ビスフェノールAはCD-1マウスにおいて腸内細菌叢の再構築を介して胆汁酸代謝およびFXR/TGR5シグナル経路を撹乱し、肝脂肪症を誘発した。

ビスフェノールAはCD-1マウスにおいて腸内細菌叢の再構築を介して胆汁酸代謝およびFXR/TGR5シグナル経路を撹乱し、肝脂肪症を誘発した。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37211107/

Ting Hong et al. Sci Total Environ. 2023.
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要旨
肝脂肪症や非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の発症には、腸内細菌叢を介した胆汁酸（BA）代謝の調節不全が重要な役割を果たすと考えられている。私たちのこれまでの研究で、ビスフェノールA（BPA）曝露により肝脂肪症や腸内細菌叢の異常が誘発されることが判明しました。しかし、腸内細菌叢に依存したBA代謝の変化がBPA誘発性肝脂肪症に関与しているかどうかは不明であった。そこで、我々は、BPAによる肝脂肪症の腸内細菌に関連した代謝メカニズムを探索した。雄性CD-1マウスを低用量BPA（50μg/kg/day）に6ヶ月間曝露した。さらに、糞便微生物叢移植（FMT）と広域抗生物質カクテル（ABX）治療を採用し、BPAの有害作用における腸内細菌叢の役割を検証した。その結果、BPAがマウスの肝脂肪症を誘発することを発見しました。さらに、16S rRNA遺伝子配列の解析から、BPAはBA代謝に関連するBacteroides、Parabacteroides、Akkermansiaの相対存在量を減少させることが示された。メタボローム解析により、BPAは共役BAと非共役BAの比率を有意に変化させ、タウリン-α/β-ムリコール酸の総量を増加させる一方で、チェノデオキシコール酸の量を減少させ、回腸と肝臓におけるファルネソイドX受容体（FXR）および武田Gタンパク質共役受容体5（TGR5）などの特殊受容体の活性化を阻害していることがわかった。FXRを阻害すると、ショートヘテロダイマーのパートナーが減少し、その後、肝BA合成や脂肪生成に関係するコレステロール7α-水酸化酵素やステロール制御要素結合タンパク質-1cの発現が誘導され、最終的に肝胆膵や脂肪症に至った。さらに、BPA曝露マウスからFMTを受けたマウスは肝脂肪症を発症し、BPAの肝脂肪症およびFXR/TGR5シグナルへの影響はABX処理により消失することがわかり、BPAの影響における腸内細菌叢の役割が確認された。以上のことから、本研究は、BPAによる肝脂肪沈着のメカニズムとして、腸内細菌-BA-FXR/TGRシグナル経路の抑制が考えられることを示し、BPAによるNAFLD予防のための新たなターゲットを提供するものであることが示された。
キーワード 胆汁酸、ビスフェノールA、ファルネソイドX受容体、腸内細菌叢、肝脂肪症、武田薬品工業Gタンパク質共役受容体5.
著作権 © 2023. 発行：Elsevier B.V.
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