エネルギーと多量栄養素をバランスよく含む食事の質がマウスのインフルエンザに対する宿主の感受性を調節する

哉百名

記事| 41巻7号111638頁、2022年11月15日発行
エネルギーと多量栄養素をバランスよく含む食事の質がマウスのインフルエンザに対する宿主の感受性を調節する
Taylor A. Cootes
Nayan D. Bhattacharyya
スージー S.Y. ホァン
陳信春
Stephen J. Simpson
カール・G・フェン 12
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脚注を表示するオープンアクセスDOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111638
PlumX メトリクス

ハイライト

標準的な動物用飼料は、インフルエンザ感染マウスを支援する上で、異なる能力を示す

加工飼料を与えられたマウスは、穀物ベースの飼料を与えられたマウスと比較して、死亡率が増加することが示された

加工飼料を摂取したマウスは感染時の生理的恒常性の回復に失敗する

加工飼料を与えられたマウスの感受性の高まりは、IFN-γを介したものである。
まとめ
マウスでは、個々の大栄養素やカロリー密度の調節が宿主の感染抵抗性を制御することが知られている。しかし、多量栄養素やエネルギー含有量とは独立した飼料組成が感染症感受性に及ぼす影響については不明である。我々は、標準的な動物用飼料や実験用対照飼料として広く用いられている2種類の実験用げっ歯類飼料が、インフルエンザ感染時のマウスの支持に異なる能力を示すことを明らかにした。高度に加工されたAIN93Gを与えたマウスは、穀物ベースのチャウを与えたマウスと比較して感染に対する死亡率が上昇し、宿主防御における高度加工食品の有害な役割が示唆された。さらに、AIN93Gを与えたマウスの感受性の高まりは、サイトカインであるインターフェロン（IFN）-γを介した恒常性回復の失敗と関連していることを証明した。この結果は、食餌組成が適応的なホメオスタシスを制御することによって宿主の生存閾値を調整することを示しており、宿主の表現型と宿主-病原体の相互作用の結果における外部シグナルの極めて重要な役割を浮き彫りにしている。
図解要約
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キーワード
食事
コントロールダイエット
超加工食品
インフルエンザ
感染症
ホメオスタシス
IFN-γ
実験動物用飼料
AIN93G
研究テーマ（複数可）
CP：免疫学
CP：微生物学
はじめに
宿主防御機構を解明するための動物モデルは、従来、病原体とその宿主という2つの相互作用する生物に焦点が当てられてきた。しかし、現在では、食餌などの環境因子も宿主の生存結果を左右することが理解されている。マウスでは、食事の大栄養素やカロリー密度の変化が感染感受性を調節することが知られているが、大栄養素やエネルギー含有量とは独立した食事組成が感染転帰に及ぼす影響については不明であった。我々は以前、摂取カロリーではなく、大栄養素間の相互作用が健康時の生理機能6,7および免疫機能8を調節することを証明し、感染症におけるエネルギーバランスのとれた食餌の組成を研究することの重要性を強調したことがある。
実験動物の飼料は、穀物ベースのものと精製された成分を含むものとに分けられる。どちらもタンパク質、炭水化物、脂肪のエネルギー密度は同等であるが、穀物ベースと精製された飼料は異なる原材料で構成されているため、マクロおよび微量栄養素の含有量にわずかな質的違いがある。例えば、穀物主体飼料は通常、カゼインの代わりに大豆からタンパク質を得るため、食事性植物エストロゲンの含有量が増加する。9 さらに、穀物主体飼料は全食品を原材料としているが、精製飼料は人間の食品システムにおける超加工食品（UPF）に相当する10。UPFは、その嗜好性と栄養組成（低栄養密度、低繊維、高エネルギー）が一因となって、世界の慢性疾患負担の大きな要因になっているという証拠が増えつつある。13 また、加工度そのものが重要であるという指摘もある。14、15 感染症に対する抵抗力も同様かどうかは重要だが、未解決問題である。
本研究では、未熟な動物の成長を助けることが知られており、げっ歯類の研究において対照食として頻繁に用いられる穀物ベース（chow）と高度加工食（AIN93G）が、マウスにおけるインフルエンザウイルス感染に対する抵抗性の媒介において異なる能力を示し、AIN93G食では感染宿主の生存を助けることができないことを報告する。その結果、AIN93G飼料はインフルエンザウイルスに感染した宿主を生存させることができないことが判明した。予想外なことに、AIN93Gdiet依存的な致死は、ウイルスによって誘導されたインターフェロン（IFN）-γによって媒介されることがわかった。これらのデータを総合すると、加工の程度を含む食餌組成の微妙な変動が、宿主の表現型と疾患の重症度を変えるのに十分であることが実証された。したがって、本研究は、マウスの感染に対する宿主の感受性のこれまで認識されていなかった決定因子として食餌の質を確立し、ヒトにおける超加工食の健康への影響を説明するための新たなメカニズムを提供するものである。
研究結果
市販の大栄養素バランス食とエネルギーバランス食は、未熟児マウスの健康維持に同程度の能力を示した
感染に対する宿主防御に及ぼす食餌の質の影響を調べるために、粗製穀物ベースのチャウと高度に加工されたAIN93G食を選択した。両食品は、マクロ栄養素とエネルギーのバランスが取れており、対照食としてげっ歯類の研究で一般的に使用されているものである。我々はまず、素朴な野生型（WT）C57BL6雌マウスに、4週間にわたりAIN93G飼料またはチャウを与えて摂食行動と複数の生理学的パラメータを調べた。先に報告したように、16 AIN93G 飼料を与えたマウスは、AIN93G のエネルギー含量がわずかに高いため、チョウ飼料を与えた動物 と比較して摂餌量（図 1A ）は減少したが、エネルギー摂取量（図 1B）は同等であった（表 1）。その結果、チャウおよびAIN93Gを与えたマウスは、体重増加（図1C）、筋肉および脂肪量（図1D）が同程度であった。
図 サムネイル gr1
図1エネルギーバランスのとれたチャウとAIN93G飼料は、ナイーブマウスの生理的健康維持において同程度の能力を示した
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表1チャウおよびAIN93Gの主要栄養素とエネルギー含有量
栄養パラメータa Chow AIN93G
大栄養素(%)
タンパク質 19 19.4
総脂肪 4.6 7
総消化性炭水化物 59.90 56.8
粗繊維 5.20 4.7
酸性デタージェント繊維 7.7 4.7
中性デタージェント繊維 15.50
エネルギー含有量
可消化エネルギー（MJ/Kg） 14.2 16.1
脂質由来エネルギーb 12 16
タンパク質由来エネルギーb 23 21
a Specialty feeds（https://www.specialtyfeeds.com/）提供の情報に基づく。
b 総消化性エネルギーに占める割合。
