腸管バリアのストローマ制御機構

腸管バリアのストローマ制御機構
マーヴィン・シルベスタ 1
セレーン E. ディカルロ 1
Lucie Peduto

脚注を表示するオープンアクセス公開日:2023年1月25日DOI:https://doi.org/10.1016/j.mucimm.2023.01.006

要旨
腸管バリアは、腸内病原体に対する防御とバランスのとれた免疫力を確保しながら、栄養の吸収を可能にする複雑な構造である。機能的な腸管バリアの発達と維持は、多因子からなるプロセスであり、まだ部分的にしか解明されていない。ここでは、このプロセスにおける間葉系細胞の新たな役割について、系統追跡法、Creによる遺伝子欠失、単一細胞のトランスクリプトーム解析から得られた知見について概説する。現在のところ、腸の発生とホメオスタシスにおいて、異なる間葉系細胞が重要な「オーガナイザー」としての役割を果たし、腸管バリアの上皮および免疫成分を調節していることが示唆されている。さらに、機能的な間葉系異質性についての最近の知見と、腸管再生および炎症性腸疾患への影響について論じる。
略号
MHC（マウス肝炎ウイルス）、PPs（パイエル板）、MLN（腸間膜リンパ節）、FRC（線維芽細胞網）、M-CoV（マウスコロナウイルス）、DT（ジフテリア毒素）、DTR（ジフテリア毒素受容体）。
はじめに
腸は、宿主と環境との間の表面バリアを構成しており、そこには豊富な微生物叢、食物抗原、潜在的病原体が存在する。バリア部位に存在する細胞は、常に微生物や組織機能を損なう可能性のある有害要素にさらされているため、慢性炎症を回避しつつ、効率的に病原体を排除し、修復を促進することが大きな課題となっている。腸管バリアの制御不全は、組織損傷や微生物叢に対する病的反応を引き起こし、炎症性腸疾患（IBD）、腸管線維症、癌などいくつかの慢性疾患や全身疾患に関連している。
機能的な腸管バリアは、自己再生する上皮層と、自然免疫細胞、適応免疫細胞、血管、間葉系細胞を含む上皮下区画との間で、厳密に制御されたクロストークを必要とします。腸管上皮層は、クリプトに存在する腸管上皮幹細胞（IESC）から継続的に自己複製している[[1]]。IESCは、吸収性腸細胞、腸内分泌細胞（EEC）、抗菌ペプチド分泌パネス細胞、粘液産生ゴブレット細胞などの異なる上皮系に分化する増殖性通過増幅（TA）細胞を生成し、全体として腸の防御の第一線を担っている [2, 3]。最終分化した上皮細胞は、絨毛の先端でアポトーシスを起こし、腸管内腔に排出されるか、小腸固有層（LP）で食細胞によって採取される [2, 4]。腸のホメオスタシスは、クリプトでIESCを維持するためにWNT/β-カテニンシグナルとプロステムネス因子、そして上皮分化を促進するためにクリプト-ビラス軸に沿って骨形態形成タンパク質（BMP）を必要とする[[5]]。パネス細胞はIESCに近接し、WNTリガンドWNT3A、Notchリガンド（DLL4、DLL1）、上皮成長因子（EGF）を産生することから、IESCのニッチを構成していると考えられる[[6]]。しかし、in vivoでPaneth細胞を枯渇させたり、上皮細胞におけるWnt3やPorcn、Wls（WNT分泌に必須）を切除しても、腸のホメオスタシスには影響がなかった[7, 8, 9, 10]。パネス細胞を持たない大腸では，深部陰窩分泌細胞はIESCのNotchシグナルを活性化するが［11］，IESCに不可欠な正準WNTリガンドは産生しない．これらの知見は，WNTシグナルやIESCsおよび腸の恒常性維持に必要な他の因子の非上皮性供給源の存在を支持するものである．
腸管上皮の下にはLPが存在する。LPは、上皮下、血管周囲、間質中膜細胞集団、および腸管関連リンパ組織（GALT）の線維芽細胞網状細胞（FRC）を含む間葉系細胞の密なネットワークを含んでいる [12, 13]。その明確な局在が示すように、間葉系細胞は、上皮、免疫および血管細胞を含む様々な細胞集団と相互作用し、その機能を支えるために不可欠である。間葉系細胞は、制御不全に陥ると、慢性炎症、線維化、癌を促進する（総説あり14-16）。間葉系細胞は、造血系（CD45）、内皮系（CD31）、上皮系（EpCAM）のマーカーを発現しないが、結果として生じるCD45-CD31-EpCAM-集団は、歴史的に線維芽細胞（αSMA-）あるいは筋線維芽細胞（αSMAlow）と呼ばれているが、均質でもなく、単一の細胞型を規定してもいない [[14]]. PDGFRα、 Podoplanin (PDPN, GP38) またはThy1 (CD90) などの追加マーカーは、いくつかの間葉系集団によって広く発現されているので、LPの広範囲で多様な間葉系ネットワークの可視化に有用であろう。これらの技術的な課題のために、腸管間葉系細胞は、最近まで、臓器から分離され、その接着力と増殖能力に基づいて選択されたバルク初代細胞、あるいは細胞株を用いて、ほとんどがin vitroで研究されていた。これらの研究は、特に免疫細胞とのクロストークに関する重要な情報を提供する一方で [[17]] 、in vivoにおける間葉系コンパートメントの異質性や機能の多様性を反映しているとは言えなかった。
近年のsingle cell transcriptomics (scRNAseq) の広がりと、間葉系サブセットの遺伝子系統追跡とCreベースの遺伝子/細胞枯渇を可能にする新しいマウスモデルの開発により、in vivoでの腸管間葉系細胞の機能的多様性に新たな光が当てられつつある（表1）。その結果、複雑な間葉系微小環境が、生後の腸管バリアの成熟、粘膜免疫および組織修復において重要な役割を担っていることが示唆された。さらに、間葉系細胞は、免疫細胞由来のシグナルに応答し、免疫機能を制御する情報伝達者としての役割を果たすことが示唆されつつあることから、腸管炎症性疾患との関連でこれらの結果について議論することにする。
表1腸のホメオスタシスおよび疾患における間葉系サブセットの機能を評価するためのマウスモデルおよび遺伝子組み換え
マウスモデル 遺伝子改変 欠損（日） モデル 影響 参照
Ccl19-cre Myd88floxIl15flox 受胎からの感染 (MHV/C. Rodentium) PPs/ mLNsにおける抗ウイルスILC1およびNK細胞応答腸の炎症 [61].
