響を受けないようであるが、大腸については矛盾する報告がある（概要については、[48]を参照）。これは、大腸の通過時間が身体活動や心理的・行動的要因を含む環境要因によって影響を受ける可能性があることと関連しているのかもしれない[58]。さらに、高齢者における栄養素の消化吸収は、高齢者で変化することが示されているサッカリダーゼ、プロテアーゼ、各種リパーゼなどの糖、タンパク質、脂肪の消化に関わる酵素の量や活性によっても影響を受けると考えられる[59,60]。少なくともげっ歯類では、糖や脂質の取り込みが変化するようで、果糖トランスポーターGlut5の発現が増加し、グルコーストランスポーターGlut2や脂質の取り込み、I-FABPの発現が減少することが報告されている [61、62、63]。若年者と高齢者における糖、アミノ酸、脂質のトランスポーターを評価する研究は、我々の知る限り、非常に限られているか、まだ見つかっていません。HoltらとSallesらは、一般的にヒトの脂質の消化・吸収は高齢者でも十分に保たれていると総説で報告しています（概要については[64,65]をご参照ください）。しかし、高齢者に多く見られる多剤摂取は、さらに消化管バリア機能に影響を与え、免疫介在性疾患に影響を与える可能性があります[66]。それでも、薬剤の摂取は高齢者だけに見られるわけではなく、最近オーストリアの抗酸剤の使用に関する人口規模の研究で報告されたように[67]、薬剤の摂取は高齢者にも見られます。
3.2. 粘液と粘膜のターンオーバー
前述したように、消化管の上皮は絶え間なく、そして急速に生まれ変わるものです。さらに、人体の多くの臓器で細胞の増殖と分化が影響を受ける一方で、高齢の動物やヒトを対象とした研究では、小腸の腸管上皮の構造は加齢によって顕著な影響を受けないことが示唆されています[68、69]。このような小腸の形態変化のなさの背景には、腸細胞のアポトーシス率の上昇とバランスをとる増殖亢進状態があるのではないかと議論されている（概要については、[48]を参照）。したがって、小腸の消化吸収プロセスに利用可能な総表面積は、加齢によって顕著な影響を受けないように思われる。動物を用いた研究では、アポトーシスの減少とともに結腸粘膜細胞の増殖が増加することが示唆されている [70] 。
健康な高齢者では、胃や十二指腸の粘液層の厚さは変化しない[71]。老齢マウスの回腸では、より大きなムチン顆粒を示す絨毛あたりの杯細胞の数は、さらに多いかもしれない[72]。Tremblayらは、パネス細胞が産生する2つの抗菌ペプチドである回腸α-ディフェンシンおよびリゾチームの発現が減少していることを報告している[72]。また、高齢のマウスでは、若い動物に比べて大腸粘液層の厚さが減少していることが報告されており、Lactobacillus plantarum WCFS1の補給により、高齢マウスにおけるこの減少を回復させることができる[73]。さらに、動物実験では、消化管の粘液層に対する老化の影響は宿主の性別に影響される可能性があり、雄マウスは雌動物よりも粘液層の老化に伴う変化を受けやすい可能性が示唆されています[74]。同じ研究で、卵巣摘出した雌マウスでも、このような性差があることが示された。さらに、タンパク質のグリコシレーションは、加齢によって影響を受けます。GI管の樹状細胞などの免疫担当細胞の免疫学的特性を形成する上で粘液層が重要であるかもしれないという知見[75,76,77]とともに、GI管の粘液のグリコシル化パターンの変化が高齢者に見られる微生物叢プロファイルの変化に寄与するかもしれないという議論がある（[78]も参照）。加齢に伴う腸管バリア機能と微生物叢組成の変化に対する粘液組成の変化の影響を評価するために、さらなる研究が必要である。
3.3. 腸管免疫系