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定常状態における呼吸および行動パターンに対する食餌組成の影響を調べるために、マウスを個々に呼吸計ケージに収容し、72時間にわたってモニターした。図1Aにおける我々の発見と一致して、チャウを与えたマウスは夜間サイクルで食物消費の増加を示し（図1Eおよび1I）、一方ですべての動物は食餌に関わらず同等の身体活動を呈した（図1Fおよび1J）。O2消費量とCO2排出量を測定し、呼吸商(RQ)を決定した。チャウを与えたマウスはAIN93Gを与えたマウスよりもRQが高い傾向を示し（図1Gおよび1K）、糖質の酸化が優先的に行われることが示された。最後に、両飼料を摂取したマウスは、72時間の昼夜サイクルにおいて同等のエネルギー消費量を示した（図1Hおよび1L）。これらの結果から、チャウとAIN93G食はナイーブマウスの全身代謝をサポートする上で同様に適切であることが確認された。
チャウとAIN93Gを与えたマウスでは、インフルエンザ感染に対する感受性に差が見られる
感染に対する宿主防御をサポートするためのネズミの食餌の違いについては不明である。ChowまたはAIN93Gを3週間与えたマウスに、A型インフルエンザウイルス（IAV）を経鼻的に接種し、体重と生存率の変化を観察した。IAV感染は両食餌群で体重減少を引き起こした。しかし、チャウを与えたマウスはすべて10日目以降に体重を回復した（図2A ）が、AIN93Gを与えたマウスは回復せず、その後12〜14日目に感染に屈した（図2Aおよび2B）。IAV感染に対するチャウおよびAIN93G投与マウスの感受性の違いを定量化するため、IAVを段階的に投与し、50％の死亡を引き起こすのに必要な致死量（LD50）を決定した。チャウを与えたマウスのLD50は3.5プラーク形成単位（PFU）であり、AIN93Gを与えたマウスのLD50（1.2PFU；図2C）のほぼ3倍であったことから、AIN93Gの摂取はIAV感染に対するホストの感受性を高めることが示された。
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図2AIN93Gを摂取したマウスは、インフルエンザウイルス感染に対する感受性に差が見られる
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感染7日目および9日目のマウスの肺におけるウイルス量（PFUおよびウイルス核タンパク質[NP]mRNAとして測定）を定量した。このことから、食餌の種類によらずIAVの感染が抑制されていることが示唆された（図2Dおよび2E）。対数変換したPFUとNPの平均値が2つの食餌群で統計的に同等であるかどうかを判断するために、Welchの2標本の同等性t検定を行った。この分析により、7日目のPFUとNPのレベルは、9日目ではなく、2つの食餌群で同等であるという統計的証拠が示され、AIN93G投与マウスにおけるウイルスクリアランスの遅延の可能性が示唆された。しかしながら、チャウおよびAIN93G給餌マウスの肺における宿主応答の分析では、細胞浸潤の程度（図2F）、IAV特異的（テトラマー陽性）CD8+ T細胞の生成（図2G）、T細胞エフェクター機能（図2H）、および自然炎症遺伝子の発現（図2I）に差はなかった。これらの結果は、IAV感染に対する免疫応答の誘導を媒介するメカニズムが、AIN93G食用マウスにおいて損なわれていないことを示唆している。
AIN93G飼育マウスは感染後の生理的恒常性の回復に失敗する
生理学的恒常性の維持と組織修復の促進は、感染した宿主の生存を確保する上で重要です。17,18,19 しかし、宿主の体力の調節における食事およびその成分の役割は、まだ十分に定義されていません。IAV感染における宿主の体力に関連する生理・代謝パラメータを評価するため、マウスを個別に呼吸計付きケージに収容し、IAV感染9日間にわたって連続的に測定しました。体重（図2A）と同様に、IAV感染の進行により、チョウとAIN93Gを与えたマウスの両方で、摂餌量、RQ、エネルギー消費量が徐々に減少した（図3）。しかし、AIN93G食のマウスは、チャウ食のマウスと比較して、摂餌量が少なく（図3Aおよび3B）、RQが低く（図3C）、これはIAV感染の回復期（図3Aおよび3Cの枠内に示す）の夜間のサイクルで最も顕著であった。2つの食餌群間の食物消費の差は、非感染状態よりも感染状態で大きかった（5.4倍対1.5倍の差；図3B）ことから、2つの食餌間のカロリー密度の小さな差（表1）は、感染後にAIN93G飼育マウスで観察された食物摂取の著しい減少を完全に説明できないことが示唆される。それにもかかわらず、エネルギー消費量は両群間で同程度であった（図3D）ことから、IAV感染により、AIN93G給餌マウスでは、チャウ給餌マウスに比べてエネルギー不足が生じることが示された。
図サムネイルgr3
図3AIN93G感染マウスは生理的ホメオスタシスを回復できない
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持続的な食欲低下に伴う死亡率の増加が、食物嫌悪の結果なのか、それとも食餌の物理的・感覚的特性（口当たりなど）の結果なのかを調べるために、食餌交換実験が行われた。ある食餌で3週間飼育した後、IAV感染0日目または7日目にマウスを分割してもう一方の食餌に置き換えた。0日目にAIN93Gとチャウを交換すると、マウスはIAVによる死亡から保護されたが（図3E、左パネル）、感染7日目（チャウを与えたマウスが食欲を回復し始める前の時点）の食餌交換では動物を救うことができなかった（図3E、右）。興味深いことに、7日目にチャウをAIN93Gに切り替えると死亡率も上昇した。これは、感染の初期または後期のいずれかにAIN93Gを摂取すると、マウスのインフルエンザ感染に対する宿主の生存が損なわれることを示唆している。重要なことは、これらの知見から、AIN93Gを摂取したマウスにおける持続的な食欲不振は、単に食物の嗜好性の低さや、動物が新しい味を病気と結びつけて学習し、結果としてその特定の味の食物を食べるのを避ける条件付味覚嫌悪（CTA）20によるものではないことが示唆された。
グルコースの利用は、IAV感染に対する生理学的プログラムや宿主の生存に必要であるため21、我々は、感染前後の食餌の質がグルコース利用に与える影響を評価した。その結果、AIN93Gは感染宿主のグルコース取り込みを阻害していることが明らかとなった（図3F）。最後に、IAV感染AIN93G食マウスは、チャウ食マウスと比較して持続的かつより重度の体幹温度低下を示すことが観察され（図3G）、AIN93GはIAV感染マウスの体温恒常性を回復できないことが示唆された。
チャウおよびAIN93G食は、視床下部および褐色脂肪組織において異なる転写反応を誘導する
AIN93G投与マウスにおける生理的恒常性の乱れの基礎となるメカニズムを明らかにするために、我々は、チャウまたはAIN93Gを与えたナイーブマウスおよびIAV感染マウスの視床下部（Hypo）、褐色脂肪組織（BAT）および肝臓についてRNA配列解析（RNA-seq）を実施した。12群のマウスの階層的クラスタリング解析により、遺伝子発現プロファイルは臓器の種類と状態によってクラスタリングされることが示された（図4A ）。次に、各臓器内において、チャウおよびAIN93Gを与えたマウスの感染群対非感染群について発現量の差分解析を行った。感染群と未感染群を比較すると、BATにおける差次発現遺伝子（DEG）数（log2 fold change [FC] > 1 and false discovery rate [FDR] < 0.05）は、AIN93G投与マウスの方がchow投与マウスより多かった（図4B; 表S1）。一方、DEGの数は、チョウとAIN93Gを与えたマウスのHypoと肝臓で同等であった。
