口腔内細菌叢と腸内細菌叢の分離にはコロニー形成抵抗性が不可欠である

哉百名

口腔内細菌叢と腸内細菌叢の分離にはコロニー形成抵抗性が不可欠である

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9948407/

アーミン・ラシディ、小山素子、[...]、ジェフリー・R・ヒル

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関連データ
補足資料
データ利用許諾書
要旨
背景
口腔内細菌叢と大腸内細菌叢は健常者では区別されている。しかし、大腸がんや炎症性腸疾患などの一般的な疾患では、この区別が低下しており、腸内に異所性にコロニー形成された口腔内細菌が病原性の役割を果たす可能性が示唆される。口腔内細菌叢と大腸内細菌叢の棲み分けのメカニズムとして、腸内常在菌が摂取した口腔内細菌を駆逐する微生物叢媒介性コロニー形成抵抗性が重要であると考えられている。

研究方法
我々は、単一抗生物質の短期投与にさらされた健康なボランティア（コホート1）、急性白血病患者（コホート2）、幹細胞移植患者（コホート3）の糞便および口腔サンプルから同時に得られたアンプリコン配列変異を正確に解析することによってこの説を検証した。コホート2と3は、抗生物質の圧力と腸内細菌叢の傷害の重症度に関して極端な臨床シナリオを表している。

結果
コホート1では軽度の抗生物質曝露では腸内細菌のコロニー形成には不十分であったが、コホート2および3では極度の抗生物質圧力と重度の腸内細菌叢障害を伴う場合でも、各コホートで1種の口腔細菌のみが腸内にコロニー形成された。

結論
ヒトの口腔内細菌叢と大腸内細菌叢の分離には、コロニー形成抵抗性は必要ない。このことは、大腸がんや炎症性腸疾患などの疾患において、遠位腸に口腔内細菌が存在することは、コロニー形成抵抗性の障害に起因するものではないことを示唆している。

補足情報
オンライン版には、10.1186/s12920-023-01449-3で利用可能な補足資料が含まれています。

キーワード コロニー形成抵抗性、腸内細菌叢、口腔内細菌叢
背景
健康な人は、唾液を介して1日あたり約1011個の細菌を摂取しているにもかかわらず、口腔内と大腸の微生物叢は異なる状態を維持している[1-3]。これは，限られた利用可能なデータに基づくと，口腔内細菌叢とかなりの重複がある小腸内細菌叢と対照的である[4]．ヒトの口腔内細菌叢を無菌マウスに移植したヒト口腔内細菌叢関連マウスモデルでは、消化管の近位部から遠位部にかけて口腔内細菌叢のコロニー形成の成功率が低下しており、小腸内細菌叢よりも大腸内細菌叢との間に強い障壁があることを示している [5]。炎症性腸疾患（IBD）、大腸癌、関節リウマチなどの一般的な疾患において、口腔と大腸の分離が破綻していることを示す証拠が蓄積されており[6-9]、遠位腸に異所的にコロニー形成された口腔細菌の病原的役割が示唆されている。

グノトバイオティクスを用いたマウス実験では、腸内常在菌が腸外細菌の侵入に抵抗する過程である微生物叢媒介性コロニー形成抵抗性が、口腔と大腸のニッチを分離する重要な機構であることが示唆されている [5, 10]。しかし、これがヒトにおいて重要で不可欠な機構であるかどうかは不明である。大腸の物理化学的特性（低酸素圧、糞便内容物に含まれる毒素など）と口腔と大腸の間の複数の抗菌機構（胃酸、胆汁酸塩、粘膜免疫グロブリン、抗菌ペプチドなど）は、異所性のコロニー形成に対して十分に強力なバリアを作り、微生物叢が仲介するコロニー形成抵抗性は不要になると思われる。微生物叢の構成は、宿主の物理化学的性質ではなく、生息地の物理化学的性質によって決定されると考えられるが、その最も良い例のひとつが、潔癖性のサッカリバクテリア（TM7）である。歯垢TM7は、舌や腸に生息するTM7よりも、宿主以外の環境に生息するTM7に類似しており、歯垢TM7に対する宿主の制御が弱いことが示唆される[11]。