Ccl19-creCol6a1-cre LtbrfloxTnfr1floxTnfr1cneo/- 受胎時からの定常感染 (M-CoV) PPs 発生 /間質形成抗ウイルス免疫応答 [77] （英語
Col6a1-creTwist2-cre Tnfsf11flox 受胎時からの定常状態 腸管免疫恒常性 長島、NI 2017Nagashima, BBRC 2017
Col6a1-cre TnfΔARETnfr1flxneo 着想から 定常状態 腸管炎症関節炎症[106]。
Col6a1-cre Rosa26flstopiDTR 成体 (3d) 定常状態炎症 (DSS) 腸管内分泌細胞 /恒常性増殖 腸管再生に影響なし [21].
Col1a2-creERT2 Map3k2flox 成人 (10d) 炎症 (DSS) 腸管炎症 [100] （※英語版のみ
Foxl1-creFoxl1-hDTR Rosa26flstopiDTR 成人（3d） 定常状態 腸管幹細胞・前駆細胞 [33］
Foxl1-creERT2 Porcnflox 成人(1-3d) 定常状態 腸管幹細胞/前駆細胞 [35］
Gli1-creERT2 Wlsflox 成人（15-21d） 定常状態の腸管幹細胞／前駆細胞 Degirmenci, 2018
Grem1-creERT2 Rosa26flstopiDTR 成人 (2d) 定常状態 腸管障害/致死 99, 41
Lepr-cre Rosa26flstopiDTRIgf1flox 成人 (5-10d)From conception Steady-stateIrradiation Intestinal stem/progenitor cellsImpaired intestinal regeneration [49].
Lgr5-creERT2 Rosa26flstopDTA 成人 (7d) 定常状態 絨毛先端部のVEGFAシグナリングの調節障害 [52］
Lgr5-GFP-DTR 成体 (1d) 定常状態 絨毛先端腸管細胞遺伝子発現異常 [51］
LtbrtTAx tetO-cre (LC1) Pdgfraflox 生後4週まで 4週で定常状態 炎症（DSS/Ind） 腸管幹/前駆細胞 ゴブレット細胞 炎症と修復反応の調節障害 [85] LtbrtTAx tetO-cre Pdgfraflox 生後4週で定常状態 炎症（DSS/Ind）腸管幹/前駆細胞 ゴブレット細胞 炎症と修復反応の調節障害 [85
Pdgfra-cre PorcnfloxRspo3flox 受胎からP5まで受胎後P5定常状態炎症（DSS）腸管幹/前駆細胞パネス細胞腸管再生障害 Greicius, 2018
Pdgfra-creGrem1-creERT2Col1a-creERT2 Il1r1flox 受胎後成体感染（C. Rodentium）炎症（DSS）腸管炎症/再生[102］
Twist2-creMyh11-cre MiR-143/145flox 受胎後 炎症(DSS) 腸管再生障害 [92］
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腸の形態形成における間葉系-上皮系クロストーク
腸の発生には、間葉系と上皮系の双方向のクロストークが必要である。腸の形態形成は胚で始まり、ほとんどの脊椎動物で同様の順序で行われる。ヘッジホッグ(Hh)シグナルは，腸の左/右パターニング，放射状パターニング，平滑筋分化，間葉系細胞の拡大，絨毛の形態形成などのパターニングイベントを指令する[[18]]．Hhシグナルはパラクラインであり，Hhリガンドは上皮細胞で産生されるが，その主な受容体であるPtch1はもっぱら非上皮細胞である．マウスではE13.5（ヒトでは8-10週目）から、間葉系細胞と上皮系細胞のクロストークにより絨毛が形成され、腸の発達の節目となる [[18]]．絨毛の形成により、腸管上皮の表面積は大幅に増加し、十分な栄養吸収に必要となる。絨毛の形態形成以前は、仮性上皮は一様に増殖性であるが、絨毛形成に伴い上皮の増殖は絨毛間領域に限定されるようになる。絨毛の形態形成は、腸管上皮から分泌されるHhリガンドによって開始される上皮下間葉系クラスターの形成によって開始される。絨毛間葉系クラスターは、PDPNやCOL6A1でも可視化されるが、α-platelet derived growth factor receptor (PDGFRα), PTCH1, transcription factors GLI1 and GLI2を発現し、BMP2やBMP4の発現につながり、各間葉系クラスターの上部の上皮細胞増殖を阻害する [18, 19, 20, 21] 、一方で隣接クラスター間の上皮細胞の増殖性は維持されている。新しい間葉系クラスターが絨毛間領域に隣接して形成されるため、数回の絨毛の形態形成が起こる（図1）。間葉系細胞のクラスター形成の開始にはHh経路が重要であり、その後の間葉系細胞の増殖にはHhリガンドと上皮から分泌されるPDGF-Aの両方が必要である。間葉系細胞におけるHh標的遺伝子Foxf1、Foxf2、Foxl1の遺伝子欠損は絨毛の発達を低下させ[22, 23]、PDGF-A-/-マウスは絨毛形態形成、間葉系細胞（MC）およびGoblet細胞の発達において大きな欠損がある[[19]]。上皮細胞が産生するSHHやIHHなどのHh経路のリガンドは、腸筋層のαSMA中位筋線維芽細胞やαSMA高位平滑筋細胞（SMC）の分化も媒介する[[18]]。ヒト胎児腸管では、αSMA+ SMCsは増殖クリプトに近接し、RSPOやWNTリガンドの供給源となっている[[24]]。

図サムネイルgr1