加齢は、免疫応答の著しい変化と関連しており、しばしば免疫老化とも呼ばれる [79] 。人生の後半における免疫機能の一般的な低下を表すのによく使われるが、この言葉は、免疫系の老化に伴う変化をより正確に表しており、老化した免疫細胞がこれに関与している（概要については、[79]も参照）。以下では、腸管免疫系の老化に伴う変化について、近年報告された重要な事実のいくつかを要約して説明する。最近、35〜81歳の健常人を対象とした日本人コホートにおいて、パネス細胞α-ディフェンシンであるヒトディフェンシン5（HD5）の糞便中濃度が、中年者（70歳未満）よりも高齢者（70歳以上）で有意に低いことが明らかにされました［80］。パネス細胞のα-ディフェンシンは、腸内細菌叢の組成の制御に関与していることが示唆されている[81]。さらに、病原体からの防御に重要な抗原特異的T細胞およびB細胞応答は、加齢によって影響を受けることが提案されている[82]。Boothらは、高齢者と若年者（60歳以上と60歳未満）のT細胞反応性を比較し、回腸組織の組織常在記憶T細胞（TRM）において、細胞特性、機能、数が加齢により影響を受けると報告しています［83］。さらに、Gallettiらによってレビューされたように[84]、老化マウスでは、オバルブミンの経口投与に対する耐性誘導および体液性応答が低下する。我々のデータでは、経口免疫により、老化動物ではアレルゲン特異的IgG1およびIgG2aの両方が誘導され、成体ではIgG1が優先的に発現されることが示唆された。興味深いことに、胃の消化機能が低下している場合、経口免疫によって両年齢群に同程度のアレルゲン特異的IgEが発現した [85] 。経口耐性と腸管免疫反応の変化は、樹状細胞の減少、パイエルパッチの構造の変化、T細胞の調節障害と関連している可能性がある。加藤らは、高齢のマウスにOVAを与えると、パイエルパッチのCD4(+)T細胞において、選択されたT(h)2-型サイトカインが生成されるが、T(h)1型サイトカインは生成されないことを報告した [86]。さらに、老齢マウスの小腸の粘膜樹状細胞がTGFβ分泌を刺激し、CD4（＋）LAP（＋）T細胞を分化させる能力が低下することも報告されている［87］。同じ研究で、TCRγδ(+)やTCRαβ(+)CD8αα(+)などの制御型IELサブセットの頻度が、老齢マウスの腸粘膜で低くなっていることが示された。小林らは、老齢マウス（18ヶ月齢）では、濾胞関連上皮のM細胞密度が低下し、その後、粒子内腔抗原のトランシトース能力が低下することを報告した[88]。私たちの研究結果によると、マウスの老化は小腸のF4/80陽性細胞およびNOxの減少と関連しており、マクロファージの数、そしておそらく反応性亜硝酸塩種の産生も変化している可能性が示唆されている[89]。加齢に伴う腸管バリア機能の変化に関連したマウスのマクロファージ反応の変化は、他の研究者によって確認された[90]。
腸管免疫系のすべての構成要素が加齢によって変化するわけではなく、結果として生じる腸管粘膜の免疫学的相互作用の変化が、腸内細菌叢の構成やバリア機能、さらには異なる腸-末梢組織軸にどう影響するかを評価するために、さらなる研究が必要である。
3.4. 腸管バリアと接合タンパク質
小腸上皮の総体的な構造は高齢になっても変わらないように思われるが、腸管透過性とタイトジャンクションタンパク質を評価したヒトと動物の研究から、老化は小腸と大腸のタイトジャンクションタンパク質の喪失に関連することが示唆された。すでに1980年代に、Hollanderらは、ラットの高齢化が、より大きな高分子に対する透過性の増加と関連していることを報告している[91]。高齢のヒヒなどの非ヒト霊長類を用いた研究では、タイトジャンクションタンパク質であるZO-1、オクルディン、junctional adhesion molecule-A（JAMA）の発現が減少し、ホースラディッシュパーオキシダーゼに対する透過性が増加することが報告されています［92］。一方、ヒト回腸では、ZO-1、オクルディン、JAMA-1のmRNAおよびタンパク質の発現は、若年対照者（20～40歳または7～12歳）と比較して、高齢者（67～77歳）では変化がなかった。さらに、高分子に対する透過性は、年齢層間で差がなかった[93]。しかし、本研究では、腸管透過性をex vivoのアプローチで評価した。前述のように、オクルディンなどのタイトジャンクションタンパク質は、リン酸化を通じて制御されている[28,29,30,31]。加齢がタイトジャンクションタンパク質のリン酸化に及ぼす影響に関するデータはまだ少ない。興味深いことに、加齢に伴う腸の完全性の変化は、ショウジョウバエや線虫などの非脊椎動物でも提案されている（概要については[94,95,96]を参照）。