この知見のギャップを解決するために、我々は3つのコホートから同時に採取した440組の糞便および口腔サンプルから生成された正確なアンプリコン配列変異（ASV）を調査した。(i) 単一の抗生物質の短期間投与にさらされた健常者、(ii) 化学療法を受けている急性白血病患者、および (iii) 同種幹細胞移植のレシピエントです。コホート2と3は、複数の広域抗生物質を数週間にわたって投与され、腸内細菌叢に深刻な傷害を受けた。腸内細菌叢の分離に腸管コロニー形成抵抗性が重要かつ不可欠な役割を果たすとすれば、コホート2および3では口腔内細菌叢と腸内細菌叢が合体し、コホート1よりもはるかに顕著になると推論された。

研究方法
便と口腔サンプルを同時に採取した既報の3コホートのデータの二次解析を実施した。コホート1[12]は、単一の抗生物質（シプロフロキサシン×10日、クリンダマイシン×10日、アモキシシリン×7日、ミノサイクリン×5日）を5-10日間経口投与された43人の健康成人を含んでいた。抗生物質投与直後と投与1カ月後に採取した唾液と便のデータを使用した。コホート2には、化学療法を受けている急性骨髄性白血病の成人39人が含まれていました[13]。化学療法のための入院から化学療法開始後1カ月までの間に縦断的に採取された唾液と便のサンプルのデータを使用しました。コホート3 [14]には、同種幹細胞移植を受けている小児29人が含まれていました。移植の紹介から移植後1カ月までの間に縦断的に収集された口腔スワブおよび便サンプルのデータを使用した。コホート2および3に選ばれた期間は、抗生物質の圧力が最も高く、腸内細菌叢の乱れが最も深刻な期間であることを表している。これらの2つのコホートでは、それぞれ約4日および7日ごとにサンプルが採取された。各コホートにおける被験者の特徴、サンプル収集および配列決定の詳細は、対応する過去の出版物[12-14]で入手可能である。

16S rRNA遺伝子の配列決定領域は、コホート1ではV5-V7（Roche 454 pyrosequencing）、コホート2ではV4（Illumina）、コホート3ではV3-V4（Illumina）であった。各コホートにおいて、ASVはDADA2を用いて推論し、SILVA参照データベース（バージョン138.1）を用いて分類学的に割り当てた。dada2で使用した切断閾値は、コホート1では300 bp、コホート2では150 (forward) と130 (reverse) bp、コホート3では280 (forward) と200 (reverse) bpであった。その他のQuality Filtertrationパラメータは、maxEE = 2（1リードに含まれるエラーの最大許容数）、truncQ = 2（品質スコア≤2の最初のインスタンスでリードが切り捨てられる）であった。推論ステップのプーリングは、希少バリアントの検出感度を高めるためにDADA2設定を選択しました。キメラはサンプルごとに同定し、コンセンサスに基づいて各データセット（全シーケンス実行）から除去した（removeBimeraDenovo()関数、メソッド「consensus」）。

口腔サンプルと便サンプルのペアリングは、各ペアが同じタイムポイントの同じ患者からの口腔サンプルと便サンプルを含むように行われました。ニッチ-ニッチの重なりは、2つのサンプルの和の大きさで割った交点の大きさとして定義されるJaccard指数[15]を用いて測定された。この指数を決定するために、有・無のデータが使用される。1から指数を引くことで算出されるJaccard距離は、2つのサンプルの分離の程度を示す。すべてのp値はBenjamini-Hochberg法[16]を用いて多重検定で補正し、q値として表示した。すべての解析にR 4.2.0 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)を使用した。RスクリプトはAdditional file 1で提供されている。αおよびβ多様性については、それぞれShannon's indexとAitchison's distance（中心対数比ASV存在比を使用）の推定にveganパッケージバージョン2.6.2が使用された。Jaccard距離の算出にも同じパッケージが使われた。ASVの推論にはdada2 version 1.25.0が使われた。3つのコホートのASV表は、Additional file 2、Additional file 3、およびAdditional file 4に掲載されている。

