非ステロイド性抗炎症薬はC. diff毒素に大腸細胞を感作し、ミトコンドリアを破壊する

2023年7月20日 14:34

https://www.genengnews.com/topics/infectious-diseases/nsaids-sensitize-colon-cells-to-c-diff-toxin-disrupting-mitochondria/

2023年7月19日
クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）菌（旧名：クロストリジウム・ディフィシル）の医学イラスト［CDC/ Antibiotic Resistance Coordination and Strategy Unit. メディカルイラストレーター：ジェニファー・ウーストハイゼン］
フィラデルフィア小児病院（CHOP）の研究者らが新たに発表した研究により、なぜ非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が、抗生物質関連下痢の世界的な主要原因であるClostridioides difficileによる消化管感染を悪化させるのかという疑問に答え始めた。今回発表されたin vitroおよび前臨床in vivoの研究では、シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤としてのNSAIDsの活性に加えて、これらの薬剤が大腸を裏打ちする細胞のミトコンドリアを破壊し、病原性毒素による損傷を受けやすくすることが示された。
「フィラデルフィア小児病院の病理学・検査医学助教授で研究者のジョセフ・P・ザックラーPhDは、「今回の研究結果は、C.diff感染症患者におけるNSAIDsの臨床的重要性をさらに実証するものであり、これら2つの併用がなぜこれほど有害なのかを明らかにするものです。「今回の研究結果は、C.diff感染時におけるミトコンドリア機能の影響を解明するための、さらなる研究の出発点となります。これらのデータは、NSAIDが介在するミトコンドリアのアンカップリングが、小腸傷害、IBD、大腸がんなどの他の疾患にどのような影響を及ぼすかについても示唆するものです」。
Zackular氏は、研究チームがScience Advances誌に発表した論文 "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs sensithelial cells to Clostridioides difficile toxin-mediated mitochondrial damage "の上席著者である。その論文の中で研究チームは、「我々の結果は、NSAIDsがC. difficile毒素と相乗して宿主細胞のミトコンドリアにダメージを与えることにより、CDIを悪化させることを示しています。この研究結果は、大腸の微生物感染を悪化させるNSAIDsの役割を明らかにするものです。"
クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）細菌（しばしばC. difficileまたはC. diffと呼ばれる）への感染は、軽度の下痢から複雑な感染や死に至るまで、幅広い症状を伴う。このような広範な臨床転帰に影響を及ぼす因子はまだ不明な点が多いが、食事や医薬品などの因子が感染しやすさと病気の進行の両方に影響を及ぼすという新たな証拠が示されている。「しかし、C. difficile感染症（CDI）に対する生体外物質や医薬品の影響については、まだほとんどわかっていません」と著者らは述べている。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は疼痛治療や炎症抑制に使用され、世界中で最も広く処方されている薬剤である。NSAIDはシクロオキシゲナーゼ（COX）酵素1および2を阻害することにより作用する。先行研究では、インドメタシン、アスピリン、ナプロキセンなどのNSAIDsは、C. difficile感染症（CDI）や炎症性腸疾患（IBD）などの患者において、腸に悪影響を及ぼす可能性があることが示されている。NSAIDの長期使用は、胃潰瘍や腸管組織の出血や穿孔などの腸管損傷を引き起こす可能性がある。研究者らは、これはNSAIDsがCOX酵素に作用するためであると仮説を立てている。COX酵素は炎症や痛みを抑える働きがあるが、同時に上部消化管の粘膜機能を損なう作用もある。
NSAIDsには標的外作用もあり、細胞のミトコンドリア機能のカップリングを解除することにより、細胞のミトコンドリアに影響を与えることが示されているが、C. difficile感染に関しては、研究者らはこれらの標的外作用のメカニズムや影響については調査していなかった。「現在までのところ、COX酵素阻害とは無関係に、NSAIDが介在するミトコンドリア作用が腸症の発症に及ぼす影響は定義されていません。「さらに、大腸におけるNSAIDsのオフターゲット作用の役割についてはほとんど知られておらず、大腸の感染に対するこれらの作用の役割についても深く検討されていない。