図1マウス腸の形態形成における上皮-間葉系クロストーク。腸の発生は胚から始まり、発生中の上皮層とその下にあるHhに応答する間葉系細胞（MC）および平滑筋細胞（SMC）の間で、上皮細胞の増殖、移動、分化を制御するクロストークが厳密に行われている必要がある。マウスでは、胎児期に腸管細胞、ゴブレット細胞、腸内分泌細胞（EEC）への分化が始まり、出生後にIESCを含む成熟クリプトが発生すると同時に、パネス細胞やWNTシグナルを促す局所的なストロマニーチが発達している。
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形態形成後期には、間葉系と上皮系のクロストークが腸の局在を形成する。PDGFRα高MCはWNTシグナル勾配を促進し、SHH上皮の発現、前方-後方の領域化、絨毛形成に影響を与える［25］］。BMPsとFGFsを含む上皮下MCからの追加のシグナルは、さらに腸上皮の運命と分化を促進する [26, 27, 28]。マウスでは、腸管細胞、ゴブレット細胞、EECへの分化は胎児期に始まり、IESCと急速に増殖するTA細胞を含むクリプトは、生後10-12日頃、パネス細胞の発生と同時に発生する［[29]］。Foxl1、PDPN、CD34、COL6A1、GREM1を部分的に共発現するPDGFRα+間葉系細胞は生後数週間でクリプトの周囲に拡大し、WNTシグナルを局所的に促進する [20, 21] (Fig. 1)。大腸では、成体マウスでCol6a1Cre+間葉系を枯渇させるとEECの分化が低下した[[21]]。間葉系細胞においてデコイ受容体のアデノウイルス発現やRspo3のアブレーションによりR-spondin活性を低下させるとPaneth細胞が減少した[[30]]．一方，間葉系細胞や上皮系細胞に高発現するIL33を過剰発現させたマウスではPaneth細胞やGoblet細胞の分化が進み，Il33欠損マウスはSalmonella Typhimuriumに感染しやすくなった[[31]]．胎児腸ではPDGFRαHigh細胞がNeuregulin (NRG1)を発現し、ヒト発育腸の腸管培養では分泌系譜の分化が促進された[[24]]。Paneth細胞は抗菌ペプチドを，Goblet細胞は粘液を産生し，腸の恒常性維持に不可欠であることから[[32]]，腸の形態形成の異常は腸管バリアを損なう可能性があると考えられる．
ストローマによる腸管恒常性維持の制御
Lgr5+ IESCの運命は、WNTシグナル伝達と自己再生を促進するRSPOとWNTリガンドの両方が存在しない限り分化するため、クリプト内のIESCの維持には特定の環境が必要である [[5]]．クリプト周辺の間質集団はBMPアンタゴニスト、WNTs、R-spondins（RSPO1、RSPO2）を発現しており、これらはIESC上のLgr4-6受容体に結合して正規のWNTシグナルを増強させる[[5]]。新しい表面マーカーの同定、遺伝子系統の追跡、Creベースの遺伝子/細胞枯渇、MCとの腸管オルガノイド共培養、scRNAseqの進歩により、IESCのニッチをより明確に定義することができるようになった。最近の知見では、PDGFRαlow、PDPN、CD34、CD81の発現によって同定されたクリプト周辺MCとトロフォサイトは、canonical WNTs、BMPアンタゴニストGREM1、IESC上のWNTシグナルを促進するRSPO1、RSPO2、RSPO3 の主要生産者とされている [[5]]- [6] 。これらはクリプトの周囲、外筋とクリプト底部の間に局在している。PDGFRα+細胞はFOXL1とGLI1を部分的に（共）発現しており，PDGFRα+，FOXL1+あるいはGLI1+MCのWNT分泌に必要な因子の遺伝子破壊や，FOXL1+細胞の遺伝子枯渇により，腸陰核とIESCsが失われる［30，33，34，35，36，37］．絨毛では，PDGFRα高PDPN+CD34-上皮下MCが，いくつかの臓器で以前に報告されたテロサイトと類似しており [38, 39] ，上皮細胞が産生するHhリガンドの制御下でBMPを分泌して上皮分化を促進している [20, 40, 41] （図 2）．BMPはWNTシグナルに対抗し，WNTシグナルとは無関係にIESCsのシグネチャー遺伝子を抑制する[[42]]．
図サムネイルgr2
図2腸のホメオスタシスを制御するストローマ集団。陰窩周辺の間質集団は、RSPOs、WNT2B、BMPアンタゴニストGREM1の主要産生者である陰窩周辺および陰窩下PDGFRαlow CD34+ MC（黄色）、Lyve1+乳頭（灰色）など局所的にWNTシグナルを促進しIESC維持に寄与している。絨毛では、PDGFRαhigh CD34-上皮下MCがWNTシグナルに対抗し、上皮細胞が産生するHhリガンドの制御下でBMPを分泌し上皮分化を促進する。LGR5とLEPRの発現は、上皮下MCあるいは上皮周囲MCの特定の亜集団を同定している。MC: 間葉系細胞、SMC: 平滑筋細胞、IESC: 腸管上皮幹細胞、EEC: 腸管内分泌細胞。