解析は3つのステップで行われた。まず、各コホートの糞便／経口サンプルペアの少なくとも10％で重複しているすべてのASVを同定した。次に、各コホートの各タイプのサンプルで観察されたこれらのASVの有病率を用いて、ペアの両方のサンプルに同じASVが見つかる確率を、両者の関連を仮定する必要なく（すなわち、ランダムシナリオ）計算しました。最初のステップで得られた各ASVについて、ベルヌーイ実験における成功確率を検定するために正確二項検定を適用した。ここで、成功確率の期待値は、タイプ1のサンプルにおけるASVの観察有病率とタイプ2のサンプルにおけるその観察有病率を掛けたもの、成功数の観察値は、両方のタイプにおいてASVを含むサンプル対の数として定義された。最後に、腸に外来的に定着する細菌を含む口腔由来の細菌は、大腸よりも口腔内の方が相対的な存在量がはるかに多いと予想されることを主張した。そこで、ステップ2のASVのうち、大腸よりも口腔内でより多く存在するサブセットを選択した。

結果
コホート1が短期間の抗生物質投与を受けたのとは対照的に、コホート2および3は感染症の予防と治療のために大量の抗生物質投与を受けた。このような極端な抗生物質圧力と関連する臨床環境はほとんどない。これらのコホートで一般的に使用されている抗生物質の中には、腸内常在菌を広範囲にわたって傷害する最も強力な原因となっているものがある[17]。例えば、コホート2の患者の44％とコホート3の患者の97％は、微生物相に非常に有害な強力な抗嫌気性抗生物質のグループであるカルバペネム系抗生物質を投与されていた。これらのコホートにおける腸内細菌叢の深刻な損傷は、コホート1と比較してα多様性が著しく低いことから明らかである（Kruskal-Wallis検定によるp＜10-15；図1a）。各コホートにおける微生物叢の具体的な組成の変化については、詳しく報告されている[12-14]。

図1
図1
抗生物質使用後の口腔内細菌叢と大腸内細菌叢の棲み分け。抗生物質に暴露された3つのコホートの対になる便および口腔サンプルから得られた正確なショートアンプリコン配列の変異を解析した。これらのコホートには以下のものが含まれる。(i)健康な成人43人...
コホート2の2サンプルを低深度（<1000リード）のため除外した後、合計440サンプルペア（コホート1：86、コホート2：214、コホート3：140）を解析した。コホート1〜3のサンプル深度の中央値は、それぞれ9664、20485、37465リードであった。これらのコホートから推定されたユニークなASVの数は、それぞれ5302、6519、2555であった。中心対数比ASV量を用いた主成分分析では、すべてのコホートで2つのニッチが第1軸に沿って明確に分離し（図1b-d）、組成が大きく異なっていることが示された。また、コホート1〜3の糞便／経口サンプルペア間のJaccard距離の中央値はそれぞれ0.999、0.997であり、すべてのコホートで2つのニッチの間にほとんど重複がないことが示された（図1e）。この解析を各サンプルタイプについて個体内で縦断的に繰り返すと、コホート1では0.71（糞便）と0.67（口腔）、コホート2では0.81（糞便）と0.84（口腔）、コホート3では0.88（糞便）と0.89（口腔）であった。この比較から、口腔内と腸内細菌叢は経時的に大きく変化しており、抗生物質への曝露の程度から予想されるように、コホート1よりもコホート2、3でより大きく変化していることが示された。また、これらの距離は、ペアサンプル解析で得られた距離よりも小さく、口腔と糞便のサンプルペア間よりも、個人の各タイプのサンプル間で類似性が高いことを示している。