図サムネイルgr4
図4IAV感染チャウおよびAIN93G飼育マウスは、内分泌および代謝臓器において異なるトランスクリプトームランドスケープを示す
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次に、食餌依存性の生物学的プロセスを同定するために、チャウおよびAIN93G投与群のDEGsを用いてGene Ontology（GO）エンハンスメント分析を行った。各食餌群から得られた最も有意な上位15パスウェイを解析したところ、食餌療法にかかわらず、3つの臓器すべてにおいて、主にIFNによって駆動される免疫関連パスウェイが濃縮されていた（図4C；表S2）。しかしながら、肝臓よりもHypoおよびBATにおいて、チャウ群とAIN93G群の間で共有されるGOタームは少なかった。
AIN93G食マウスのHypoにおけるDEGのGO濃縮分析では、チャウ食マウスの40と比較して、わずか13のパスウェイが生成された（表S2）。AIN93G食用マウスの非免疫強化パスウェイはすべて、DNAパッケージングに関連するパスウェイを含め、感染によって負に制御された（図4C）。対照的に、感染したチャウ飼料マウスのHypoにおけるすべての濃縮経路は、それらのナイーブな対応物に比べてアップレギュレートされていた。IAV感染チャウ飼養マウスで最も顕著に濃縮された非免疫パスウェイは、骨細胞の発達に関連したものであった。BATでは、チャウとAIN93Gの間で異なる濃縮プロファイルが確認された。特に、筋肉細胞の発達に関連する経路は、AIN93G投与マウスで優先的に濃縮されていた（図4C）。これらの知見を総合すると、食餌の質が、感染時の生理的および代謝的な恒常性の維持に重要な器官における転写反応を制御していることが実証された。
AIN93G食はIAV感染マウスの細胞分化プログラムを変化させる
骨細胞の発生に関連する経路が、感染チャウ食マウスのHypoに優先的に濃縮されているという我々の発見は予想外であった（図4C）。これらの経路に関与するDEGをさらに調べると、骨形成タンパク質（BMP；TGF-βスーパーファミリーのメンバー）、関連する脂質メディエーター、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）受容体成分をコードする遺伝子が豊富であることが判明した。骨形成に加えて、BMPは細胞分化22、組織形成23、24、脂肪形成25、26、27および食欲に必須の役割を果たしている28。我々は、それぞれのナイーブな対応と比較して、Bmp4、Bmp5、Bmp6およびBmp7、ならびにLoxおよびTgfbr3の発現が、AIN93Gではなく感染チョウを与えたマウスのハイポで著しく増加していることを発見した（図5A ）。
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図5AIN93G感染マウスは、HypoおよびBATにおいて細胞分化および組織発達の変化を示す。
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褐色脂肪細胞は白色脂肪細胞よりも多くのミトコンドリアを貯蔵し、ATPを生成せずにエネルギーを熱として放散させるアンカップリングプロテイン-1（Ucp1）を含む一連のユニークな体温調節遺伝子を発現している。褐色脂肪細胞と筋細胞は、間葉系幹細胞という共通の前駆細胞を持つと考えられている。29 筋細胞の発生に関与する経路は、感染 AIN93G 飼育マウスの BAT に非常に濃縮されていたため、この組織における脂肪形成と筋形成に関与する遺伝子の発現を 2 つの食餌グループ間で比較検討した。感染チャウ飼育マウスと比較して、感染AIN93G飼育マウスでは筋形成遺伝子が上昇し、脂肪形成遺伝子は低下した（図5B）。このことは、チャウ飼育マウスとAIN93G飼育マウスのBATにおける細胞分化プログラムがIAV感染で異なって制御されることを示唆する。
Dio2は細胞内のチロキシン（T4）を3，5，3′-トリヨードチロニン（T3）に変換し、それによって熱発生に寄与することが知られている。IAV 感染 AIN93G 飼育マウスにおける低体温の重症化に脂肪形成と Dio2 発現の障害が寄与しているかどうかを調べるために、AIN93G 飼育マウスのサブセットに毎日 T3 を腹腔内投与した（ i.p. ）。T3を投与したAIN93G飼育マウスは、未投与のマウスと比較して、低体温からの回復が有意に改善された（図5C）。これらの結果は、調節された熱発生が、Dio2発現の減少によるT3活性の低下の結果である可能性を示している。
エオシン染色によると、AIN93G感染マウスの褐色脂肪細胞は、チャウ飼育動物に比べミトコンドリア含有量が少なく、これは感染後7日目に最も顕著であった（図5D）。さらに、AIN93G感染マウスは、チャウ飼育マウスと比較して、褐色脂肪細胞の数が有意に少なく、これらの細胞は9日目にサイズが大きくなっていた（図5E）。最後に、感染後9日目にチャウおよびAIN93Gの両群で脂肪量が減少したが、その減少はAIN93G飼育動物でより明白であった（図5F）。これらのデータを総合すると、チャウおよびAIN93Gを与えた動物のBATの脂肪細胞は、IAV感染で異なるトランスクリプトームおよび細胞変化を起こし、後者のグループの機能により深刻な影響を与えることが示された。
AIN93Gを介した感受性は、ウイルスによって誘導されるIFN-γに依存する
サイトカインは、食欲不振31や低体温など、病気によって引き起こされる症状の一般的なドライバーです32。IFN-γ は IAV 感染で産生される主要なサイトカインの一つであり、マウスの低体温症を誘発することが知られている33 。我々は、AIN93G 依存性の疾患感受性におけるこのサイトカインの役割を調べ、WT マウスではなく、AIN93G 感染 IFngr1-/- マウスが、WT または IFngr1-/- マウスをチャウで与えたものと同じ程度まで体重と体温を回復させられることを確認した（図 6 A ）。重要なことは、IFN-γ受容体シグナルの欠損がAIN93G飼育マウスを致死から保護したことであり、AIN93G飼育マウスのIAV感染に対する回復力の低下は、IAV誘導性のIFN-γによって媒介されていることが示唆された。
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図6AIN93G飼育マウスのIAV感染に対する感受性の増加は、IFN-γ受容体シグナルに依存することが明らかになった