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LPのScRNAseqでは、PDGFRαlow CD81+ CD34+ pericryptal cells/trophocytesとPDGFRαhigh Foxl1+Acta2low subepithelial MCs/telocytesに加えて、さらなる間質集団が同定された。これらは、PDGFRαlowCD81-間質性細胞、Cspg4 (NG2)+Pdgfrb+ 周皮細胞、Acta2highMyh11+Hhip+SMCが絨毛と小嚢の下に豊富に存在する。CD31+CD34+Lyve1-血管内皮、CD31+CD34-Lyve1+リンパ管内皮、S100b+グリア細胞、Acta2high Myh11+ Hhip-外部平滑筋層 [34, 43, 44]が挙げられる。CD34はPDGFRαの低い細胞では発現されず、CD81はほとんどのPDGFRα+MCで発現されるが、同様の集団がヒト大腸間葉系でも見いだされた [43, 45]。近年、腸管リンパ管は、RSPO3、WNT2、Reelinなどの特異的な幹細胞促進因子を分泌することにより、クリプトの恒常性維持と修復に寄与することが示されている [46, 47, 48]。したがって、間葉系／血管系コンパートメントは、IESCsニッチの維持と修復を調整する上で重要な役割を担っていると思われる（図2）。間葉系細胞や血管系細胞に限定されたマーカーは存在しないため、Creによる遺伝子や細胞の枯渇は、それに応じて解釈される必要がある。しかしながら、ほとんどの研究は、GREM1+ MCの周辺／亜臨界への局在と、フローサイトメトリーによるPDGFRαとCD81、あるいはCD45-CD31-集団の中のPDPNとCD34をゲートとした分離の可能性については一致している［[20]］。主な間葉系および血管系腸管集団とそのマーカーの概要を図3に示す。
図サムネイルgr3
図3腸管固有層の主な間葉系細胞および血管系細胞タイプ。上皮下MCはテロサイトあるいは上皮下筋線維芽細胞として知られ、PDGFRαを高レベルで発現し、BMPの主要な産生者である。PDGFRalow/mid細胞は、陰窩に近接して局在し、好茎環境を確保する陰窩周囲および陰窩下MC（トロフォサイトとも呼ばれる）、間質MC、GALT関連MCなど最も豊富で異質な集団である。壁細胞とは、周皮細胞や平滑筋細胞など、血管壁の集団を指す。いくつかのマーカーの組み合わせと局在により、これらの集団を識別することができるが、単一のマーカーで固有の細胞タイプを識別することはできないことは注目される。濃い丸と薄い丸は、発現の高いものと低いものを示す。MCs：間葉系細胞、SMC：平滑筋細胞、SM：平滑筋、BEC：血液内皮細胞、LEC：リンパ管内皮細胞。
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LP間充織の特徴付けには、さらなるマーカーが有効である。クリプト領域では、レプチン受容体を発現するPDGFRα+ FOXL1- GLI1-間葉系細胞のサブセット（LEPR+） [49, 50] が放射線照射後に拡大することが示されている。LEPR+細胞は、IGF1に依存した機構で、腸の恒常性と再生に不可欠であった［[49]］。興味深いことに、LEPR+細胞の数は食事によって調節された。これは、食事（絶食、HFD）によるニッチMCの変化が、IESCと腸の恒常性を調節する新たなメカニズムであることを示唆するものであった。絨毛先端部では、LGR5の共発現によりPDGFRαHighの間葉系サブセットが同定された。上皮下LGR5+細胞は、おそらくBMPリガンド、非カノニカルWntリガンドWnt5aおよびマトリックスの産生に影響を与えることによって、腸球の分化を促進した［[51] ］。血管周囲LGR5+ ADAMTS18+細胞は、フィブロネクチン蓄積を制限し、ECM結合VEGFAを制御することにより、機能的内皮細胞極性および絨毛先端の柵状構造を維持した[[52]]。
GALTに関連する間葉系細胞
エフェクター腸管免疫細胞はLPと上皮層全体に散在している。一方、主にナイーブ細胞は、小腸のパイエル板（PP）、小腸および大腸粘膜の孤立性リンパ濾胞（ILF）を含む腸関連リンパ組織（GALT）に集まっている。GALTは、サイトカイン産生T細胞やIgA産生B細胞などの腸管エフェクターリンパ球の生成のための局所的な場所である[[53]]。免疫細胞の下には、GALTは、ほとんどがPDPN+ PDGFRαmed/lowの異種間充織集団の細かい網状組織を含んでおり、二次リンパ系器官（SLO）の線維芽細胞網状細胞（FRC）と類似している [[54]]．SLOでは、FRCはケモカイン、マトリックスタンパク質、生存因子、DC-T細胞相互作用、抗原遭遇、リンパ球の位置、生存、分化に不可欠な接着分子の主要な産生者である。SLO と GALT の FRCs は、免疫のホメオスタシスと適応免疫の誘導/制御に不可欠な存在として浮上してきた（55-57 でレビュー）。
小腸では、ILFs間葉系サブセットには、濾胞関連上皮の上部にあるLEPR+ PDGFRα+テロサイトが含まれ、Lgr5を発現する絨毛先端テロサイトとは異なる [[58]] 。GALTの上皮下ドーム（SED）の内皮細胞や間葉系細胞を含むいくつかの間質集団をターゲットとするTWIST2+細胞やCOL6A1+細胞におけるRanklの欠失は、SEDにおけるM細胞依存性の抗原サンプリングとB細胞-樹状細胞相互作用を損ない、IgA生産と微生物多様性を低下させる［59, 60］。PPのFRCを標識するCcl19+系統の間葉系細胞は、IL-15を介したグループ1自然リンパ系細胞（ILC）の制御を介してマウスコロナウイルス（M-CoV）の感染を制御する［[61]］。Piezo1の欠失によるCCL19+間葉系細胞のメカノセンシングの崩壊は、導管に関連した血管周囲FRCと高内皮静脈を乱し、PPへのリンパ球の侵入と粘膜抗体応答の開始を障害した[[62]]。CCL19+FRCのリンパ毒素駆動型活性化はまた、CPのILFへの成熟に関与し、ILCのホメオスタシスと機能に影響を与える[[63]]。大腸では、オキシステロール7α,25-OHC合成酵素Ch25hとCyp7b1を発現するCD34- PDPN+間葉系細胞がILFに局在し、ILFの外に多く存在するCD34+ PDPN+間葉系細胞はオキシステロール分解酵素Hsd3b7を高発現させている。これら2つの細胞タイプのクロストークは、GPR183+ ILC3の移動と大腸炎中の炎症組織リモデリングに必要な局所的な7α,25-OHC勾配に寄与しているかもしれない[[64]]。 