第一段階の解析では、糞便／経口サンプルペアの少なくとも10％に重複するASVが、コホート1〜3でそれぞれ9、18、10個得られた（図1f-h）。これらのASVに最も頻繁に対応する分類群はStreptococcusであった（コホート1〜3ではそれぞれ5、5、2 ASVs）。Veillonellaは、すべてのコホートで重複するASVのリストに存在する唯一の他の分類群であった。解析のステップ2において、コホート1〜3の重複するASVのうち、それぞれ9種、18種中4種、10種中1種について、観測された重複はランダムシナリオから予想されるよりも有意に（q < 0.05）高い頻度だった（図1f〜hのマゼンタバーと観測頻度）。このように、コホート1では異所性コロニー形成の証拠は見つからなかった。コホート2のこのステップで出現した4つのASVは、Akkermansia muciniphila（2 ASV）、Lacticaseibacillus（1 ASV）およびActinomyces odontolyticus（1 ASV）にマッピングされた。コホート3では、このステップで出現したASVはStreptococcusのみであった。最後のステップである第3段階では、コホート2の残りの4つのASVのうち1つだけが、同じペアの便サンプルよりも口腔サンプルに有意に多く含まれていました（ペアのWilcoxonのq = 2.3×10-12） （図1i）。このASVは，歯肉縁上および歯肉縁下のプラークで優勢なActinomyces odontolyticusにマップされた[18]．コホート3では、リストに残った唯一のASV（Streptococcusにマップされる）は、同じペアの便サンプルよりも口腔サンプルに有意に多く含まれていた（q = 0.014）（図1j）。したがって、コホート2および3では、高い抗生物質圧力にもかかわらず、最小限の異所性コロニー形成が存在することが確認された。

考察
宿主内の微生物コロニー形成とニッチ分割の決定要因は、微生物学および微生物生態学の主要な問題である。異なる生息地の物理化学的・生物学的特性、それらの特性や宿主要因に対する微生物の進化・適応が相まって、各ニッチにおける微生物相の構成が決まる[19]。腸内細菌叢の組成は、腸の長さに沿って変化します。微生物叢のニッチ特異性を決定する要因には、消化管に沿って変化する上皮細胞の種類と表面、粘液の厚さ、運動性と収縮性、pH、酸素濃度、流量が含まれる。例えば、口腔内が外部の酸素に直接さらされると好気性細菌および通性嫌気性細菌が有利となり、一方、深い低酸素状態の大腸内腔では偏性嫌気性細菌が有利となる。唾液は、抗菌ペプチド、（消化酵素を介した）栄養分、およびムチンを放出することによって、口腔内の微生物叢に影響を与える [20] 。食道の微生物叢は口腔内の微生物叢と類似しており、食事に大きく影響される [21]．胃の微生物叢は、その高い酸性度、粘膜の厚さ、蠕動運動により、より遠位の部位に比べ少ない [22]。小腸は大腸よりも微生物量が少なく、その主な理由は安定したコロニー形成に反対する急速な通過時間ですが、胆汁酸や消化酵素などの抗菌化合物によるものです [23]。小腸の近位部 (例えば十二指腸) から結腸に向かうにつれて、酸素濃度は徐々に低下し [24] 、このことは通性嫌気性菌の相対的な豊富さを反映している [25] 。小腸の最遠位部の微生物叢は、比較的薄い粘液層とパネス細胞によって作られる豊富な抗菌ペプチドの影響を受けている [26]．大腸の微生物が経験する宿主と環境要因は独特で、厚い粘液層、遅い通過時間、内腔の深い低酸素から構成されている。