このようなタイトジャンクションタンパク質の喪失と高分子の透過性の増大は、げっ歯類 [91,97,98] において、様々な病因の疾患における細菌毒素レベル、特に細菌内毒素の上昇と関連していることが示された（概要は [12,99] を参照のこと）。私たちのグループの結果は、加齢に伴う腸内細菌叢組成の変化が、門脈および末梢血中の細菌性エンドトキシンレベルの上昇 [89,100] や肝臓におけるToll様受容体の発現量の増加とも関連していることを示唆しています（5節参照）。Kühnらは、腸内アルカリホスファターゼの利用可能性を変化させることで、タイトジャンクションの喪失と腸管透過性の上昇を防ぎ、虚弱体質の軽減だけでなく、寿命の延長も期待できる[98]。いくつかのin vivoおよびin vitroの研究結果から、加齢に伴う腸管バリア機能の低下においては、幹細胞の増殖や免疫細胞の変化、ムチンの組成の変化、さらに腸内細菌叢の変化が重要な因子である可能性が示唆されている [78,88]. また、慢性的な活性化や誤分化など、腸管幹細胞のその他の変化も、加齢による腸管バリア機能不全の発症に重要である可能性がある [78,101] 。ここで、「ウォーバーグ的リプログラミング」[102]を含む外因的、内因的な手段による活性酸素種の過剰形成は、ショウジョウバエを用いた研究で得られた結果からも明らかなように、関連性があると思われる。粘液層の変化、例えば、ムチンのグリコシル化パターンの変化[78]、抗菌ペプチドの変化[72]、可溶性免疫グロブリンAのレベルの変化[103、104、105]、さらに免疫細胞、例えば、M細胞[88]やT細胞の優勢[106]も老化による腸のバリア機能不全と関連している（概要については、 [78] 参照）。Caco-2細胞を用いたin vitro研究の結果、TNFαは小腸上皮のタイトジャンクションタンパク質の制御に関与するMLCKタンパク質レベルを変化させる可能性が示唆されている[107, 108]。興味深いことに、我々の研究において、マウスの高齢化はNOxおよびF4/80 mRNAの発現量の低下と関連しており、TNFαは小腸組織のマクロファージから優勢に生じるものではない可能性が示唆されている［89］。しかし、現在までのところ、高齢者におけるタイトジャンクションタンパク質の喪失と、それに伴う細菌毒素の透過性・移行性の上昇をもたらす分子メカニズムは明らかにされていない。
老化した腸のマイクロバイオーム
動物における寿命実験[109,110]から、ヒトの寿命にわたるマイクロバイオームの解析（概要については[111,112]を参照）および百寿者[113,114]まで、多くの証拠が、マイクロバイオームが疾患、例えば IBS（概要については[115]）やIBD（概要については[116]）などの消化器疾患、糖尿病、代謝性肝疾患（117）、アレルギー（概要については[118]）、さらには老化（概要については[119]）や炎症（概要については[8]）などの疾患とも関連していることが、多くの証拠によって示されています。
マイクロバイオームを評価する場合、健康と病気に大きな影響を与える2つの要素、すなわち安定性と多様性が一般的に考慮され、より安定で多様なマイクロバイオームは一般的に健康増進と関連します（概要については[120]参照）。誕生から始まり[121]、個人のマイクロバイオームは生涯を通じて変化します[111,122]。最も大きな変化は、個人のマイクロバイオームが発達段階にある乳幼児期に起こります。この段階を経て、成人のマイクロバイオームが最も安定します。さらに加齢が進むと、マイクロバイオームの安定性は再び低下する（図3）[123]（概要については[111,124,125]も参照）。