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次に、AIN93Gが局所および全身のIFN-γ産生を制御しているかどうかを明らかにした。Ifng遺伝子は、我々のRNA-seq分析によって示されるように、HypoおよびBATにおいて極めて低いレベルで発現した（データは示されていない）。qRT-PCR分析は、Ifng mRNAが、チョウおよびAIN93Gを与えた動物の他の器官ではなく、肺において強く誘導されたことを証明した（図6B）。T細胞は、分析した全ての器官において容易に検出されたが（図S1A）、IFN-γ産生CD8＋及びCD4＋T細胞は、ex vivoポリクローナル再刺激後のチャウ-及びAIN93G投与マウスの肺及び肝臓（図S1B及びS1C）において検出されたが、白色脂肪組織（WAT）もBAT（図S1D及びS1E）にも検出されなかった。AIN93G給餌マウスの肺におけるIfngレベルは、チャウ給餌動物と比較して高かったが（図6B）、同じ器官におけるサイトカイン産生T細胞の割合は、両グループで同等であった（図S1BおよびS1C）ことから、ナチュラルキラー（NK）細胞などの他のIFN-γ産生細胞が、AIN93G給餌マウスの肺におけるIfng mRNA発現増加に貢献しているかもしれないということが示唆された。これらの知見は、使用した食餌とは無関係に、IFN-γが主に感染肺で産生されることを示しており、活発なIAV感染が呼吸器系の上皮細胞に限定されるという知見と一致する。したがって、IAV感染におけるIFN-γの遠隔臓器への影響は、循環するサイトカインによって媒介されていると考えられる。我々は、循環型IFN-γが感染後期（7日目）に産生され（図6C）、食餌群間の恒常性反応の分岐と相関していることを見いだした。循環IFN-γレベルは、IAV感染チョウとAIN93Gを与えたマウスで同等であり、我々のシステムにおけるIFN-γおよび他の抗ウイルス応答（図2）の誘導が、食物の質にほとんど依存しないことを確認し、感染マウスにおけるIFN-γ受容体シグナル伝達を制御するAIN93Gの役割を指摘した。
次に、AIN93Gを投与したマウスにおいて、IFN-γシグナルの有害な効果を媒介する細胞の種類を、造血および間質コンパートメントのいずれか一方または両方がIFN-γシグナルを欠損している骨髄キメラを相互に生成することによって決定した。予想通り、造血および間質コンパートメントの両方におけるIFN-γシグナルの欠如は、死亡率の減少につながった（図6D）。興味深いことに、放射線感受性細胞または-抵抗性細胞のいずれかにおけるIFN-γシグナル欠損もまた、部分的に生存を増強する結果となり、IFN-γシグナルが、IAV感染中のAIN93G飼育マウスの回復力を損なうために造血および非造血細胞の両方において必要であることが実証された。
次に、9日目のp.i.におけるAIN93G飼育WTおよびIfngr1-/-マウスの褐色脂肪細胞の数とサイズを比較した。図5Eに示すように、AIN93G飼育動物の褐色脂肪細胞は、チョウ飼育のマウスのものと比べて数が少なく、サイズが大きかった(図6E)。一方、AIN93G食のIfngr1-/-マウスの同じ測定値は、チャウ食のWTマウスと同等であった。興味深いことに、感染後の両食餌群のBATにおいて、発熱遺伝子が顕著にダウンレギュレートされており、そのダウンレギュレーションはIFN-γシグナルとは無関係であることがわかった（図S2）。これは、IFN-γがBATの代謝プログラムのすべてではなく、一部を調節していることを示唆している。
次に、IFN-γがIAV感染AIN93G飼育マウスにおけるグルコース代謝の調節に関与しているかどうかを検討した。ピルビン酸のi.p.投与（ピルビン酸負荷試験[PTT]）により、感染マウスは未感染マウスよりも血糖値が上昇し（図S3AおよびS3B）、IAV感染で糖新生が促進されることが示唆された。しかし、AIN93Gを与えたWTマウスは、Ifngr1-/-マウスと比較してグルコースのクリアランスが著しく遅れており、これはブドウ糖負荷試験（GTT）でも同様であった。インスリン負荷試験（ITT）では、感染WTマウスはIfngr1-/-マウスよりもインスリン抵抗性を示したが、その差は統計的有意差には達しなかった。IAVによるIFN-γは、マウスサイトメガロウイルス（MCMV）感染モデルで証明された、インスリンシグナルに対する筋肉細胞の感受性を調節することによって、おそらく感染AIN93G食用マウスのグルコース取り込みを損なうと推測されている34。
IFN-γがどのようにAIN93GfedマウスのIAV感染における宿主感受性の上昇を媒介するかをさらに理解するために、一酸化窒素の役割の可能性を検討した。一酸化窒素はIFN-γによって高度に誘導され、マウスのIAV感染に対する宿主抵抗性に有害である35,36。一酸化窒素阻害剤L-NMMAで処理すると、AIN93G飼育マウスの体温およびそれより低い程度の体重の回復（図6F）および死亡率（図6G）が改善することが確認され、IFN-γのAIN93G飼育動物の生存への負の影響が少なくとも部分的に一酸化窒素に依存していることが証明された。これらの知見は、IFN-γシグナルが、IAV感染AIN93G飼育マウスにおける宿主生理学的恒常性の維持に重要な複数の機構を調節することを示唆する。
考察
動物における感染症研究は、宿主と病原体の相互作用に主に焦点が当てられてきた。最近まで、感染症の結果における食餌の役割についてはほとんど考慮されていなかった。また、市販されている多量栄養素とエネルギーバランスの取れた飼料はすべて、感染した宿主の生存を支援する上で同等の能力を有していると考えられている。本研究では、インフルエンザ感染時の宿主の体力維持には、多量栄養素のバランスやカロリー摂取量に依存しない食事処方がこれまで認識されていなかった役割を担っていることを明らかにした。これらの知見は、宿主の生理・免疫系、ひいては宿主-病原体相互作用の結果が、どのように食事によって制御されているかを理解する上で重要な知見を提供するものである。
さらに、マウスのチャウと精製食が、ヒトの全食品とUPF食の比較モデルとなる限り、我々の結果は、ヒトの食品システムにおけるUPFの健康への悪影響を説明する別のメカニズムを提供するものである10, 11, 12, 15。これまで、肥満および関連する心代謝疾患におけるUPFの役割が最も強調されてきたが、我々の研究は、これらの食事の調節による生理変化が感染症に対する感受性を高めることを明らかにする。
Milnerらも、IAV感染マウスの生存率にチャウと精製飼料で同様の差異があることを指摘している3。この研究により、宿主の生理学的恒常性の維持に、食事の質が調節的役割を果たすことが明らかになった。病気によって誘発される食欲不振や低体温は、すべてではないが、いくつかの感染症において、宿主を組織障害から守る防御機構であることが示唆されている21,37,38。例えば、食欲不振は細菌感染に対する防御であるが、ウイルス感染やマラリア感染では有害である21,38。本研究は、これらの生理的メカニズムの宿主防御機能または有害機能は、さらに食事形態などの外部要因によって制御されていることを示している。したがって、我々の発見は、疾病耐性メカニズムの諸刃の剣の効果を明らかにし、疾病誘発性の発現を厳密に制御する必要があることを示唆している。
IAV感染は肺の免疫学的変化を引き起こすだけでなく、エネルギー代謝に重要な臓器（Hypo、BAT、肝臓など）の転写の状況も変化させることが明らかになった。重要なことは、IAVによって引き起こされる転写シグネチャーが食餌組成によって制御されていることを立証したことである。昆虫では、食事は感染症に対する耐性を左右する外来因子として同定されています。39,40 今回の結果から、哺乳類でも栄養組成が同様の役割を担っていることが明らかになりました。AIN93G 飼料マウスの BAT における筋形成遺伝子の発現が、チャウ飼料マウスと比較して亢進していることの意義は不明である。褐色脂肪細胞と骨格筋細胞は初期発生経路を共有しており、一方の分化プロセスを促進するメカニズムは、他方の経路を抑制する傾向がある。41,42 したがって、筋形成の亢進は、脂肪形成の障害の原因または結果であるかもしれない。あるいは、筋原性中間状態を進行する脂肪細胞のサブセットの増加を反映している可能性もある。これは、寒冷によるベージュ脂肪細胞の分化で説明されたようなプロセスである43。