大学院生Joshua Soto Ocañaが率いる研究者らは、これらの作用をより詳細に調べるために、in vitroとC. difficile感染マウスモデルを用いて、非ステロイド性抗炎症薬インドメタシンの存在下での結腸上皮細胞（CEC）の透過性を試験した。「注目すべきは、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）であるインドメタシンへの事前の曝露が、CDIを悪化させ、マウス感染モデルにおける死亡率を著しく増加させることが、われわれの以前の研究で証明されていることです」と、研究者らは記した。新たに報告された研究によって、研究者らはインドメタシンとC. difficile毒素の両方が上皮細胞のバリア透過性と炎症細胞死を増加させることを観察した。さらに、この効果は相加的であることも判明した。すなわち、毒素とインドメタシンの両方の細胞透過性を高める作用は、それぞれ単独で作用するよりも相乗的に高まることから、非ステロイド性抗炎症薬とC. difficileは相乗的に作用して、この病原体の病原性を高めることが示唆された。研究チームは、in vitroモデルから得られたデータについて、「...これらのデータは、インドメタシンがC. difficile毒素に対してCECを感作し、NSAIDsとC. difficile毒素の併用が、細胞死、透過性、炎症を増強することによって大腸上皮細胞のバリア機能を障害することを示しています」と書いている。
驚くべきことに、研究者らは、NSAIDsがCOX阻害とは無関係にC. difficile感染を悪化させ、その代わりにミトコンドリアに対するオフターゲット効果によって作用することを発見した。これは、インドメタシンと構造は似ているが、COX酵素を阻害する能力を持たない前駆体分子で大腸上皮細胞を処理することによって発見された。彼らの実験では、このNSAID様分子が細胞死を誘導することがわかっただけでなく、選択的COX阻害剤を加えても細胞死が増加しないこともわかった。このことは、C. difficile感染時に上皮細胞に障害を引き起こすのにCOX酵素阻害は必要なく、その代わりにNSAIDsのオフターゲット効果によってこの障害が起こることを示している。
C.ディフィシル感染時のオフターゲット効果の役割を調べるため、研究者らはインドメタシンまたはNSAIDs前駆体分子で前処理したマウスを用いた。C.difficile菌に感染させたところ、両群ともC.difficile菌のみに感染させた対照マウスと比較して、重症度と死亡率が同等に増加した。研究者らは、非ステロイド性抗炎症薬アスピリンで前処置したマウスでも同様の効果を観察した。「非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の生体内における影響は、インドメタシンに限定されるものではありませんでした。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）のアスピリンで前処理したマウスでも、死亡率の上昇と同様のC. difficile感染負荷が観察されたからです」。
非ステロイド性抗炎症薬のこのようなオフターゲット効果を促進する特異的メカニズムをさらに明確にするために、研究者らはin vitroおよびマウスの大腸上皮細胞におけるミトコンドリア機能を調べた。NSAIDsとC. difficile毒素の併用により、大腸上皮細胞のミトコンドリアへのダメージが増大し、いくつかの重要なミトコンドリア機能が破壊されることが観察された。「インドメタシンで前処理し、その後C. difficileに感染させたマウスは、インドメタシン、C. difficileまたはセフォペラゾンのみで処理したマウスの細胞と比較して、ミトコンドリアが損傷したCECのレベルが増加した。「さらに、C. difficile、インドメタシン、あるいはその両方を併用したマウスCECのミトコンドリア膜電位が同様に低下することが観察された。
"我々の研究は、C. difficile感染症患者における非ステロイド性抗炎症薬の臨床的重要性をさらに実証し、これら2つの併用がなぜこれほど有害なのかを明らかにするものです "と、上級著者であるフィラデルフィア小児病院病理学・検査医学助教授のJoseph P. Zackular, PhDは述べた。「今回の研究結果は、C.diff感染時におけるミトコンドリア機能の影響を解明するための、さらなる研究の出発点となります。また、これらのデータは、NSAIDが介在するミトコンドリアのアンカップリングが、小腸損傷、IBD、大腸癌などの他の疾患にどのように影響するのかを示すものでもあります」。
さらに著者らは、"これらの結果は、大腸の消化管感染におけるNSAIDsの過小評価された役割を浮き彫りにしています......我々の研究は、CDI患者におけるNSAIDsの臨床的重要性と、なぜこれら2つの組み合わせがこれほど有害なのかに光を当てています......これらの知見は、NSAIDsがこの重要な院内感染の臨床転帰をどのように悪化させるかについて予期せぬ枠組みを提供し、NSAIDsの大腸上皮に対するオフターゲット効果について重要な洞察を与えています。"とコメントしている。
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