栄養素 14 00949 g003 550図3. 生涯における微生物叢組成の安定性生涯の間に、微生物組成は変化するだけでなく、その安定性と多様性も変化し、成人の微生物組成をより弾力的にすることに寄与する（[126]を参考に改変）。
微生物叢の分類学的多様性を個人間で比較する場合、困難が生じる。微生物叢の組成は外来因子や内因性因子の影響を受けやすく、異なる研究集団間で比較することは困難な課題であることを意味します。現在のところ、平均的な健康なマイクロバイオームについて普遍的に妥当な記述をすることは不可能である。分類学的な構成は非常に多様ですが、健康な人のマイクロバイオームの代謝経路は、はるかに比較可能です[127]。複数の細菌種が同じ生物学的機能を果たすことができるため、機能的中核仮説は、中核となる代謝経路の遺伝子が存在する限り、細菌種自体は交換可能であることを示唆している（概要については、[120,128]を参照）。驚くなかれ、成長過程にある子どものマイクロバイオームは、成人と比較して、組成だけでなく機能的な違いも示している[129]。このことは、高齢者にも当てはまるかもしれません。いくつかの研究により、百寿者のマイクロバイオームは、他の年齢層と比較して、組成や代謝経路が異なることが示されている。Biagiらは、若年および非百寿者の高齢者と比較して、百寿者のマイクロバイオームの多様性が一般的に低いことを報告している。ここでは、特に、Escherichia、Haemophilus、Klebsiella、Proteus、PseudomonasなどのProteobacteria門の通性嫌気性菌、さらにBacillusとStaphylococcusが糞便サンプルで増加することが明らかにされた。Eubacterium limosumは百寿者で15倍増加することが報告され、著者らはE. limosumとその近縁種が百寿者に特徴的である可能性を示唆した[113]。Kimらは、同じ地域の若い年齢層と比較した百寿者のマイクロバイオーム組成の違いも報告しています[130]。彼らは、平均的なフィラ組成の違いを観察し、百寿者（95～108歳）は若い年齢層（80歳未満）よりもフィラの多様性が高いことを確認しました。百寿者は、非百寿者（67～79歳）と比較して、門レベルではVerrucomicrobiaの相対量が多く、属レベルではAkkermansia、Clostridium、Collinsella、Escherichia、Streptococcusの相対量が多く、FaecalibacteriumとPrevotellaは少ないことが示されました。百寿者は成人（26～43歳）と比較して、Verrucomicrobiaに加え、ProteobacteriaとActinobacteriaの相対的な存在度が高いことが示された。また、百寿者以外の高齢者では、成人よりもProteobacteriaの存在量が多く、この研究集団では、加齢とともにProteobacteriaのシェアが増加することが示唆された。健康な若年～中年成人（30～40歳）と高齢者（70歳以上）の糞便から分離したビフィドバクテリウム菌株を比較した研究の結果、ヒトのビフィドバクテリウム微生物群の接着能力は宿主の年齢が上がるにつれて低下することが明らかになりました [131] 。百寿者は、ホスファチジルイノシトールシグナル伝達系、スフィンゴ糖脂質、N-グリカン生合成の経路を持つ微生物叢がより多かった[130]。2021年の研究では、日本の百寿者のマイクロバイオームは、若年および高齢の対照群と比較して、Alistipes、Parabacteroides、Bacteroides、Clostridium、Methanobrevibacterの種が豊富なだけでなく、胆汁酸代謝における特定の希少な代謝経路を有する遺伝子（例えば、Clostridium scindens）を有する細菌種が存在することが確認された [114]. 