IFN-γは、本研究において、AIN93G-食事依存的なIAV感染感受性のメディエーターとして同定された。このサイトカインは、一般にIAVのPR8株に感染したチャウ飼育C57BL6マウスの生存に最小限の役割を果たすと考えられている44,45,46。したがって、AIN93G飼育C57BL6マウスに対するIFN-γの深い影響は予想外であった。造血系および非造血系コンパートメントにおけるIFN-γシグナルが感染感受性を高めることを示したように、IFN-γの宿主有害性機能は、複数のメカニズムによって媒介されていると思われる。さらに、IFN-γは、AIN93G感染マウスで観察されるグルコース抵抗性にも寄与している可能性があり、このメカニズムは、別のウイルス感染モデルで作用していることが示されている34。
今回の知見は、実験動物を用いた研究のデザインとアプローチに関して、いくつかの疑問を投げかけるものである。実験動物における疾患発症メカニズムの研究は、食餌を変数として取り入れるべきだろうか？近交系マウスの遺伝的背景の問題に対処するのと同様に、ある食餌で確立したマウスの表現型を別の食餌で確認する必要があるのか？これらの疑問に適切に対処することは、実務の変更につながり、ひいては研究の再現性を向上させることになるであろう。現在、多くの栄養および代謝研究において、穀物系飼料と加工飼料が同じように使用されている47,48。例えば、穀物系飼料はAIN93G式に基づく高脂肪食または西洋式食のコントロールとして間違って使用されている。最後に、この調査から得られた知見は、宿主と病原体の相互作用を理解するためには、免疫学、生理学、微生物学、栄養学を含む多角的なアプローチが必要であるという考えを強く支持している49,50。
研究の限界
本研究にはいくつかの限界がある。第一に、生存結果の差の根底にある重要な食事の構成要素が特定されなかった。2つの食餌の主な違いは加工または精製の程度に関連していたが、複数の栄養的な違いが発見された影響に寄与している可能性がある。同様に、コオロギを用いた研究により、脂質の輸送と感染に対する防御がトレードオフの関係にあることが示されていることから、2つの餌の脂肪含量の違いも感染表現型に影響を与える可能性がある52。食餌処理や栄養組成の変動は、腸内細菌群集の多様性を制御することが知られている7,8,53,54 最後に、ここでは雌のC57BL6マウスだけを試験対象とした。最近の研究により、動物の性別および遺伝的背景が食事性脂肪およびタンパク質に対する代謝反応を制御することが明らかになった55,56。食事の質が、雄マウスおよび／または異なる遺伝的背景のマウスにおける感染に対する宿主防御に影響を及ぼすかどうかは、まだ解明されていない。食餌、性、遺伝の相互作用は、病原体以外の他の種類の刺激に対する宿主応答を調節する可能性がある。この点に関して、我々はすでに、食餌組成がいくつかの薬剤に対する宿主応答を異なる形で調節することができることを示した57。
STAR★メソッド
主要リソース表
試薬またはリソースのソース IDENTIFIER
抗体
Fcブロック (2.4G2) BD 553142; RRID: AB_394657
CD4 - AF700 (RM4-5) BD 557956; RID: AB_396956
CD8 - BV711 (53-6.7) BD 563046; RID: AB_2737972
CD44 - BV605 (im7) BD 563058; RID: AB_2737979
IFN-γ - PE/Cy7 (XMG1.2) BD 561040; RRID: AB_396766
TNF-α - PerCP/Cy5.5 (MP6-XT22) BioLegend 506321; RRID: AB_961435
PE標識PA224-233:H2-Db四量体 NIH N/A
精製 NA/LE 抗 CD3e (145-2C11) BD 553057; RRID: AB_394590
細菌・ウイルス株
PR8: A/PR/8/34 (H1N1) 一般的な継代培養株 - 室内で培養 N/A
化学物質、ペプチド、リコンビナントタンパク質
UVライブ/デッド Thermo Fisher Cat# L34962
RNAlater Sigma Aldrich 社の Cat# R0901-500ML
Trisure Bioline Cat# BIO-38033
DNase I Sigma Aldrich Cat# DN25-100MG; Cas: 9003-98-9
L-NMMA Cayman Chemical 10005031 ; RRID: 53308-83-1
L-15 メディア シグマ・アルドリッチ Cat# L4386-10X1L
Avicel Sigma Aldrich 11365; Cas: 9004-34-6
グルコースシグマ-アルドリッチG8270-100G;Cas。50-99-7
インスリン（アクトラピッド） ザファーマシー NA
ピルビン酸シグマアルドリッチP2256;Cas。113-24-6
EDTA サーモフィッシャー Cat# 15575020
T3（3,3′5-トリヨード-L-チロニン）ケイマン-ケミカル17598;Cas。5817-39-0
トリプシン Worthington Biochemicals Cat# LS003740
コラゲナーゼ タイプ IV シグマ・アルドリッチ C5138; Cas: 9001-12-1
コラゲナーゼタイプII シグマアルドリッチC6885;Cas。9001-12-1
固定化/透過化キット BD 554714; RRID: AB_2869008
重要な市販アッセイ
LegendPlex Mouse Type I/II IFN Panel BioLegend Cat# 740635
Tetro cDNA シンセシスキット Bioline Cat# BIO-65043
SYBR No-ROX マスターミックス Bioline Cat# BIO-98020
寄託データ
RNAseqデータ 本紙GEO: GSE215976
実験モデル 細胞株
MDCK 一般的な細胞株 - 自宅で培養 N/A
実験モデル 生物／系統
C57BL/6J オーストラリアバイオリソース社製 N/A
Ifngr1-/- (B6.129S7-Ifngr1tm1Agt/J) The Jackson Laboratory 003288
オリゴヌクレオチド
オリゴヌクレオチド配列は表S3参照 N/A N/A
ソフトウェアおよびアルゴリズム
GraphPad Prism 8 グラフパッドソフトウェア RRID: SCR_002798
MetaScreen Sable Systems https://www.sablesys.com
ImageScope Leica Biosystems https://www.leicabiosystems.com
RStudio アールスタジオ https://www.rstudio.com
FACSDiva ソフトウェア BD https://www.bdbiosciences.com
FlowJo10 TreeStar https://www.flowjo.com
QuPath クイーンズ大学 https://qupath.github.io
その他
照射済チャウ飼料（Meat Free Rat and Mouse Diet） Specialty Feeds https://www.specialtyfeeds.com/new/wp-content/uploads/2016/06/irr_rm.pdf
照射済み AIN93G 飼料 + 追加ビタミン剤 Specialty Feeds SF09-091
