回腸嚢炎に対する糞便微生物叢移植： 系統的レビューとメタアナリシス

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Fecal Microbiota Transplantation for Chronic Pouchitis: A Systematic Review and Meta-Analysis

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Microorganisms Volume 12 Issue 12 10. 3390/microorganisms12122430

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Fecal Microbiota Transplantation for Chronic Pouchitis： A Systematic Review and Meta-Analysis

by Magnus Chun 1,*,†ORCID,Kyaw Min Tun 2,†,Tahne Vongsavath 1ORCID,Renuka Verma 1ORCID,Kavita Batra 3,4,*ORCID,David Limsui 5 andErin Jenkins 2

1

内科学科、 Kirk Kerkorian School of Medicine at UNLV, University of Nevada, Las Vegas, NV 89106, USA

2

Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Creighton University, Omaha、 3

Department of Medical Education, Kirk Kerkorian School of Medicine at UNLV, University of Nevada, Las Vegas, NV 89106,USA

4

Office of Research, Kirk Kerkorian School of Medicine at UNLV, University of Nevada, Las Vegas, NV 89106, USA

5

Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, School of Medicine, Stanford University, Palo Alto, CA 94305,

USA *

筆者らの論文の著者名および著作権は本誌に記載されている。

これらの著者は本研究に等しく貢献した。

Microorganisms 2024, 12(12), 2430; https://doi.org/10.3390/microorganisms12122430

Submission received： 本論文は、Advances in Viral Disease Epidemiology and Molecular Pathogenesis特集号に属する。糞便微生物叢移植（FMT）の安全性と有効性の結果に焦点を当てた高レベルのエビデンスは不足している。我々は、慢性袋炎に対する糞便微生物叢移植（FMT）の転帰と合併症を評価することを目的とする。データベースを系統的に検索し、慢性袋炎のみを調査した、創始期から2024年3月31日までに発表された英文のみの原著研究を検索した。主要アウトカムは、全寛解、臨床効果、寛解、再発、合併症であった。94例の患者を対象とした7件の研究が組み入れられた。プールされた全寛解率は15％（95％CI：0～29％、p＜0.001）、臨床的奏効率は33％（95％CI：19～46％、p＝0.14）、臨床的寛解率は14％（95％CI：19～46％、p＜0.001）、臨床的再発率は36％（95％CI：16～55％、p＝0.11）であった。FMT治療後に軽度の有害事象を発症した患者のプール割合は39％（95％CI：6～71％、p＜0.001）であった。重篤な有害事象や死亡例は報告されなかった。FMTは慢性袋炎に対する有効な治療法であるが、軽度の有害事象の発生率は依然として高い。FMTに関する高レベルのエビデンスはまだ乏しく、臨床的使用の推奨には限界がある。

キーワード：糞便微生物叢移植；FMT；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；IBD；袋炎

1.はじめに

潰瘍性大腸炎（UC）やクローン病（CD）などの炎症性腸疾患（IBD）は、腸内細菌叢の変化に対する免疫応答の調節障害を伴う消化管の慢性自己免疫性炎症疾患である。IBDに対する内科的治療は近年進歩しているが、多くの患者は最終的に外科的治療を必要とする。回腸肛門吻合術(IPAA)は、内科的治療抵抗性のUCに対する最も一般的な回復手術の一つである [1] 。この手術後の一般的な合併症は袋炎であり、UC患者の最大60%に発生する可能性がある [2]。袋炎の症状には、便意や便頻度の増加、腹痛や骨盤痛などがある。

現在の袋炎の治療ガイドラインでは、通常シプロフロキサシンおよび/またはメトロニダゾールによる抗生剤治療を数週間継続することになっている。しかし、これらの患者の10〜15％は慢性袋炎を発症し、しばしば長期の抗生物質、高度な免疫抑制療法、または外科的再手術が必要となる。慢性袋炎の治療法は、ほとんどの患者にとって管理が困難である [3,4] 。袋炎の発症機序はよくわかっていないが、糞便微生物叢の関与を示す研究がある [5,6] 。患者が摂取する食事は、微生物の代謝産物や腸内細菌叢の組成と密接な関係がある。しかし、IBD患者では、腸内細菌叢の多様性が低下し、調節異常が増加していることが判明した。腸球菌が増加し、Akkermansia muciniphila、Firbicutes、Bacteroidesが減少した研究もある。A.ムチニフィラは、ヒトの正常な腸内細菌の中で最も豊富なものの一つであり、UC患者ではA.ムチニフィラが減少していることが研究で明らかになっている [7] 。健康的な低炭水化物・高脂肪食を摂っている患者は、IBD患者と比較して腸内細菌叢の変化が少ない [8,9]。IBD患者における腸内細菌叢の変化は、腸の防御機能の低下を引き起こし、腸粘膜の侵襲と腸の炎症反応を可能にする。炎症時には、炎症部位により多くの酸素が供給されるため、偏性嫌気性菌にとって有毒な環境となり、もともと健康な腸内細菌叢を含んでいた腸粘液層が減少する。腸内細菌叢異常症」として知られるこのプロセスは、血便性下痢、腹痛、便意、腸習慣の変化など、UCの症状の病因である。理論的には、変化した腸内細菌叢を健康な腸内細菌叢に置き換えることで、UCの症状を改善することができる [9] 。その結果、慢性袋炎患者の糞便微生物叢を改変する潜在的な治療法に対する注目が高まっている [10] 。