若年対照者や非センテナリアンの高齢者と比較して、一次胆汁酸のレベルは低下していたが、その代謝物（二次胆汁酸）のレベルは上昇しており、これはセンテナリアンに特有である。また、グラム陽性菌に対して強力な抗菌活性を示すことが報告されている胆汁酸イソアロLCAの濃度が上昇していた。また、短鎖脂肪酸（SCFA）レベルが低下し、分岐SCFAとアンモニウムレベルが上昇していることが確認された。これは、SCFA産生株が減少し、アミノ酸代謝株が増加したためと考えられ、高齢者では上部腸のタンパク質分解能力が低下しているためと考えられるという。一方、老齢マウスでは、肝臓、血清、腸内の一次胆汁酸と二次胆汁酸の比率が増加するが、若年動物との同居による微生物相のリモデリングにより、その比率が減少することが報告されている[132]。通常の条件下では、胆汁酸の90％以上（一次胆汁酸）は肝細胞で合成され、10％以下（二次胆汁酸）は腸内で微生物叢による代謝により生成されます。また、二次胆汁酸は強い抗菌作用を持つことが報告されており[114,133]（概要については[133]を参照）、細菌の過剰繁殖を抑制することができる。胆汁酸は、ファルネソイドX受容体やGタンパク質共役膜受容体5という受容体を介して、胆汁酸、脂質、糖質の代謝や炎症過程（およびエネルギー消費）を調節する経路を活性化することができるため、食事の脂質の吸収支援以外にもいくつかの役割を持つ[133]。したがって、胆汁酸のホメオスタシスは、生理的な状態の維持に重要な役割を担っている。さらに、胆汁酸の組成と代謝、および微生物に関連した消化能力は、ヒトでは加齢とともに低下することが示唆されている [134,135,136]。
動物実験では、炎症が腸内細菌叢と関連していることが観察された。若いマウスと比較して、高齢の動物は、全身のIL-6 [90,137]やTNFα [90,138] などの炎症性サイトカインのレベルが高く、腸の炎症を示す糞便リポカリン-2のレベルが高いことが報告されている [137]. また、高齢のマウスは若い動物よりも多様性があり、老齢のマウスと若いマウスの間で組成に有意な差が観察された[137]。Thevaranjanらによるエレガントなマウス研究では、炎症とマイクロバイオームを関連付けることができました[90]：老齢マウスは、若いコントロールと比較してだけでなく、無菌動物と比較してもIL6とTNFαレベルが高いことが確認されました。興味深いことに、老齢の野生型マウスでは、若齢、無菌、老齢のTNFαノックアウトマウスと比較して、マクロファージの抗細菌能力が低下していた。著者らは、老齢のTNFαノックアウトマウスや無菌マウスのマクロファージは抗菌活性が低下していなかったことから、老齢マウスのTNFαレベルが高いことがマクロファージの機能低下につながり、微生物叢に起因していると示唆した。さらに、マウスの年齢とともに腸管透過性が高まることも確認された。著者は、炎症が微生物叢に依存していることを示唆した。若年および老齢のドナーから得た無菌マウスをコロニー形成することで、微生物叢の組成と高齢化した微生物叢が炎症化に寄与する。また、Thevaranjanらは、無菌マウスの割合が従来のものに比べて600日齢まで生きたことを報告しています。また、同試験の結果から、老化に伴う腸内細菌叢の異常や、老齢マウスに見られるTNFαの増加が、腸管透過性の上昇に関与している可能性が示唆されています。老化したマイクロバイオームを若齢および老齢の無菌マウスに移植すると、脾臓のいくつかのTh細胞サブセットのレベルの上昇、小腸の炎症、および免疫老化の特徴を誘導できることが示された。TNF-αレベルは、老化したマイクロバイオームを持つグループで増加した[138]。さらに、ヒトを含むいくつかの種で老化に伴う腸内細菌叢の変化 [89,139,140,141,142] は、JAK/Statシグナル伝達カスケードの慢性的な活性化に関連しているとされている。モデル生物における研究により、これらの経路を阻害することで、細菌異常だけでなく、加齢に伴う形質転換を防ぐことができることが示唆されている [140]。
