肝性脳症における腸内細菌異常と血液脳関門の変化：腸から脳へ

2023年5月28日 17:05

オープンアクセスレビュー
肝性脳症における腸内細菌異常と血液脳関門の変化：腸から脳へ

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37238943/

著
アリ・シャバジ（Ali Shahbazi
1,2,†,
アリ・セペリネズハド（Ali Sepehrinezhad
1,2,3,*,†,
エドリス・ヴァフダニ
4,
ライカ・ジャマリ
5,6,
Monireh Ghasempour
2,
シャーリン・マスーディアン
1,
サジャド・サハブ・ネガ
3,7,8,*および
フィン・ストルゼ・ラーセン
9
1
イラン医科大学細胞分子研究センター、テヘラン1449614535、イラン
2
イラン医科大学先端技術医学部神経科学科（イラン、テヘラン、1449614535
3
マシュハド医科大学神経科学研究センター、マシュハド、イラン、9919191778
4
マザンダラン医科大学医学部微生物学教室（イラン、サリ4815733971年
5
テヘラン医科大学シナ病院研究開発センター、テヘラン 1417653761、イラン
6
テヘラン医科大学消化器疾患研究所（イラン、テヘラン1417653761年
7
マシュハド医科大学医学部神経科学科、マシュハド、イラン、9919191778
8
シェファ神経科学研究センター、カタム・アランビア病院、テヘラン 9815733169、イラン
9
デンマーク、コペンハーゲン、2100 Rigshospitalet、Inge Lehmanns Vej 5、腸不全および肝疾患部門
*
著者名：Authors to whom correspondence should be addressed.
†
これらの著者は、この仕事に等しく貢献した。
Biomedicines 2023, 11(5), 1272; https://doi.org/10.3390/biomedicines11051272
Received： 2023 年 2 月 4 日／改訂：2023 年 3 月 20 日／受理：2023 年 3 月 28 日／掲載：2023 年 4 月 25 日
(この記事は、特集「神経性自己免疫疾患の分子メカニズム」に属します)
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レビューレポートバージョンノート
要旨
進行性肝疾患の一般的な精神神経系合併症である肝性脳症（HE）は、QOLや入院期間に影響を与える。腸内細菌が脳の発達や大脳の恒常性に重要な役割を果たすという新たなエビデンスが得られている。腸内細菌叢の代謝産物は、いくつかの神経関連疾患に対する治療オプションの新しい道を提供しています。例えば、HEでは腸内細菌叢の構成や血液脳関門（BBB）の完全性が変化していることが、様々な臨床的・実験的研究により明らかにされている。さらに、プロバイオティクス、プレバイオティクス、抗生物質、糞便微生物移植は、疾患モデルにおいてBBBの完全性にプラスの影響を与えることが示されており、腸内細菌叢を標的とすることでHEに拡張できる可能性がある。しかし、HEにおける微生物叢の異常とそのBBBへの影響の根底にあるメカニズムはまだ不明である。そこで、本総説では、HEにおける腸内細菌叢の異常とBBB障害に関する臨床的および実験的エビデンスと、考えられるメカニズムについてまとめることを目的とする。
キーワード
肝性脳症、腸内細菌叢、血液脳関門、炎症、腸-肝臓-脳軸、細菌代謝物、タイトジャンクション

はじめに
肝性脳症（HE）は、急性肝不全（ALF）や進行した肝疾患の主な合併症であり、脳機能障害や神経精神障害の複雑なスペクトルの集合体として特徴付けられ、前臨床変化から深い昏睡状態までの範囲に及ぶ [1,2]. 経済的負担に加え、HEは患者や介護者の日常生活に深刻な影響を与え、生活の質を低下させる[3]。病因によって、HEは3つのタイプに分けられる。A型はALFと関連し、B型は門脈シャントと関連し、C型は門脈圧亢進症や肝硬変に起因する。ヨーロッパ肝臓学会（EASL）は、合併症の重症度により、HEをcovert HEとovert HEに分類している。West Haven Criteriaに基づき、covert HEは、神経精神医学的検査によってのみ診断されるHEの最小値またはグレードIと結論づけられ、overt HEはHEのグレードII-IVとされています[4]。