正確な配列変異、オリゴタイプ、メタトランススクリプトミクスを用いて、我々や他の研究者は、健康な成人では口腔と大腸の微生物叢が異なることを実証してきました[1-3]。この厳密なニッチ分割は、微生物-宿主の恒常性が保たれている生理的状態を示しているが、いくつかの病的状態は、口腔と大腸の微生物叢の分離の崩壊と関連している。IBD患者の腸内には、口腔内の病原体と考えられるいくつかの分類群が濃縮されている。これらには、Prevotella、Porphyromonadaceae、Neisseria、Veillonella、およびAtopobiumが含まれます [6]。大腸がん患者では、Fusobacterium nucleatum が口腔と大腸（および大腸がん組織）の微生物叢に重複する特徴的な種である [7, 27]。同様に、Lactobacillus salivariusは、関節リウマチ患者の歯、唾液、および糞便の微生物叢に存在する[9]。本研究のきっかけとなった疑問は、口腔・大腸の微生物叢のバリアが壊れるには何が必要なのか、ということであった。具体的には、土着の常在腸内細菌叢に大きな混乱とコロニー形成抵抗性を引き起こすと予想される極度の抗生物質圧力（コホート1に対してコホート2および3）が、微生物叢合体にとって十分であるかどうかを評価した。コロニー形成抵抗性は、ヒトにおいて外来病原体（例えば、Campylobacter jejuniなどの腸内病原体）に対する腸管ニッチの保護に寄与することが知られているが [28] 、この寄与が他の生理的メカニズムによって不可欠または不要とされるかどうかは不明である。ヒト口腔内細菌叢の移植を受けたノトバイオティクスマウスでは、遠位腸でいくつかの分類群が除去され、Streptococcus, Veillonella, Haemophilus, Fusobacterium, Trichococcus, Bacteroidesを中心とした低ダイバーシティーの群集が形成された [5]．

ASVは1塩基の違いのレベルで解決され、操作上の分類単位よりも高い分解能で分類群を同定できるが、解析データは短いアンプリコン配列であるため、複数の菌株や細菌種が同じASVに対応する可能性がある。したがって、コホート2および3における2つの微生物叢の無限小の合体でさえ、過大評価である可能性がある。本解析の潜在的な限界の1つは、腸内細菌叢の変化ほど顕著ではないが、それでも存在した口腔内細菌叢の抗生物質関連の変化に関連している[12-14]。口腔内細菌叢のうち異所性コロニー形成の可能性のある特定のメンバーが抗生物質によって除去された可能性を排除することはできない．このような抗生物質感受性の高い口腔内細菌叢のメンバーが，これらの患者の常在微生物叢が破壊された腸にコロニー形成した可能性がある．例えば、特定の口腔内連鎖球菌とPorphyromonas gingivalisは、マウス実験において遠位腸にコロニーを形成することができる[29-31]。このシナリオを本書で分析した患者において確認することは困難である。なぜなら、いくつかの例外（例：経口バンコマイシン）を除いて、経口または静脈内投与された抗生物質は口腔に到達するからである。

口腔内細菌のコロニー形成が成功するためには、特定の大腸ニッチが必要である可能性がある。今回分析した3つのコホートで使用された抗生物質は、口腔内細菌叢のコロニー形成に適したニッチを解放することができなかった可能性がある。このことは、コホート1では、単一の抗生物質を投与されたため、より関係が深いと考えられる。コホート1では，クリンダマイシン（抗嫌気性活性を有する）が投与されていたが，他の抗生物質クラスは抗嫌気性活性が限られていたか，全くなかった。一方，コホート2と3では，カルバペネム系やピペラシリン・タゾバクタムなどの強力な抗嫌気性抗生物質が頻繁に投与されていた。バンコマイシン（経口または静脈内）も、コホート2および3で頻繁に使用された抗生物質であった。経口バンコマイシンは、吸収されないため、微生物叢への影響が腸に限定されるという点で独特であり、これには多くの嫌気性細菌が含まれる [32-34] 。バンコマイシンの静脈内投与は、複数回かつ数日間使用されると、腸管内腔に到達し、経口バンコマイシンと同様の効果を発揮する。全体として、コホート2および3における抗生物質への曝露は、コホート1よりもはるかに広範囲であり、異所性コロニー形成の可能性をより高める可能性があったが、口腔微生物叢に対する必然的な付随損傷もコホート2および3ではおそらくより深刻で、遠位腸に定着し得る口腔細菌のプールが減少していた。さらに、コホート2および3では、抗白血病化学療法および移植のコンディショニングによる大腸粘膜バリアの損傷が、口腔から入ってくる新しい微生物に対する大腸の環境を悪くしている可能性もある。コホート2および3で口腔内細菌による遠位腸コロニー形成が見られなかったことについては、これらの要因の寄与を否定することはできない。