加齢に伴う腸内細菌叢の変化とバリア機能の結果：肝臓と脳を例として
加齢に伴う腸内細菌叢の構成や腸管バリア機能のレベルで見られる変化は、加齢に伴う他の臓器の機能低下と相互に関連することが提案されている。以下では、加齢に伴う変化を腸と肝臓（肝臓は「代謝制御センター」とも呼ばれる）、および認知の重要な調節因子であり生理制御の上位中枢である脳のレベルで相互作用させるための重要な知見をいくつかまとめることにする。
5.1. 肝臓
いくつかの疫学研究の結果、加齢は肝臓関連疾患の発症の独立した危険因子であることが示唆されている [143] 。実際、肝機能の障害、例えば、消化管から生体内に侵入する細菌毒素などの物質を除去する能力が、他の多くの臓器の疾患発症に対する加齢による感受性の上昇に寄与する可能性が示唆されている [144] 。高齢（65歳以上）は、それ自体、明らかな疾患がない場合でも、肝酵素の上昇と関連している可能性がある[145]。ヒトを含む様々な種における研究結果は、肝容積の減少、肝血流の減少、および肝細胞の体積変化や密実体の蓄積などの形態学的変化が加齢の結果であることを示唆している[143,146,147]。加齢に伴う肝構造および肝機能の変化に関するデータは、まだ矛盾している。Ogrodnikら[148]は、マウスの老齢化が肝性脂肪症の発症と関連していることを示唆した。私たち自身の研究では、肝臓に脂肪が蓄積するのはごく限られており、むしろ老齢は肝臓の炎症と線維化の発生と関連していることがわかりました[89,100]。研究の数が増え続けているにもかかわらず、ヒトや動物モデルにおいて、加齢が肝臓を本質的に損なうかどうかは、まだ完全に解明されていない。
肝臓は、解剖学的に腸から多かれ少なかれ「ろ過されていない」血液を受け取る位置にあるため、栄養素だけでなく、多くのゼノバイオティクス、細菌毒素、腸内細菌叢に由来する代謝物、さらに内分泌メディエーターと向き合っている。そのため、腸と肝臓の間には、かなり直接的なコミュニケーションが可能です。しかし、いわゆる腸-肝軸は双方向の交換経路である（概要については[149]も参照）。肝臓は、胆道タクトを介して腸内で放出される胆汁酸の合成を通じて、腸と連絡を取り合っている。加齢に伴い、腸内細菌叢の構成が変化し、さらに腸管バリアの透過性が高まることが示されている（第3節、第4節、第5節参照）。このことは、細菌由来の代謝物や毒素に対する肝臓の曝露に変化をもたらし、その結果、シグナル伝達カスケード、特に肝臓のToll様受容体依存性シグナル伝達カスケードの活性化につながる、あるいはそれに拍車をかける可能性がある。肝臓のToll様受容体依存性シグナルカスケードは、高齢者に見られる炎症性状態を助長することが示唆されている。実際、我々は最近、高齢のマウスでToll様受容体4（TLR4）の発現が誘導されるだけでなく、肝臓の他のTLRも同様であることを示した[89,100]。さらに、細菌性エンドトキシンの認識に必要と考えられているリポポリサッカライド結合タンパク質（LBP）の遺伝子欠失は、肝臓組織における老化に伴う変化の減衰と関連していた［150］。Chungら[151]の研究は、さらに、老齢ラットの肝臓がLPSに対してより感受性が高く、LPS依存的に肝臓の炎症性IL-1β/炎症酵素経路がより顕著にアップレギュレートされることを示唆している。さらに、腸管ブラシボーダーに存在する腸管アルカリフォスファターゼを補充すると、老化に伴う肝酵素の増加が抑制されることも示されている[98]。加齢に伴う肝機能低下における腸と肝臓の相互作用を完全に理解するためには、さらなる研究が必要である。
5.2. 脳