プロメチオン行動表現型ケージ Sable Systems Multiple
直腸温度計 Physitemp Instruments N/A
Leica Aperio XT スライドスキャナ Leica Biosystems https://www.leicabiosystems.com
Roche LightCycler480 Roche https://diagnostics.roche.com
NanoDrop 2000c Thermo Fisher Scientific Cat# ND-2000
Illumina HiSeq 2000 Illumina https://www.illumina.com
BD Fortessa BD https://www.bdbiosciences.com
EchoMRI-900 EchoMRI LCC http://www.echomri.com
グルコメーター Abbott N/A
新しいタブで表を開く
リソースの有無
リード連絡先
リソースや試薬に関する詳細な情報やリクエストは、主担当者のCarl Feng ( carl.feng@sydney.edu.au ) までお願いします。
材料の入手可能性
この研究では、新たな試薬は生成されませんでした。
実験モデルおよび被験者の詳細
マウス
マウスは、シドニー大学（プロトコル2019-066）およびシドニー地方保健地区（2015-037および2020-007）からそれぞれ倫理的承認を得て、シドニー大学チャールズ・パーキンスセンターおよびセンテナリー研究所において特定の病原体フリー条件下で維持した。野生型（WT）C57BL6マウスは、Australian BioResources（Moss Vale、NSW、Australia）より購入した。C57BL/6バックグラウンドのIfngr1-/-マウスは、センテナリー研究所で繁殖させた。6-20週齢の雌性動物をすべての実験に使用した。マウスは餌と水を自由に与えられ、12時間の明暗サイクルで温度と湿度が制御された環境下で飼育された。
げっ歯類の飼料および給餌プロトコール
照射チャウ飼料（Meat Free Rat and Mouse Diet）およびビタミン添加AIN93G飼料（SF09-091）は、Speciality Feeds（Glen Forrest, Western Australia）より購入した。指定されない限り、マウスはインフルエンザウイルスに曝露する前に3w間、チャウまたはAIN93G食で前処理された。
食餌交換実験では、マウスはまず条件食（chowまたはAIN93G）で3w間飼育し、その後0日目または7日目のp.i.で代替食に切り替えた。一部のマウスは、コントロールとして、試験期間中、chowとAIN93Gで飼育した。
方法の詳細
A型インフルエンザウイルス感染とマウスモニタリング
ケタミンおよびキシラジンで麻酔した後、マウスに、40μLの滅菌PBS中の2.5または5PFUのマウス適応A型インフルエンザウイルス（A/プエルトリコ/8/1934 H1N1株、John Stambas博士の好意により提供）を経皮的に接種した。代謝および免疫学的解析実験の大部分では、より低い接種量2.5PFUを用いた。致死率 50%に必要なウイルス量(LD50)は、以前に記載された方法で算出した58。研究の期間中、マウスを毎日採点し、食物摂取量、体重および体温をモニターした。ケージあたりの餌消費量はホッパー内の餌の重量を測定することでモニターした。個々の動物の体温は、直腸温度計を使用して記録した。
骨髄キメラマウスの作製
致死的に照射（10Gy）したナイーブWT C57BL6とIfngr1-/-レシピエントマウスに、尾静脈注射によりIfngr1-/-またはC57BL6マウスの骨髄細胞2×106個を再構成させた。照射後4週間は抗生物質（Trimethoprim sulpha）添加の飲料水で飼育した。感染実験に使用したマウスは、レシピエントマウスが完全に再構成された少なくとも8週間後に使用した。
マウスでの治療
インビボでの一酸化窒素阻害のために、L-NMMA（Cayman Chemical）を、マウスが回復するかまたはその人道的エンドポイントに達するまで毎日i.p.（PBS中2mg/kg）投与した。T3（3，3′5-Triiodo-L-thyronine）（Cayman Chemical）処置は、IAV感染の7日前に開始され、研究の期間中継続された。T3（PBS中100μg/kg）は毎日i.p.注射で投与した。
プロメチオンケージ試験およびEchoMRI
マウスは、Promethion行動表現型及び呼吸測定用ケージ（Sable Systems社製）に個別に収容し、餌と水を自由に摂取できるようにした。餌と水の消費量、ケージ床の移動距離、VO2およびVCO2に関するデータは、センサーを介してリアルタイムで取得し、MetaScreenソフトウェア（Sable Systems社）を使用して保存した。エネルギー消費量は、消費された酸素と吐き出された二酸化炭素を分析することにより決定し、除脂肪体重で補正した。呼吸商（RQ）は、消費された酸素と吐き出された二酸化炭素の比率に基づいて計算され、主に使用される燃料を決定しました。例えば、RQが1であれば、グルコースは6分子の酸素を使い、6分子の二酸化炭素を発生させるので、炭水化物の使用を示している。食事と水分の摂取量は、食事と液体ホッパーに取り付けられたセンサーでリアルタイムに測定されました。身体活動量は、X、Y、Z軸のビームブレーカーの数で測定した。すべてのデータはRstudioで解析され、昼夜のサイクルを得るために12時間、毎日の測定値を得るために24時間の関連データを平均化した。
マウスの除脂肪体重は、EchoMRI-900（EchoMRI LCC）を用いて、非侵襲的に測定した。マウスはすべての測定中、無麻酔で覚醒していた。測定は、感染前だけでなく、感染後（9日目）にも行われた。
経口ブドウ糖負荷試験、インスリン負荷試験、ピルビン酸負荷試験
グルコース（GTT）およびピルビン酸（PTT）耐性試験については、一晩絶食させたマウスに30％グルコース溶液（1.5 g/kg体重）を経口投与し、ピルビン酸ナトリウム溶液（1 g/kg, Sigma Aldrich）をそれぞれ i.p. 注入した。インスリン耐性試験（ITT）については、マウスを4時間絶食させた後、ヒト速効型インスリン（アクトレイド）を0.75 U/kgでi.p.投与した。すべての試験において、血糖値測定はグルコメーター（リブレ）を用いて0、15、30、60、120分に記録された。
肺の単細胞懸濁液の調製
肺の単細胞懸濁液は、以前に記載された方法を用いて調製した59,60。簡単に言えば、肺を2 mg/mL のDNase I（Sigma Aldrich）およびCollagenase IV（Sigma Aldrich）とともに30分間インキュベートした。肺を解離し、ACK溶解バッファー（Thermo Fisher Scientific）を用いて赤血球を溶解させた。肝単細胞懸濁液は、以前に記載された方法で調製した60。簡単に言えば、肝白血球は35%等張Percoll (Cytiva, Marlborough)を用いて濃縮した。脂肪組織単細胞懸濁液は、BATと副睾丸WATを5mLのPBSで回収し、ハサミでミンチした。ミンチした精巣上体白色脂肪組織と褐色脂肪組織を、2mg/mLのコラゲナーゼII（Sigma Aldrich）を用いて37℃水浴中でそれぞれ25分と40分消化した。消化された組織を100μmのストレーナーで濾過し、500gで10分間遠心分離した。上清を捨て、間質血管画分（SVF）をACK溶解バッファーに再懸濁した。すべての単細胞懸濁液は、トリパンブルー排除を使用して血球計数する前に、2%ウシ胎児血清（FCS）を添加したRPMI1640で洗浄した。