HEの有病率は、疾患の病因、合併症の重症度、HEのタイプに関連している。肝硬変患者では、隠蔽型または最小のHEの有病率は約20～80%である[5,6,7,8,9]。肝硬変患者の約30～40%は、経過中に顕性HEを経験し、腹水、感染症、食道出血、糖尿病、covert HEなどの危険因子と関連している [10,11,12,13]．HEの病因はまだ不完全に解明されていないが、蓄積された腸内由来物質、特にアンモニアが中心的な役割を果たすことが確認されている [14] 。また、腸脳軸と呼ばれるHEの病態生理における腸内細菌叢の軸となる役割も示唆されている[15]。さらに、血液脳関門（BBB）の障害は、HE患者だけでなく、多くの実験モデルでも報告されている。本総説では、腸内細菌異常症がHE後のBBBの完全性をどのように乱すかを示し、腸内細菌叢の多様性の変化がHEのBBBの完全性にどのように影響するかを議論することを目的としている。
肝性脳症における腸内細菌異常症
腸内細菌叢という用語は、以前は腸内正常細菌叢として知られていたが、小腸と結腸に生息する細菌、真菌（菌類マイコバイオーム）、ウイルス（ビローム）、古細菌を含むすべての微生物を包含する [16]. 生後1～2年で微生物叢がつくられ、その多様性は生涯にわたって年齢、食事、ライフスタイル、地理的条件などの影響を受けて変化していきます[17]。腸内細菌叢は、難消化性の多糖類や炭水化物の一部を吸収可能なグルコースや短鎖脂肪酸に分解する酵素を合成しています。また、腸内細菌は、ビタミンK、コバラミン（B12）、ビオチン（B7）、葉酸（B9）などのビタミンの生産にも関与しており、さらに腸球によるカルシウム、マグネシウム、鉄の吸収を促進する働きもある [18] 。正常な腸内細菌は、病原体と管腔内容物を奪い合い、病原体の腸内への定着を防いでいます。さらに、腸内細菌は、宿主の免疫系を発達させ、腸の保護機能を高める膨大な数の腸管免疫細胞が存在する大網前膜と密接に接触している [19] 。腸管は、腸から中枢神経系（CNS）への信号の伝達経路を構成する腸神経系と迷走神経によって十分に神経支配されている[20]。HEを発症した肝硬変患者や実験動物モデルにおいて、腸内細菌の異常が起こることが、いくつかの臨床的および実験的証拠によって確認されている（表1）。これらの研究は、主にメタゲノミクスやメタトランスクリプトミクスのアプローチによって行われている（Box 1）。HEを発症した肝硬変患者の腸内細菌叢解析では、健常対照群と比較して、自生分類群であるClostridiales XIV、Ruminococcaceae、Lachnospiraceaeが著しく減少し、病原分類群であるEnterococcae、Staphylococcaceae、Enterobacteriaceaeが著しく増強していました [21]. また、HEを発症した肝硬変患者の糞便分析では、HEを発症していない肝硬変患者と比較して、病原性分類群（すなわち、EnterobacteriaceaeおよびEnterococcaceae）が増加し、自己固有分類群（すなわち、Lachnospiraceae、RuminococcaceaeおよびClostridiales XIV）が減少したことが報告されています [22]. さらに、これらの患者において、ディスバイオシスは全身性の炎症とよく相関していた[22]。
表1. HEにおける腸内細菌群集の変容。
Box 1. マイクロバイオーム研究におけるメタゲノミクスおよびメタトランスクリプトミクス解析
微生物群集の研究は、健康や病気に関連したその組成の変化のために、非常に関心の高い分野である。腸内細菌叢の構造と機能的ダイナミクスを明らかにするために、メタゲノミクス（DNAの相互作用）やメタトランスクリプトミクス（RNAの相互作用）など、いくつかのマルチオミクスアプローチが適用されています。各アプローチは、微生物群から異なるタイプの生物学的情報を取得します。現在の研究では、複数のオミックスアプローチを組み合わせて、腸内細菌叢の動態を高解像度で画像化しています[41]。ゲノミクスは単一の細菌の遺伝的組成を特定することに関係するが、メタゲノミクスは細菌群集全体（例えば、ヒトの腸内細菌叢全体）の遺伝的組成を特定することに関係する[42]。メタゲノミクスは、唾液、便、喀痰などの生体試料から直接抽出したDNAを解析する、培養に依存しないいくつかの技術（すなわち、実験的アプローチとバイオインフォマティックアプローチ）から構成されています[43]。