加齢の際、肝臓や他の臓器系が加齢に関連した変化の影響を受けるだけではありません。例えば、認知老化も正常な老化プロセスの一部であり、例えば、反応プロセスの鈍化や軽度の短期記憶喪失を伴う一方で、例えば、知識や習得したスキルは持続するようです[152,153]。加齢は、神経変性疾患の独立した危険因子である[154]。65歳以上の欧州人口の約16.5％が認知障害を患っており[155]、最近発表された認知障害の世界的な有病率に関する系統的レビューでは、50歳以上の高齢者では5.1～41％という値が得られた[156]。欧州の人口の約7.1％が認知症を患っており[157]、認知障害は一種の移行状態としてカウントされ、例えば米国では死亡の13.6％を占めると推定されている[158]。しかし、加齢に伴う認知機能低下の原因や分子機構は複雑であり、未だ完全には解明されていない。加齢に伴う認知機能低下は、ミトコンドリア機能障害、機能不全分子や凝集分子の蓄積、リソソームやプロテアソーム機能の低下、神経細胞カルシウムの恒常性、さらにはDNA修復の障害などが、脳老化の細胞・分子メカニズムに寄与する多因子プロセスとして説明されています（概要については[159]を参照）。近年、いわゆる「腸脳軸」（概要については[160]を参照）の変化が注目され、老化に伴う認知機能障害に関与していると議論されることが多くなっている。
Leeらは、老化したマイクロバイオームを摂取したグノトビオティックマウスがうつ病様行動を起こし、短期記憶や空間記憶が損なわれることを実証した[161]。また、15ヶ月齢のC57BL/6マウスでは、若年層と比較して、認知機能の低下が見られ、微生物叢の組成の変化や腸管バリア機能の低下が伴っていることが明らかにされています[162]。これは、老化促進マウスモデルでの研究結果とも一致する[163,164]。Wuらはさらに、老齢マウスの腸管バリア機能の低下は、小腸のタイトジャンクションタンパク質の消失と血中細菌内毒素の濃度上昇と関連していることを明らかにした。この研究では、腸だけでなく脳組織でもTLR4依存性のシグナル伝達カスケードが誘導された[162]。老齢のTLR4 KOマウスでは、同齢の野生型マウスと比較して、性差に依存した形で空間記憶が増強された [165]。細菌（エンド）毒素のトランスロケーションの増加に伴う全身性の炎症（概要については[166]を参照）は、ヒトの老化プロセスにおける認知障害にさらに寄与すると議論されてきた[167]。実際、Linらの研究で示されたように、高齢の健康な成人（〜71.2歳）は、若年（〜22.3歳）の参加者よりも、認知加齢関連障害に関連する炎症マーカー（例えば、IL-6）の増加に悩まされている［167］。この仮説は、急性炎症による記憶障害や認知機能低下を患う老齢マウスや、神経変性マウスモデルで行われた研究によってさらに支持されている[168,169]。アルツハイマー病の前駆症状のある高齢の患者は、LPSレベルの上昇[170]と微生物叢の組成の変化[171,172]に苦しんでいます。認知障害のあるマウスにおいて、プロバイオティクスや単一細菌種（Akkermansia muciniphilaなど）を用いて腸内細菌叢組成を標的とすることで、腸管バリアを保護し、認知機能を改善することが判明している[164,173]。このことは、軽度認知障害だけでなく、アルツハイマー病（AD）（認知症の最も一般的な形態）のマウスモデルにおけるいくつかの研究でも示されており、また、多様性の低下や組成の変化と関連する微生物叢の組成が変化していると報告されているAD患者［163、174、175、176、177、178］においても示されている［176］。これまでのところ、認知障害の発症時に重要な役割を果たす単一の菌株は確認されていない[179]。症例報告に過ぎないが、90歳のAD患者において、クロストリジオイデスディフィシル感染症の治療に使用した糞便マイクロバイオーム移植（FMT）が認知機能検査の改善と関連していることが示された [180]．FMTによる腸内細菌叢の調節は、Clostridioides difficile感染症、炎症性腸疾患、肥満、代謝性疾患、そして最近ではがん治療への応用も示唆されている（概要については、［116，181，182］参照）一方で、老化関連疾患への応用にはまださらなる研究が必要です。プロバイオティクス乳（Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus casei、Bifidobacterium bifidum、Lactobacillus fermentum）を12週間摂取した高齢AD患者における最初の臨床試験では、ミニ精神状態検査で評価した認知機能にもプラスの効果が見られた [183]. しかし、最近発表されたランダム化比較試験のメタアナリシスで議論されているように、認知症患者におけるプロバイオティクスの効果に関する研究状況は、まだ明確になっていない[184]。