出生後の腸管バリアの間葉系／血管系制御機構
周産期には、腸の上皮、免疫、血管の成熟が、消化機能やバリア機能、バランスのとれた免疫力を確保するために必要である。これらのプロセスのいくつかは、出生後に腸内で拡大する腸内細菌叢によって制御されている [65, 66, 67, 68]。ヒトの腸粘膜は、マウスとは対照的に、出生時に完全に分化した腸の構造を示している。出生時の腸の成熟度には差があるが、ヒトもマウスも微生物叢のない保護された環境から、常在微生物や潜在的病原微生物でコロニー化した成熟腸に移行する必要がある。新生児腸管では、再生小胞や成熟パネス細胞の欠如、上皮細胞のターンオーバーの低下など、構造的な違いが感染症に影響を及ぼしている。実際、成体腸では、表面の急速な再生とパネス細胞由来の抗菌ペプチドが、腸内病原体から身を守る第一線の役割を担っている [69, 70]（図4A）。
図のサムネイル gr4
図4 生後腸管バリアのストローマ/血管制御。(A）出生後の微生物相による腸のコロニー形成は、免疫、血管、間質成分の成熟に大きな役割を果たす。出生時、マウスの新生児腸管には適応免疫細胞がほとんど存在しない。腸管リンパ組織構造は生後数週間で発達するが、mLNとPP anlagenは生前から発達する。生後数週間のうちに、PDGFは絨毛PDGFRαhigh MCの成熟に重要な役割を果たし、幹細胞形成促進遺伝子からBMP、レチノイン酸、ラミニンを含む分化促進・免疫制御遺伝子へのトランスクリプトームスイッチを誘導し（B）、クリプトビラス内の空間構成にも関与していると考えられています。このようなプログラムは、腸のホメオスタシスやバリア機能を促進し、損傷後の修復や炎症反応の調節障害を防ぐために不可欠である。
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マウスの新生児腸は免疫系が未熟で、IL-17の主要供給源であるγδTリンパ球の胎動以外は、出生時にはほとんど適応免疫細胞が存在しないため、このことは特に重要である [71, 72]。これらの細胞は、ヒトの新生児とは異なり、マウスは離乳するまで上皮関連リンパ球を含まないため、層状固有層に存在する [73, 74]。腸管リンパ組織構造は生後数週間で発達するが、これはmLNとPP anlagenが出生前に発達するのとは対照的である［[75］］（76でレビュー）。生後数週間の間に、PP anlagenの部位に採用されたTおよびBリンパ球は、PPに関連するFRC様細胞の膨張と分化を誘導する。PPの間葉系ネットワークは、胎児の血管周囲CCL19+と上皮下COL6A1+間葉系から発達し、LTβRとTNFR1依存的にPPの異なるゾーンにコロニーを形成する。両系統間の相乗的かつ部分的な代償機構により、最終的にIgA依存的な常在細菌叢の制御と腸内ウイルス感染に対する適応免疫応答が保証される［[77]］。
出生後の腸の成長には、機能的な血管系を確立する能力が必須であり、これもまた微生物叢によって様々なメカニズムで調節される。これには、細菌を感知する上皮細胞タイプのシグナル伝達[78]、組織因子（TF）-プロテアーゼ活性化受容体（PAR1）シグナルの促進[79]、内皮および間葉細胞のTLRおよびNOD様受容体の活性化[80]、ならびに絨毛マクロファージのVEGFC誘導による[81]、が含まれる。腸管組織が類似しているゼブラフィッシュでは、微生物叢は腸管血管新生、間葉系代謝、血管平滑筋細胞における白血球リクルート型ケモカインの誘導を促進する[[82]]。
免疫および血管の成熟と同時に、腸管上皮層は、幹細胞を含むクリプトの形成やパネス細胞の発生など、生後数週間で大きな変化を遂げる[[29]]。Foxl1、PDPN、CD34、COL6A1、GREM1を部分的に共発現するPDGFRα+ MCは生後最初の数週間でクリプトの周囲に拡大する[20, 21]。Grem1CreERTマウスモデルを用いたGREM1+細胞の誘導性系統追跡により、1年以内にほとんどの上皮下腸管MCの前駆細胞として初期のGREM1+MCが同定された[[83]]。PDGFRα-/-マウスは胎生致死であるため、腸管間充織の生後成熟におけるPDGFRαの役割を調べることができなかった [19, 84]。この疑問は、最近、Lymphotoxin β受容体（LTBR）発現細胞における誘導性系統追跡と遺伝子枯渇を可能にする新しいマウスモデルを用いて研究された［[85]］。LTBR+間葉系前駆細胞の系統追跡により、PDGFRαHighの上皮下間葉系が、微生物叢に依存したプロセスで、生後2週間頃に小腸の絨毛に発生することが確認された。PDGFRαHigh LTBR 系統は、LTBR+ 前駆細胞から生成されない PDGFRα+ MC と比較して、上皮分化と免疫制御を促進する遺伝子を高レベルで発現し、プロテイン/炎症性遺伝子シグネチャを有していた。この異なるトランスクリプトームの同一性は損傷後も維持されており、PDGFRα+ MCの損傷応答はその起源や発生時期に影響を受けることが示唆された[[85]]（図4A）。
PDGFRαは生後の間葉系成熟と運命に大きな影響を与える。LTBR間葉系におけるPdgfraの条件付きアブレーションは、上皮分化とHhリガンド受容体Ptch1、BMPs、基底膜（BM）タンパク質、ラミニン、レチノイン酸（RA）合成酵素、IL33などの免疫調節因子を獲得できず、さらにクリプトビラス内の正しい空間構成も妨げる[[85]]。間葉系成熟の失敗は、出生後の成長を低下させ、腸のホメオスタシスを破壊し、過剰なIESCと増殖細胞をもたらし、新生児免疫に重要な役割を果たすゴブレット細胞、成熟腸細胞およびCD11b+CD103+樹状細胞（DC）が減少する［86, 87］。全体として、これらの欠陥は、若い個体において、調節されない修復反応を誘導し、腸の炎症に対する感受性を増加させた［[85]］（図4B）。