要約すると、細菌群から抽出したDNAは、16SリボソームRNA（ハウスキーピング遺伝子マーカーとしてのrRNA）遺伝子を含むDNAを増幅し、塩基配列を決定しました。その後、OTU（operational taxonomic unit）として類似した配列を複数の参照用16Sデータベース（すなわち、RDP、SILVA、Greengenes）と比較し、OTUの類似性に基づいてサンプル中の微生物相を特定した[44、45]。ショットガンメタゲノムシーケンスでは、抽出されたすべてのコミュニティDNAをシーケンスし、いくつかのデータベース（すなわち、KEGG、およびBLAST）のいくつかの参照ゲノムと比較して、マイクロバイオームの存在量、多様性、および機能を特定する[45, 46]。メタトランスクリプトミクスは、特定のサンプルに含まれる細菌のコミュニティから配列決定されたゲノムにおける遺伝子の発現パターン（機能プロファイル；全mRNA）を特定する強力なツールである。このアプローチにより、活性遺伝子の多様性に関する情報が得られ、また細菌のコミュニティにおける健康と病気に伴う遺伝子発現パターンの違いを特定することができます[47]。メタトランスクリプトミクスによるマイクロバイオーム研究では、まず細菌群から全RNAを抽出し、次に目的のRNA（mRNA、microRNA、lincRNA）を精製して、リボソームRNAを除去する。その後、RNAをcDNAに逆転写し、増幅してcDNAライブラリーを誘導する。その後、ライブラリは、いくつかのデータベース（すなわち、KEGG、CARD、VFDB、およびKraken）の参照ゲノムとさらに比較するために配列決定される[48,49]。
血液・脳関門の構造と輸送システム
BBBは複雑で高度に選択的な境界であり、中枢神経系における神経血管ユニットの重要な部分を形成しています。このユニークな構造は、循環神経毒性物質、病原体、および末梢の炎症との直接接触から神経細胞を保護する[50]。BBBは、いくつかの小さな疎水性分子（すなわち、酸素と一酸化炭素）を受動拡散で、グルコースとアミノ酸を能動輸送で通過させるように、うまく組織化されている。バリアは、基底膜、周皮細胞、アストロサイトのエンドフィートで覆われた筋萎縮性内皮細胞の1つの単層で構成されている（図1） [51] 。循環神経毒性分子に対する最初の障害は、タイトジャンクションと接着結合を介して接続されている内皮細胞の薄い単層である。これらの細胞の構造は、他の組織の内皮細胞と区別できるようなものである。内皮細胞は、高度に発現したタイトジャンクションタンパク質によって傍細胞経路を強く封鎖し、血液と脳組織間のイオンや分子のフラックスを厳しく制御することができる [52] 。また、脳内皮細胞は、他の組織の内皮細胞と比較して、内腔膜のカベオラが少なく、ミトコンドリアの数が多く、白血球接着分子のレベルが低く、トランスサイトーシス速度が制限されている[52]。内皮接合部の裂け目に代わるタイトジャンクションは、多くの膜貫通タンパク質と細胞質タンパク質によって形成され、副細胞経路を封鎖して溶質の移動を制限する役割を担っている。内皮タイトジャンクションには、2つの主要な膜貫通タンパク質であるオクルディンとクローディン（クローディン-5）、および1つの細胞質タンパク質であるゾヌラ・オクルデンス-1（ZO-1）が形成されている（図1） [53] 。オクルディンとクローディンは、内皮接合部の裂け目の封鎖とバリア機能に重要な役割を持つ膜タンパク質であり、ZO-1は、膜結合型グアニル酸キナーゼおよび足場タンパク質として、膜貫通タンパク質をアクチン細胞骨格に固定し、タイトジャンクションの安定性を高め、細胞間のシグナル伝達に重要な役割を持つ [53]. もう一つのタンパク質群であるアドヘレンスタンパク質は、接合部の裂け目に発現し、タイトジャンクションの膜貫通タンパク質の機能を安定化し、制御している。内皮接合部裂に存在する重要なアドヘレンスタンパク質には、接合部接着分子（JAM）、血小板内皮細胞接着分子1（PECAM-1）、内皮細胞選択的接着分子（ESAM）、カテニンがある [54]。