免疫系の活性化を介する経路の他に、マイクロバイオームと中枢神経系を結びつけるメカニズムがあると考えられている。Sampsonらのレビューによると、迷走神経の直接的な活性化、または神経伝達物質、ホルモン、その他の代謝物（例えば、セロトニンやSCFA）の生産と放出の変化は、血液脳関門を通過することができた（概要については、[185]を参照）。このことは、腸関門と同様に、血液脳関門自体も加齢によって変化し[186]、老齢マウスの脳で見られるLPSレベルの上昇に寄与していることを決して否定するものではない[162]。腸-脳軸に影響を与える分子メカニズム、ひいては加齢に伴う認知機能障害への寄与を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。
今後の展望
本総説でまとめたように、消化管上皮バリアは、その多層性と様々な機能により、生理的な老化の影響を受けている。しかし、健康な老化や疾患発症におけるその役割がますます明らかになるにつれ、例えば、Lactobacillus plantarum [187] などの菌株やその代謝物 [188,189] を補充する微生物叢の改変による調節を通じて、バリア機能を回復する試みが特に注目されている。プロバイオティクス菌株やポストバイオティクスによる微生物叢の調整以外にも、現在および将来の上皮バリア機能障害の治療には、栄養学的介入や、生物活性のある医薬分子、生物学的物質、または粘膜保護剤などが考えられます（概要については、［190］参照）。最近、ゾヌリン拮抗薬である酢酸ララゾチドが関節炎を予防する効果があることが実証された [191]。将来的には、エピジェネティクスやmiRNAを標的としたアプローチも、破壊された上皮バリアの回復に用いられるかもしれない（概要については、[190]を参照）。加齢に伴う腸管バリア機能不全の詳細な経路の解明には至っていない。人口動態の変化に伴い、最適な粘膜バリア機能に支えられた健康的な老化はますます重要になり、今後、具体的な研究努力が必要である。
著者貢献
構想、E.U.、A.B.、L.K.、I.B.、リソース、E.U.、I.B.、執筆-原案作成、E.U., A.B., L.K., I.B. 、執筆-レビュー、編集、 E.U., A.B.., I.B、執筆-原案作成：E.U.、A.B.、L.K.、I.B.、視覚化：A.B.、L.K.、監督：E.U.、プロジェクト管理：E.U.、資金獲得：E.U., I.B. すべての著者がこの原稿に目を通し合意している。
資金提供
本研究は、共同行動「欧州共同計画イニシアチブ "健康な生活のための健康な食事"（JPI HDHL）」およびそれぞれの国内助成機関であるオーストリア連邦教育・科学・研究省（BMBWF）を代表するオーストリア研究振興機関（FFG）（E.U.とI.B.に）の支援を受けている。I.B.の研究は、JPI HDHL-INTIMIC、助成金864199およびオーストリア科学基金FWF、プロジェクトI4844によって支援されています。ウィーン医科大学によるオープンアクセス資金援助。
インフォームド・コンセントに関する声明
該当なし。
データ利用可能性ステートメント
データ共有は適用されない。この研究では、新しいデータは作成されず、分析もされていない。データ共有はこの論文には適用されない。
利益相反
すべての著者は、利益相反がないことを宣言しています。
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