これらのデータから、生後数週間のうちに、分化促進／免疫調節（PTCH1High）あるいは産生／炎症（PTCH1-／low）機能を持つ明確なPDGFRα+系が確立し、その相対量が腸の炎症状態を決定していることが示唆される。このことは、上皮のHhリガンドが上皮の完全性に関する重要なセンサーとして働くこと、そして炎症性腸疾患（IBD）患者においてHhシグナル伝達経路のダウンレギュレーションが観察されることと一致する[88, 89]。したがって、腸の間葉系／血管系要素の出生後の成熟は、機能的な腸バリアの発達に不可欠なステップであり、少なくとも部分的には微生物叢によって制御されているようである（Fig.4）。
腸の再生と炎症におけるストローマンの制御
組織の損傷は、上皮の完全性を回復するための再生プログラムの活性化を誘発する。腸では、この反応には幹細胞、幹細胞状態に戻る可能性を持つ分泌/吸収系、および静止状態の標識保持細胞が関与している [[90]] 。腸の再生反応は、免疫細胞、腸管神経細胞、細胞外マトリックス、食事、マイクロバイオームなどの微小環境によって厳密に制御されている（[[90]]に総説あり 91）。さらに、間葉系コンパートメントは、腸の再生と炎症において重要な役割を果たすことが最近わかってきている。
再生に不可欠ないくつかの因子が同定されている。Twist2Creマウスを用いて、マイクロRNAであるmiR-143/145をノックアウトすると、主に固有筋の平滑筋細胞やαSMA+筋線維芽細胞をラベルし、再生反応の乱れ、上皮の増殖の喪失、黄砂-大腸炎の増悪を引き起こした。MiR-143は大腸癌の細胞自律的な腫瘍抑制因子として機能し，IGFbp5を抑制しないため，損傷後のIGF1シグナル伝達が損なわれることがわかった[[92]]．IGF1は、切除、放射線損傷、黄砂による大腸炎に伴う腸の再生において、強力な増殖・修復因子である。ジフテリア毒素を介した細胞減少モデルを用いて、LeprCreRosa26-iDTRマウスのLEPR+クリプト間葉系細胞とその子孫の切除は、IGF1に依存するメカニズムで、放射線照射後の再生を損なった［[49]］。LEPR+細胞由来のWNT2Bも大腸炎時の再生を促進した[[50]]．
黄砂による損傷後の大腸再生を支えるもう一つの因子は、炎症後に腸管間葉系細胞が産生するプロスタグランジンE2 (PGE2) である [20, 93, 76]。PGE2はYAP活性を高め、PGE2合成酵素COX-2およびプロスタグランジンEP4受容体の発現を増加させることにより結腸再生を促進するが［94］、YAPおよびGs-axin-βcateninシグナル伝達経路に依存する機構により結腸腫瘍化を誘導する［95, 94, 96］。注目すべきは、Slco2a1欠損（PGE2濃度を増加させる）は、ヒトでは小腸の炎症／潰瘍と関連し、マウスモデルでは大腸炎に対する感受性が増加することであり［97］、諸刃のメカニズムであることが示唆されていることである。マウスでは、傷害後の最初の数日間、傷に隣接する間葉系細胞が産生する非正規WNT5Aリガンドが、陰窩再生に不可欠なステップである上皮増殖の一時的抑制に必要である[[98]]。WNT5Aを産生する間葉系細胞の同定はまだ不明であるが、DSS誘発大腸炎では、PDPN+CD34-細胞がクリプト周囲のPDPN+CD34+細胞よりも高いレベルのWnt5aを産生する[[20]]。
間葉系ニッチはまた、上皮細胞の増殖を制御しながら幹細胞コンパートメントを維持する。DSS誘発性炎症の後、PDPN+CD34+ MC、トロフォサイト、GL1+およびPDPN+CD90+ MCなどのクリプト近傍に局在するいくつかの間葉系集団は、Grem1、Rspo1およびRspo3などのプロ幹細胞因子を過剰発現する[20、34、99、100]。いくつかの誘因により、このような保護的な間葉系応答が活性化される。DSS後のPDPN+CD90+ MCによるRspo1のアップレギュレーションはMap3k2とROSシグナルに依存しており、Col1a2CreERT [[2]]Map3k2fl/fl を用いてCOL1A1発現細胞でMap3k2を欠損させるとDSSによる大腸炎の重症度が上昇する[[100]]。プロステムネス因子の過剰発現を誘導する追加の因子として、炎症性サイトカインIL-1があり、炎症と再生に同様の経路が関与しているという仮説と一致する[85, 90]。IL-1R1は、ペリクリプトGREM1+PDGFRα+間葉系細胞で高発現し[101, 102]、IL-1R1活性化は、感染時にRspo3をアップレギュレートして幹細胞を保護する。
間葉系細胞と免疫細胞のクロストークは厳密に制御されており、損傷強度に適応している可能性が最も高い。実際、DSS誘発性大腸炎では、GREM1+ Rspo3発現細胞のIL-1刺激は上皮の修復に十分であるが、C. rodentiumによる腸管感染で上皮の増殖と修復を促進するには、同じくIL1-R1を発現するILCによるIL22産生が必要となる[[102]]。Listeria (Lm) 感染のモデルでは，いくつかの免疫サブセットと IL-11 を産生する PDPN+ MC のクロストークが STAT3 依存的な上皮反応と Goblet 細胞の枯渇に必要であり，全体として Lm ビルス侵入は減少するが大腸炎への感受性が高くなる [[103]]．大腸では、ILFやクリプトパッチに豊富に存在するPDPN+CD34- MCによるオキシステロール産生が、GPR138を発現するILC3のリクルートに重要な役割を果たし、炎症時のオキシステロール産生の増加は、GPR183を介した細胞リクルートを通して大腸炎感受性を高める[[64]]。