図1. 血液脳関門の構造。BBBは、内皮細胞、周皮細胞、基底膜、血管周囲のアストロサイトエンドフィートによって形成されている。このバリアは、内皮細胞間のタイトジャンクションの存在により、副細胞の伝達を強く制限している。タイトジャンクションには、2つの膜貫通タンパク質であるクローディン、オクルディン、細胞内タンパク質であるゾヌラ・オクルデンス-1が含まれる。AMT：吸収性輸送、IGF1R：インスリン様成長因子1受容体、JAMs．JAM: Junctional adhesion molecules; RMT: Receptor-mediated transport; ZO-1: zonula occludens-1. BioRender.com」で作成した。(2023年2月2日アクセス)」で作成した。
BBBを介した溶質輸送には、3つの伝達経路しか考えられない（図1）。第一の伝達経路は、タイトジャンクションによって密閉された傍細胞経路で、水和イオンは限られた方法で通過することができる [55] 。第二の経路はトランスサイトーシス輸送（特にエンドサイトーシス）であり、いくつかの高分子や薬物のBBB横断輸送を仲介する。トランスサイトーシスは、受容体を介した輸送と吸収を介した輸送のようなBBBを介した2つの形態で最も一般的に観察される[55,56]。受容体媒介輸送またはクラスリン媒介エンドサイトーシスは、クラスリンタンパク質によって媒介される輸送経路であり、内皮膜上の受容体に特定の基質を相互作用させる必要がある[57]。細胞膜上のリガンドと受容体の相互作用は、クラスリン依存的なメカニズムによって膜の侵入を誘発する[58]。最終的に、クラスリンでコーティングされたピット内のリガンドは、細胞内に侵入することができる。LDL受容体による低密度リポタンパク質（LDL）の輸送、トランスフェリン受容体による鉄の輸送、およびインスリン様成長因子受容体は、BBBを介した受容体による輸送の3つの重要な例である [55,59]. 吸収性輸送またはカベオレ媒介輸送は、BBBを介した高分子や薬物の輸送のもう一つの形態であり、基質と内腔側の内皮糖鎖との相互作用によって誘発されるせん断応力によって引き起こされる [60,61] 。リガンドと糖鎖との相互作用は、メカノセンサータンパク質であるカベオリンのオリゴマー化、カベオラ侵入、リガンドのエンドサイトーシスを引き起こす[58]。前述のルート以外にも、脳内皮細胞はBBBを通る第3の伝達ルートとして、必須基質を取り込むためのトランスポーターを多数発現している [62,63] 。この種の輸送は、アクティブトランスポーター、キャリア媒介輸送、イオントランスポーターの3つの形態に分類される[63]。P-gpなどのATP結合カセット（ABC）トランスポーターは、ATPを加水分解してそのエネルギーを利用し、脳組織から濃度勾配を越えて多くの基質や薬物代謝物を排出するBBBにおける活性輸送の一般例である[64]。キャリアー媒介性トランスポーターは、グルコース、特定のイオン、アミノ酸、有機アニオン、カチオン、および細胞膜を直接通過できない特定の性質を持つ他の物質の輸送を担っている [65]。キャリアを介したトランスポーターは、ユニポーター、シンポーター、アンチポーターの3つのタイプに分類されることがある。グルコーストランスポーター1（GLUT1）はユニポーターを介した輸送の一例であり、BBBを通過するグルコースの濃度勾配を下る移動によって媒介される [66] 。モノカルボン酸トランスポーター1（MCT1）は、プロトンと乳酸の両方を同じ方向に通過させるシンポーターを介した輸送の一例である[67]。有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）は、OATP1A2が主に頂膜に、OATP2B1が脳内皮細胞の基底膜に発現しています。これらは、神経ステロイドや甲状腺ホルモンの取り込みと排出を媒介する、BBBを介したキャリア媒介輸送の他の例である[68]。L型アミノ酸トランスポーター1（LAT1）は、BBBにおけるアンチポーターを介した輸送の一般的な例である。これらのトランスポーターは、グルタミンの流出と引き換えに、脳内皮細胞およびアストロサイトへの中性必須アミノ酸（すなわち、ヒスチジン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンおよびチロシン）の流入を調節する[69]。また、内皮細胞は、Na+-K+ ATPase、Na+-K+-Cl-コトランスポーター、K+チャネル、Na+/Ca2+、Na+/H+、Cl-/HCO3-交換体、Na+/HCO3-シンポレーター、Ca2+トランスポーターなどの多くのイオン輸送体を高発現し、ナトリウム濃度勾配を厳しく調節してナトリウム依存性の基質を確実に摂取し、細胞内pHを維持、脳間質イオン平衡や水分量を調節します [70].