本研究の目的はメタ解析ではないので、コホートは意図的に異なる環境から選択され、配列決定方法も研究間で多少異なっている。このような違いは、メタアナリシス的な統計手法を用いた関連性や効果のアンサンブル推定を意図していないため、我々の解析にとって有害なものではありませんでした。むしろ、人口統計学的・臨床的な違いやシークエンス方法の違いにもかかわらず、3つのコホートから得られた一貫した知見は、口腔内と腸の微生物叢を分離するメカニズムが共に、極度の抗生物質圧力下でもほぼ完全なニッチ分離を維持する非常に強固なバリアを形成していることを実証するものであった。

結論
我々は、腸内細菌叢が介在するコロニー形成抵抗性が、腸内細菌叢と口腔内細菌叢の分離に必要でないことを証明することができた。それぞれのニッチに固有の物理化学的性質が、適応した微生物相を維持する上で主要な役割を果たすと考えられる。一方、消化管に沿った多数の抗菌バリアが、口腔から結腸への細菌の感染をうまく防いでいる。したがって、疾患状態では、耐性低下以外のメカニズムにより、口腔内細菌が遠位腸に異所的にコロニー形成されることになる。

補足情報
追加ファイル1. Rコード(21K, docx)
追加ファイル2. コホート1のASV表(1.8M, csv)
追加ファイル3. コーホート2のASV表(5.5M,csv)
追加ファイル4. コホート3のASV表(1.4M, csv)
謝辞
本解析のコホート3に関連する原著論文の筆頭著者であるAnna Ingham博士に、サンプルの深さについてご意見をいただいたことに感謝します。

略語
ASV Amplicon Sequence Variant（アンプリコンシークエンスバリアント
DADA2 Divisive Amplicon Denoising Algorithm（ディビジョンアンプリコンデノイジングアルゴリズム
rRNA リボソームリボ核酸
著者による貢献
ARは研究の構想、データ解析、原稿執筆を行った。MK、ND、JSM、GRHは、原稿に対する重要なフィードバックを提供した。最終原稿は全著者が読み、承認した。

資金提供
該当なし。

データおよび資料の利用可能性
各コホートのシーケンスデータは、対応する過去の出版物（参考文献[12-14]）で一般に公開されている。Rコードは、Additional file 1に記載されている。3つのコホートのASV表は、Additional file 2、Additional file 3、Additional file 4に記載されている。

宣言
倫理的承認と参加への同意
該当なし。

論文発表の同意
該当なし。

利益相反
著者に利害関係はない．

脚注
出版社からのコメント

Springer Natureは、出版された地図や所属機関に関する管轄権の主張に関して、中立的な立場を維持しています。

記事情報
BMC Med Genomics. 2023; 16: 31.
オンライン公開 2023年2月22日 doi: 10.1186/s12920-023-01449-3
PMCID: PMC9948407
PMID: 36814251
この論文には、以下の内容が含まれています。
1Fred Hutchinson Cancer Center, 1100 Fairview Ave N, D1-100, Seattle, WA 98109 USA
2腫瘍学部門、医学部、ワシントン大学、シアトル、ワシントン州、米国
3ワシントン大学医学部消化器内科（米国、シアトル
4ワシントン大学歯学部、シアトル、ワシントン州、米国
Armin Rashidi, Email: gro.hctuhderf@idihsara.
corresponding authorCorresponding author.
Received 2022 Sep 22; Accepted 2023 Jan 31.
著作権 © The Author(s) 2023
オープンアクセス本論文は、クリエイティブ・コモンズ 表示 4.0 国際ライセンスのもとで許諾されており、原著者と出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更を加えたかどうかを示す限り、あらゆる媒体や形式での使用、共有、適応、配布、複製を許可しています。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、素材へのクレジット表示で別段の指示がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれます。もし素材が記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれておらず、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合には、著作権者から直接許諾を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメイン・デディケーション放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）は、データへのクレジットラインに特に記載がない限り、この記事で利用可能になったデータに適用されます。
BMC Medical Genomicsの記事はBioMed Centralの提供によりここに掲載されています。
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