フローサイトメトリー
細胞（1×106）を、PEに結合したPA-H2Db+（NIH Tetramer Core Facility, Atlanta, GA, USA）で4℃、1時間染色する前にFACS洗浄（2％FCSと2mM EDTAを添加したPBS）で洗浄した。テトラマー染色後、さらにFcBlock (2.4G2, BD Bioscience) とLIVE/DEAD固定可能青色死細胞染色を含む表面受容体抗体カクテルで、FACS wash (Thermo Fisher Scientific) にて4℃で30分間細胞を染色した。表面染色のために、細胞を以下のモノクローナル抗体と4℃で30分間インキュベートした。CD4 (RM4-5), CD8 (53-6.7) およびCD44 (IM7)。
サイトカインの細胞内染色には、1:1000 Golgi-plug (BD Biosciences) を含む10% FCS添加RPMI1640中で、1μg/mLの抗CD3ε mAb (clone 145-2C11, BD Bioscience) で37℃で5時間、細胞を刺激した。表面染色後、100μLのCytofix/Cytoperm（BD Bioscience）で4℃、20分間細胞を固定した。細胞を、以下のモノクローナル抗体のカクテルを含む1x Permeabilization buffer中で4℃、1時間インキュベートした。IFN-γ（XMG1.2）およびTNF-α（MP6-XT22）。細胞は、取得前に1x Permeabilization bufferで洗浄し、FACS wash bufferに再懸濁させた。すべてのフローサイトメトリー取得は、FACSDivaソフトウェア（BD Biosciences）を使用してBD Fortessaで行い、すべての解析はFlowJo10（TreeStar）を使用して実施した。
組織学的解析
感染チャウおよびAIN93G飼育マウスから採取したパラフィン包埋褐色脂肪組織を5μMで切り出し、ヘマトキシリン・エオジン（H＆E）染色した。スライドを Leica Aperio XT スライドスキャナー (Leica Biosystems) で x40 倍で撮像し、ImageScope (Leica Biosystems) にインポートした。スキャンした画像からランダムに選んだ個々のフィールド（400×300μM）を、QuPath（クイーンズ大学、ベルファスト、北アイルランド）またはImageJ（国立衛生研究所、米国）を用いて解析した。核の数は、QuPathのポジティブセル検出機能を用いて決定した。脂質滴の直径は、ImageJで手動による定量化により決定し、データポイントをRStudioにインポートしてグラフィック生成を行った。
血漿中のサイトカイン定量
血漿サンプルは、EDTAコートチューブに入った血液を2000gで15分間遠心分離し、血漿を採取した。血漿中のサイトカイン（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）濃度は、LEGENDplexキット（BioLegend社製）を用いて定量した。すべてのキットは、製造元の説明書に従って使用した。
ウイルスのプラークアッセイ
MDCK細胞（4.5×105/well）を6-well培養プレートに播種した。プレートは37℃、5％CO2で24時間インキュベートした。感染マウスの肺葉をPBSでホモジナイズし、2000 gで5分間遠心分離して破片を除去した。RPMI 1640で連続希釈した肺ホモジネートを6ウェル培養プレート中のMDCK細胞に加え（150μL/ウェル）、37℃で45分間インキュベートした。その後、各ウェルの細胞に、1％（w／v）のAvicel（FMCバイオポリマー）および1μg／mLのトリプシン（Worthington Biochemicals）を含む3mLのL15培地（Sigma Aldrich）を重層した。さらに37℃、5％CO2で3日間培養した後、細胞をPBSで洗浄し、メタノールで固定し、クリスタルバイオレットで染色し、可視化した。Plaque forming units (PFU)は1葉あたりとして算出した。
RNA調製とqRT-PCR
臓器はRNAlater（Sigma Aldrich）で保存し、-80℃にて保管した。RNA抽出は、製造者の指示に従ってTrisure（Bioline）を用いて行い、RNA量はNanoDrop（2000c、Thermo Fisher Scientific）を用いて決定した。精製したRNAをTetro cDNA synthesis Kitを用い、ランダムプライマーを用いて逆転写した（Bioline）。
相対的なmRNA発現量は、2(-ΔΔC(T))法を用い、18Sを参照遺伝子として決定した。定量的逆転写酵素（qRT-PCR）はすべてSYBR NoROXマスターミックス（Bioline）を用い、Roche LightCycler480で行った。各遺伝子のプライマー配列は、表S3に記載されている。
簡単に言えば、RNAを1×107個のIAV（PR8）から抽出し、ウイルス核タンパク質特異的プライマー（IAV NP - forward CAGCCTAATCAGACCAAATG; IAV NP - reverse TACCTGCTTCTCAGTTCAAG）を用いて転写させた。cDNA生成物はその後精製され、全コピー数は生成物のサイズと収量に基づいて決定された。
RNA配列決定
チャウまたはAIN93G飼料を3wk間アドリビタブルで与えたマウスにIAVを感染させた。両食餌群（n = 3-4）において、感染前と感染後7日目に視床下部、褐色脂肪組織および肝臓を採取した。合計47個の試料を採取し、上記の方法でRNA抽出を行った。
RNAはGENEWIZ Genomics Centre, Chinaによって配列決定された。ライブラリーはIlluminaのTruSeq Stranded mRNA kitを用いて調製し、配列決定はIllumina HiSeq 2000プラットフォームで150塩基対、ペアエンドリードとして実行した。生リードの品質評価と前処理は、シドニー大学のSydney Informatics Hubが実施した。簡単に説明すると、リードの品質はFastQC（v 0.11.7）とMultiQC（v 1.5）を使って評価されました。サンプルは3030-4270万ペアの生シーケンスリードを含んでいました。BBDuk (v 38.26) を用いてアダプトをトリミングしました。トリミングしたサンプルのFASTQファイルを、STAR (v 2.7.2b) を用いてマウス参照ゲノムMouse mm10 (GRCm38) にペアとしてアライメントし、GenBank Assembly ID: GCA_000001635.8 を使用し、デフォルトまたは推奨設定でアライメントを行った。遺伝子アノテーション(v 98)はEnsemblから入手した。シーケンスライブラリはRSeqQCのinfer_experiment.pyツール（v 2.6.4）を用いてリバースストランドアウェアであることを確認した。STAR（v2.7.2b）はDESeq2による差分発現解析のための生カウントを生成しました（表S4）。サンプルS-011は異常値と判断し、削除した。