腸管炎症性疾患における間葉系細胞
慢性的な状態では、クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）などの炎症性腸疾患（IBD）で観察されるように、継続的な再生サイクルが炎症反応と修復反応の調節異常につながる。最近のscRNA-Seq研究は、IBD患者における間葉系コンパートメントの不均一性、および白血球、上皮細胞および細胞外マトリックス（ECM）との間葉系クロストークの調節異常について新しい光を投げかけています。
健常対照者とUC患者の大腸間葉系コンパートメントの単一細胞RNAseq解析により、非繊維状コラーゲン、マトリックスタンパク質、BMP/WNT因子を発現するいくつかの間葉系クラスターを同定し、基底膜形成と上皮幹細胞/分化に関与していることを明らかにした。PDPN, CCL19, IL33を過剰発現するクラスターがUC患者で強く増殖していることから[43]、UC疾患の病因に関与しているか、修復を促進する反応であることが示唆される。DSS誘発大腸炎でも同様のクラスターがあり，コラーゲンとエラスチンの共有結合による架橋を触媒し，副産物として過酸化水素を生成するLoxとLoxl1が過剰発現していた[[43]]．Lox酵素の遮断は、DSS大腸炎の重症度を低下させたが、これは、酸化還元プロセスやマトリックスリモデリングへの影響によるものと思われる[[43]]。
ゲノムワイド関連研究(GWAS)により、UCのリスクアレルが明らかになった。UC患者18名と健常者12名の結腸粘膜の細胞アトラスでは、抗TNF治療への抵抗性に関連するIL11+IL13RA2+炎症性線維芽細胞のサブセットを同定した[[45]]。炎症性線維芽細胞で最も濃縮されている遺伝子の1つがOncostatin M receptor (OSMR)で、これはIBDの推定リスク遺伝子でもある[[104]]。オンコスタチンM（OSM）は骨髄系細胞で高発現し、骨髄系細胞も炎症時に増殖することから、炎症性線維芽細胞とOSMによる抗TNF治療抵抗性の関連性がさらに示された[[105]]。注目すべきは、TNFがMCに引き起こす反応は、IBDを含むいくつかの慢性炎症性病態を引き起こすのに十分である[[106]]ということである。同様の骨髄間葉系相互作用が、NOD2のCDリスクアレルを持つ患者において最近示された[[107]]。NOD2の欠損は、特にSTAT3やOSMやIL6のようなgp130受容体リガンドの上昇を通じて、活性化した線維芽細胞やマクロファージの恒常性を異常にし、線維化を潜在的に促進する[108]。したがって、gp130ファミリーメンバーの遮断は、線維芽細胞-免疫細胞相互作用の回路を断つことによって特定のCD患者の代替治療となることが示唆されてきた。回腸CD患者において、scRNAseqは、抗TNF療法への抵抗性に関連する病原性細胞モジュールを同定し、これには、炎症性間葉系細胞、IL6を過剰発現する内皮細胞、好中球と単球をリクルートするケモカインが含まれていた［［109］］］。炎症性、マトリックスリモデリング、I型インターフェロンのシグネチャーに富む間葉系細胞や内皮細胞の発生も小児IBD患者で確認された[[110]]。
IL6やIL11などのサイトカインを発現する活性化間葉系細胞がIL-1βやOSM（主に骨髄系細胞が発現）に反応し、炎症/再生サイクルの調節障害やIBDの主要な特徴である上皮バリア機能障害につながるというクロストーク異常を指摘する証拠が増えてきている。サイトカインやケモカインに加えて、間葉系細胞は、コラーゲン、プロテオグリカン、基底膜タンパク質、ECMの分解とリモデリングに関与する酵素など、ECMの構造および制御タンパク質の主要な生産者でもある。ECMのいくつかの要素は、免疫細胞の動員、血管および上皮細胞の完全性を制御するため、ECM組成の局所的変化は腸のホメオスタシスおよび炎症に重要な影響を与える可能性がある [111, 112]。皮膚の炎症とIBDとの関連は、皮膚の炎症で放出されたヒアルロン酸（HA）断片の大腸間葉系細胞による認識に関係していることを示唆する研究があるように、ECMの変化は全身に影響を及ぼすかもしれない[[113]]。HAはまた、反応性大腸脂肪形成と傷害後の宿主防御に関与していることが示唆されている[[114]]。
結論
腸の重要な再生細胞として、IESCはストローマ細胞、パネス細胞、免疫細胞、微生物叢を含む「拡張」ニッチからシグナルを受けている[[115]]。傷害の種類、腸のストレス、年齢、微生物叢の違いは、さらにそのニッチ機能に影響を与えるかもしれない。最近のscRNAシーケンス実験に関して、異なる研究で同定された間葉系クラスターが類似しているか、またどの程度類似しているかを調べ、疾患進行中の組織内での局在をマッピングし、系統関係を定義することは興味深いことであろう。
全体として、病態において線維性あるいは炎症性間葉系細胞を特異的に標的とする方法は、依然として不明である。いくつかの臓器において、血管に近い間葉系細胞は、瘢痕組織や線維化の主要な要因であると同定されている [14, 116]。より特異的なCreベースマウスの開発は、上皮、血管、免疫の恒常性維持と組織修復に必要な正常間葉を保護しつつ、病的間葉サブセットの同定とターゲティングに役立つかもしれない（腸では他の臓器と同様に）。特定の分子を標的とするのではなく、間葉系コンパートメントの「正常化」は、別の有望なアプローチであるが、まだ部分的にしか解明されていない疾患における間葉系細胞の生物学のより良い理解が必要である。
未出典の参考文献
[15, 16, 55, 56, 57, 91].