糞便微生物叢移植（FMT）は、健康な人から採取した糞便懸濁液を慢性袋炎患者の消化管に注入するものである。正常な腸内細菌叢を回復させる可能性があることから、FMTは慢性袋炎だけでなく他の消化管疾患に対する新規の治療法として注目されている。FMTは、炎症を引き起こす病原性細菌を、脂肪鎖酸、ビタミン、アミノ酸をアップレギュレートする細菌に置き換え、腸管バリア透過性を低下させ、免疫系を調節することが知られている［11］。正常な細菌叢の再導入を可能にすることで、FMTは、袋炎に関連するα多様性の減少を逆転させるのに役立つ。FMTは、再発性クロストリジオイデス（Clostridioides difficile）感染症（rCDI）など、腸内細菌叢に関連する疾患の治療にも有用であることが分かっており、最近では抗生物質関連下痢症への応用も研究されている［12］。FMTが生活の質を改善し、抗生物質耐性や慢性袋炎に対する現在の長期療法に伴う副作用のリスクを軽減する可能性は、患者にとって魅力的な選択肢である。最近の研究では、FMTが慢性袋炎の症状を有意に改善する安全で効果的な治療法であることが示されている［5,13,14,15,16,17,18］。我々の系統的レビューとメタアナリシスでは、臨床結果と有害事象に重点を置いて、慢性袋炎に対するFMT療法に関する現在の文献を評価する。

2. 材料と方法

2.1. 検索戦略

本論文は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) [19] に従って体系的に検索した。PubMed、Embase、Web of Science、CINAHL、Google Scholar、Cochraneの各データベースで、創刊から2024年3月31日までのすべての出版物を系統的に検索した。すべてのデータベースで以下のキーワードを使用した： ["便微生物移植" AND "袋炎" OR "慢性袋炎"]。完全な検索戦略は補足資料に掲載されている。すべての英語の原著研究が検索対象となり、合計95件の論文が検索された。これらはエクスポートされ、32の重複が削除され、63の研究がスクリーニングの対象となった[20]。さらにスクリーニングを行ったところ、14件の研究がFMT非介入のため除外され、6件の研究が研究デザインに誤りがあったため除外された。この結果、最終的に7件の研究がレビューに含まれることになった。PRISMAによる研究選択の詳細については補足資料に示す。本研究で使用したPRISMAチェックリストのテンプレートは補足資料にある。研究プロトコルは、正式な検索戦略を実施する前に作成した。システマティックレビューとメタアナリシスからなる本研究は、Prosperoに登録された（ID 569557）。

2.2. 研究の選択

関連する論文は、2人の著者（MC、RV）によって独立にレビューされた。論文選択の不一致は第3著者（KMT）が仲裁した。慢性袋炎患者におけるFMTの治療成績を有する研究を対象とした。袋炎に対するFMT以外の介入、CDを検討した研究、文献レビュー/レター/解説、症例報告/ケースシリーズ、ヒトまたは死体以外の研究は除外した。