前処理は、公表されている方法を用いて行った61 。簡単に言えば、低発現遺伝子をすべて取り除くために、生の発現値∼10に相当するcount per millionの閾値を適用した。組織平均値から2標準偏差以下のリードを持つサンプルは削除された。高発現遺伝子は、フィルタリングされたデータセットの正規化log2発現値（log2 (x+1) NC）から検索された。フィルタリングされた遺伝子は org.Mm.eg.db. を用いてアノテーションされた。
遺伝子発現の差分解析は、以下の基準でDESeq2を用いて行った：偽発見率（FDR）<0.05、log2 Fold Change >1。遺伝子発現の差分解析は、以下の一対比較について、各臓器で独立に実施した。感染チャウ対非感染チャウ、感染AIN93G対非感染AIN93G、および感染AIN93G対感染チャウ。各ペアワイズ比較は、指示された場合に使用した。
DEGはClusterProliferが提供する遺伝子過剰発現テスト（enrichGO）に供した。最小遺伝子セットサイズは3個とし、FDR <0.05のカットオフで有意とした。すべてのGO濃縮結果は、ClusterProliferが提供するSimplifyを用いて、カットオフ閾値を0.5に設定し、意味的に還元した。Zスコアは、正のフォールドチェンジを持つDEGの数を負のフォールドチェンジを持つDEGの数から差し引くことによって計算された。この数をパスウェイに含まれるDEGの総数の平方根で割った。
筋形成と脂肪形成に関わる遺伝子を評価するために、マウスゲノムデータベース（http://www.informatics.jax.org/vocab/gene_ontology）から筋形成（GO：0007519）と脂肪形成（GO：0045444）のGOタームに属する遺伝子のリストを検索した。DEGは、筋形成および脂肪形成の遺伝子リストと照合された。各GOタームから上位5つのアップレギュレートおよびダウンレギュレートされた遺伝子が利用された。
定量化および統計解析
グラフはRStudioまたはPrism 8 (GraphPad Software)で作成した。統計解析はすべてRStudioまたはPrism 8で行った。生存率調査の群間差は、log-rank Mantel-Cox 検定を用いて決定した。一対の群間差はStudent's t-testまたはMann-Whitney testにより検討した。3群以上の群間差は一元配置分散分析で評価し、Tukeyの多重検定補正によるポストホック比較で行った。3つ以上のグループと2つ以上の処理間の差は、二元配置分散分析に続いて、Sidakの多重試験補正によるポストホック比較によって評価された。時間経過に伴う2つの処理間の差は、二元配置反復測定ANOVAによって決定された。有意水準はp = 0.05に設定した。
PFUとNPの数がチョウとAIN93Gを与えたグループで同等かどうかを決定するために、我々はまず、我々の研究が90%の検出力を持つ関心のある最小の効果量を決定するために、検出力の計算を行った。この情報は、次に、ウイルス負荷がチャウとAIN93G給餌マウスの間で異なるという帰無仮説を用いたWelch 2標本同等性t検定の標準化同等性境界を設定するために使用された。
データおよびコードの利用可能性
RNA-seqデータはGEOに寄託され、出版日現在、一般に入手可能である。アクセッション番号は、主要なリソースの表に記載されています。本論文では、オリジナルのコードは報告していません。本論文で報告されたデータを再解析するために必要な追加情報は、リクエストに応じてリードコンタクトから入手可能です。
謝辞
Damien Chaussabel氏には、本原稿の批評と有益な示唆をいただいたことに感謝する。また、シドニー大学のハイパフォーマンス・コンピューティング・クラスターであるArtemisは、本論文で報告された結果に貢献するコンピューティング・リソースを提供してくれたことに謝意を表する。また、Centenary Institute Animal and Flow Cytometry Core Facilitiesには、この研究に貢献していただいた。また、NIH Tetramer Core Facilityから四量体試薬の提供を受けたことに感謝する。T.A.C.、N.D.B.、L.D.はAustralian Postgraduate Awardによる支援を受けている。L.R.S.はカタール財団のメンバーであるSidra Medicine ( SDR400078 ) から資金援助を受けている。
著者の貢献
コンセプト立案、T.A.C., S.J.S., and C.G.F.; 調査、T.A.C., N.D.B., S.S.Y.H., L.D., K.S.B.-A., S.A.S., T.C., S.M.S.-B.., およびL.R.S.、執筆 - 原案、T.A.C.およびC.G.F.、執筆 - 査読および編集、全著者、資金獲得、C.G.F.、リソース、Y.C.およびX.C.、監督、C.G.F.．
利害関係の宣言
著者は、競合する利害関係を宣言していない。
インクルージョンと多様性
私たちは、包括的で多様な、そして公平な研究の実施を支持します。
補足情報
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資料S1 図S1〜S3、表S3
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表S1. DEGs: RNA-seqで得られた差次的発現遺伝子のリスト
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表S2. ジーンオントロジー。RNA-seqからのパスウェイ解析
.xlsx (.02 MB)をダウンロードする
xlsxファイルに関するヘルプ
表S4. STARアライメントメトリクス。RNA-seqからのSTARアライメントメトリクス
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公開されました。2022年11月15日
受理されました。2022年10月19日
改訂版受理 2022年8月28日
受理：2022年8月28日 2021年12月3日
身分証明書
DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111638

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図
図のサムネイルfx1
図表の概要
図のサムネイル gr1
図1AIN93G食とエネルギーバランス食は、ナイーブマウスの生理的健康を維持する上で同程度の能力を示す。
図2 gr2
図2AIN93G飼料を摂取したマウスは、インフルエンザウイルス感染に対する感受性に差が見られた
図1AIN93Gを与えたマウス
図3AIN93Gを投与したマウスは、生理的な恒常性を回復できない
図3AIN93G感染マウス
図4IAV感染チョウとAIN93G飼育マウスは、内分泌・代謝臓器において異なるトランスクリプトーム・ランドスケープを示す
図5AIN93G感染マウス
図5AIN93G感染マウスは、HypoおよびBATにおいて細胞分化および組織発達の変化を示す。
図1.サムネイルgr6
図6AIN93G飼育マウスのIAV感染感受性の増加は、IFN-γ受容体シグナルに依存する。
表
表1チャウおよびAIN93G食の主要栄養素とエネルギー含有量

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