謝辞
図はBiorenderで作成した。
資金提供
本研究室は、欧州研究会議（ERC）コンソリデーターグラント648428-PERIF（LPへ）、INSERM、Institut Pasteurから資金援助を受けている。
利害関係
著者らは、競合する利害関係を宣言していない。
著者貢献
全著者がレビュー内容と図表の定義に貢献した。L.P.は原稿を執筆した。
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記事情報
発表履歴
受理されました。2023年1月12日
改訂版受理 2022年12月27日
受理：2022年12月27日 2022年10月28日
出版段階
In Press Accepted Manuscript インプレス
識別番号
DOI: https://doi.org/10.1016/j.mucimm.2023.01.006

著作権
2023年 エルゼビア社発行、Society for Mucosal Immunologyの代理。
ユーザーライセンス
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図
図サムネイルgr1
図1マウス腸の形態形成における上皮-間葉系クロストーク。腸の発生は胚から始まり、発生中の上皮層とその下にあるHhに応答する間葉系細胞（MC）および平滑筋細胞（SMC）の間で、上皮細胞の増殖、移動、分化を制御するクロストークが厳密に行われている必要がある。マウスでは、胎児期に腸管細胞、ゴブレット細胞、腸内分泌細胞（EEC）への分化が始まり、出生後にIESCを含む成熟クリプトが発生すると同時に、パネス細胞やWNTシグナルを促進する局所的な特殊間質ニッチが発達します。
図サムネイルgr2
図2腸のホメオスタシスを制御するストローマ集団。陰窩周辺の間質集団は、RSPOs、WNT2B、BMPアンタゴニストGREM1の主要産生者である陰窩周辺および陰窩下PDGFRαlow CD34+ MC（黄色）、Lyve1+乳頭（灰色）など、WNTシグナルを局所的に促進しIESC維持に寄与しています。絨毛では、PDGFRαhigh CD34-上皮下MCがWNTシグナルに対抗し、上皮細胞が産生するHhリガンドの制御下でBMPを分泌し上皮分化を促進する。LGR5とLEPRの発現は、上皮下MCあるいは上皮周囲MCの特定の亜集団を同定している。MC: 間葉系細胞、SMC: 平滑筋細胞、IESC: 腸管上皮幹細胞、EEC: 腸管内分泌細胞。
図サムネイルgr3
図3腸管固有層の主な間葉系細胞および血管系細胞の種類。上皮下MCはテロサイトまたは上皮下筋線維芽細胞としても知られ、PDGFRαを高レベルで発現し、BMPの主要な産生者である。PDGFRalow/mid細胞は、陰窩に近接して局在し、好茎環境を確保する陰窩周囲および陰窩下MC（トロフォサイトとも呼ばれる）、間質MC、GALT関連MCなど最も豊富で異質な集団である。壁細胞とは、周皮細胞や平滑筋細胞など、血管壁の集団を指す。いくつかのマーカーの組み合わせと局在により、これらの集団を識別することができるが、単一のマーカーで固有の細胞タイプを識別することはできないことは注目される。濃い丸と薄い丸は、発現の高いものと低いものを示す。MCs：間葉系細胞、SMC：平滑筋細胞、SM：平滑筋、BEC：血液内皮細胞、LEC：リンパ管内皮細胞。
図サムネイルgr4
図4 生後腸管バリアのストローマ/血管制御機構。(A）出生後の微生物叢による腸のコロニー形成は、免疫、血管および間質成分の成熟に大きな役割を果たす。出生時、マウスの新生児腸管には適応免疫細胞がほとんど存在しない。腸管リンパ組織構造は生後数週間で発達するが、mLNとPP anlagenは生前から発達する。生後数週間のうちに、PDGFは絨毛PDGFRαhigh MCの成熟に重要な役割を果たし、幹細胞形成促進遺伝子からBMP、レチノイン酸、ラミニンを含む分化促進・免疫制御遺伝子へのトランスクリプトームスイッチを誘導し（B）、クリプトビラス内の空間構成にも関与していると考えられています。このようなプログラムは、腸のホメオスタシスやバリア機能を促進し、傷害後の修復や炎症反応の異常を防ぐために不可欠である。
表
表1腸管恒常性維持および疾患における間質サブセットの機能を評価するためのマウスモデルおよび遺伝子改変法