解析では、慢性袋炎におけるFMT治療の転帰を評価することを目的とした。収集すべきアウトカムを決定するために、以下の質問を用いた：

FMTは全体的な寛解（4週間の追跡調査時にPDAI（Pouchitis Disease Activity Index）スコア＜7で評価）を達成するのに役立つか？

FMT は臨床的寛解（初診時と 4 週間後の PDAI の差の絶対値 3 以上で評価）を達成するのに役立つか？

FMTは臨床的寛解（4週間の追跡調査時にPDAIが4未満であり、抗生物質の投与が必要ないこと、または自覚症状が改善したことで評価される）を達成するのに役立つか？

FMTは臨床的再発のリスクを減少させることができるか（4週間の追跡調査時に症状の再発の有無で評価）。

治療後 12 ヵ月までに FMT に起因する有害事象が認められるか。

複合スコアであるPDAIは、袋膜炎の診断に用いられており、本研究では客観的な測定値として取り入れた[21]。PDAIスコアは、臨床症状、内視鏡所見、組織学的変化の3つの異なる6段階の尺度から算出される。臨床症状には、便の回数増加、腹部けいれん、直腸出血、37.8℃以上の発熱が含まれた。内視鏡所見としては、浮腫、粒状性、擦過性、脈管パターンの消失、粘液性滲出液、潰瘍形成などがみられた。内視鏡検査中に採取された生検で認められた組織学的変化には、低倍率視野あたりの多形核浸潤と潰瘍形成が含まれた。カットオフ値7は、"活動性袋体炎 "と "袋体炎なし "を区別する（補足資料）。

2.3. 2.3.データ抽出

2人の著者（MC、TV）が独立にスクリーニングを行い、2つのステップでデータを抽出した： (1)タイトルと抄録、(2)全文。(1)論文著者、(2)発表年、(3)研究デザイン、(4)研究の質、(5)サンプルサイズ、(6)人口統計、(7)FMT治療プロトコール（経路、投与量、期間）、(8)主要アウトカム、 期間、(8)主要アウトカム（初診時PDAIおよび追跡時PDAI）、(9)追跡期間、(10)有害事象、(11)副次アウトカム（初診時および追跡4週時の炎症マーカー、便の回数、直腸出血）。有害事象はASGE重症度評価尺度 [22] により分類した。研究の質の判定にはNational Institute of Health Quality Assessment Toolを用い、評価は "Excellent"、"Good"、"Poor "に分類した（補足資料）[23]。

2.4. アウトカムおよびエフェクトサイズ

このメタアナリシスの主要アウトカムは、全寛解、臨床的奏効、臨床的寛解、臨床的再発、および有害事象のプール割合であった。副次的アウトカムは、研究国およびドナー供給源に基づく全寛解および臨床的奏効であった。

2.5. 統計解析

各研究の個々の推定値をプールし、制限最尤推定法を用いて臨床転帰の要約推定値を算出した。要約推定値を算出するために、研究内分散と研究間分散の両方を考慮したランダムモデルが適合された [24] 。研究間の異質性の証拠の強さは、コクランのQおよびI2統計量によって決定された [24] 。コクランのQ検定はカイ二乗（χ2）分布に従う。この分布の自由度（df）は、研究の数（k）から1（k - 1）を引いたものに等しい。Q統計量がカイ2乗分布の下で予想されるよりも有意に大きい場合、研究結果のばらつきが偶然だけでは説明できないことを示唆し、異質性の存在を示す。30％未満、30～60％、61～75％、75％以上の値は、それぞれ低異質性、中等度、実質的、かなりの異質性に分類された[25]。病因別の臨床転帰のサブグループ解析も行った。推定された要約効果量の妥当性を決定するために感度分析を実施した。感度分析では、推定値およびLFKの非対称性に及ぼす研究の削除（1つずつ）の影響を調査するために、「leave-one-out分析」が実施された。さらに、Luis Furuya-Kanamori（LFK）指数を、研究効果の非対称性や出版バイアスを評価する定量的手法として用いた。LFK指数は、特に研究数が少ないメタアナリシスにおいて、Egger回帰統計量よりも感度が高いことが文献で指摘されているためである[23,26]。すべてのメタアナリシスは、MetaXLソフトウェア（v. 5.3; EpiGear International, Sunrise Beach, Queensland, Australia）およびSPSS（バージョン28）を用いて実施した。95%クロッパー-ピアソン正確信頼区間は、Rパッケージバージョン4.4.2を用いて計算した。

3. 結果

3.1. 検索結果と人口統計学

慢性袋炎に対してFMTを受けた患者94人を対象とした合計7件の研究が、我々のメタ分析に含まれた [5,13,14,15,16,17,18]。7件の研究はすべて2015年から2021年の間に発表された前向きコホート研究であり、米国から3件、ドイツから1件、英国から1件、デンマークから1件、フィンランドから1件であった。各研究のサンプルサイズは6～26歳であった。男性33人、女性45人で、男性より女性の方が多かった。16人の患者の性別は記録されていない。研究の追跡期間は1ヵ月から37ヵ月（平均29.6ヵ月）であった。National Institute of Health Quality Assessment Toolに基づくと、組み入れられた研究の質はすべて「良好」と評価された（表1）。

表1. 対象研究の患者属性と質評価

3.2. 研究の特徴

FMTの投与経路は研究によって異なり、袋鏡によるものが3件、経鼻胃管によるものが1件、カプセ ルによるものが1件、浣腸によるものが1件、袋鏡と経肛門カテーテルの併用によるものが1件であった。7件の研究のうち1件ではプロバイオティクスが使用されていた［13］。しかし、FMTの前に抗生物質を使用した研究は3件であった［5,15,18］。抗生物質の投与は、FMT治療前、治療中、治療後など様々な時期に行われた。抗生物質がいつ投与されたかは、各研究で明確になっていなかった。FMT前に抗生物質を投与した研究もあれば、FMT後に投与した研究もあった。研究期間中にFMTを行う頻度は、研究によって異なっていた。3件の研究ではFMTは1回のみであった［13,16,18］。2件の研究ではFMTを2回行い、投与間隔は4週間であった［15,17］。Steubeらは5日間連続してFMTを行い、Kousgaardらは最大14日間連続してFMTを行った［14,15］。対象研究のFMT治療プロトコルの詳細を表2に示す。FMTドナーの選択プロセスは様々であり、表2に詳述されている。安定した再現性のあるFMT溶液を得るためのスクリーニングと配布プロセスは研究によって異なるが、OpenBiomeのような非営利団体を利用した研究もあった。El NachefらとSelvigらは、便サンプルの入手にOpenBiomeを利用した[5,16]。OpenBiomeは、治験薬申請に基づいて糞便微生物叢調製サンプルを配布している。結果およびその他の臨床的特徴は補足資料に記載されている。対象研究の軽度の有害事象は補足資料に記載した。重篤な有害事象や死亡例は報告されていない。

表2. FMT治療プロトコール

3.3. 主要転帰のメタアナリシス

FMTを受けた後、4週間の追跡調査時にPDAI＜7を達成した袋炎患者は、全寛解に分類された[24]。全寛解患者のプール割合は15％（95％CI：0-29％、p＜0.001、I2＝71％）であった（図1A）。FMTを受けた後、初診時と4週間後のフォローアップ時のPDAIの差の絶対値が3以上であった袋炎患者は、臨床的奏効があったと分類された。臨床的奏効を示した患者のプール割合は33％（95％CI：19-46％、p＝0.14、I2＝39％）であった（図1B）。FMTを受けた後、4週間のフォローアップでPDAIが4未満になり、抗生物質が不要になったか、自覚症状の改善がみられた袋炎患者は、臨床的寛解と分類された[15]。FMTを受けた後、4週間の経過観察で症状が再発した袋炎患者は、臨床的再発と分類された。臨床的再発（治療開始後4週目のフォローアップ予約時に症状が再発）を認めた患者のプール割合は36％（95％CI：16-55％、p＝0.11、I2＝50％）であった（図1D）。FMTの投与頻度は転帰と相関しなかった。

微生物 12 02430 g001

図1. (A)全寛解のプール割合、(B)臨床的奏効のプール割合、(C)臨床的寛解のプール割合、および(D)臨床的再発のプール割合のFMT治療フォレストプロット[5,13,14,15,16,17,18]。

FMTを受けた患者において、ASGE重症度分類尺度によって分類された軽度の有害事象を有する患者のプールされた割合は39％（95％CI：6-71％、p＜0.001、I2＝94％）であり、腹痛と吐き気/嘔吐が最も多かった（図2）。報告された軽度の有害事象はすべてFMT治療後14日以内に持続した。重篤な有害事象や死亡例は報告されなかった。治療中止や入院に至った有害事象はなかった。全94例中、腹痛を訴えた患者は16例、悪心・嘔吐を訴えた患者は9例、腹部膨満感を訴えた患者は5例、発熱を訴えた患者は3例、疲労を訴えた患者は3例であった（補足資料）。しかし、3つの研究では患者が経験した有害事象はなかったと報告されており、一方、Selvigらは90％以上の患者が有害事象を経験していると報告している[5,14,16,18]。

微生物 12 02430 g002

図2. FMT治療における合併症／有害事象のプール割合の4週間追跡調査時のフォレストプロット［5,13,14,15,16,18］。

3.4. サブグループ解析

試験が実施された国とドナー供給源（単一か複数か）によってサブグループ解析を行った。解析された主要転帰は、全寛解と臨床効果のみであった。

米国のサブグループに含まれる患者のプールされた割合は、全奏効率がより高かった。