BBBの第二の細胞構成要素は周皮細胞であり、ギャップ結合やペグソケット結合を介して内皮細胞の内腔側に密着して基底膜に存在する[71]。これらの細胞は、例えば、血小板由来成長因子受容体β（PDGFRβ）やマウスにおけるニューロン-グリア抗原2（NG2）のような、いくつかの特異的マーカーによって可視化することができる。周皮細胞は、タイトジャンクションの発達とBBBの形成に重要である。これらの細胞は、脳内皮細胞を安定化させ、免疫細胞の侵入から脳を保護する[72]。また、ペリサイトは、毛細血管の血流を調節し、血管新生を誘発するいくつかのタンパク質を合成する [73]。内皮細胞と周皮細胞のパラクリン相互作用は、内皮細胞から放出され、周皮細胞上の受容体に結合する血小板由来成長因子β（PDGF-β）によってもうまく制御されている。このリガンドとレセプターの相互作用は、周皮細胞の増殖と移動を媒介するシグナル伝達カスケードを引き起こします[74]。アストロサイトは、中枢神経系で最も数の多いグリア細胞であり、イオンの恒常性、細胞外空間のpHの調節、脳血流の制御、ニューロンへの栄養供給、損傷後の中枢神経系の修復、内皮細胞の機能および神経伝達の調節など、多くの重要な機能を果たす [75, 76]。これらの細胞のプロセスは、アストロサイトのエンドフィートとして微小血管を包囲し、活性化したニューロンから信号を送って血流を調節することを可能にする[77]。アストロサイトではアクアポリン4水チャネル（AQP4）の高発現が確認されており、この細胞が水のホメオスタシスと脳間質からの老廃物の除去に主要な役割を果たしていることが示されている[78]。ジストログリカン-ジストロフィン複合体もまた、アストロサイトのエンドフィードに発現し、エンドフィードの細胞骨格と基底膜をつなぐように局在している[79、80]。この複合体は、水流を維持し、リンパ系の一部を形成するために、血管周囲空間におけるAQP4の局在化を促進すると結論付けられている[80]。したがって、BBBは密閉された物理的な障壁や輸送の境界として機能するだけでなく、代謝構造でもあり、その構成細胞はシグナル伝達分子を通じて互いやその近傍に影響を与えることができる。
BBBの細胞構成要素の無傷の完全性と正常な機能は、CNSのホメオスタシスと適切な神経細胞機能を保証する[81]。この制限的なバリアとその特性に少しでも変化があれば、神経細胞は循環神経毒性物質と直接接触することになる [81,82] 。
BBBの機能不全と神経毒基質のCNSレベルの上昇は、HE患者や実験モデルで報告されている（表2）。肝不全でBBBが破壊された場合、循環するアンモニア、メルカプタン、リポポリサッカライド（LPS）、その他の腸由来の神経毒物質がBBBを通過し、ニューロン、アストロサイト、ミクログリアと密接に接触し、神経炎を誘発し活性酸素を生成する [83,84,85,86,87]. また、BBBが破壊されると、免疫細胞や循環性の炎症性サイトカインの脳実質への侵入が増加し、神経炎症と損傷を引き起こす [88,89] 。問題は、HEでBBBがどのように破壊されるのか、そして腸内細菌叢由来の分子が関与しているのかどうかである。
表2. 肝疾患やHEでBBBが破壊される根拠
腸内細菌の代謝産物および分子の変化は、HEにおけるBBBの完全性を破壊する可能性がある。
腸内細菌は、HEの進行において中心的な重要性を持つようである [106,107] 。正常な腸内細菌叢と比較して、無菌マウスの脳では、タイトジャンクションタンパク質の発現の低下とBBBの透過性の増大が指摘されている [108]。腸内細菌叢は、宿主のCNSに有益または有害な作用を及ぼすことができるいくつかの分子や代謝物を産生する。短鎖脂肪酸（SCFA、すなわちプロピオン酸、酪酸および酢酸）は、下部腸管における難消化性多糖類の細菌発酵の最終生成物であり、シグナル伝達分子として作用し、抗炎症特性を持ち、大腸上皮細胞を保護する [109]. 基礎的な無毒性レベルのSCFAは、腸管バリアの完全性を維持し、BBBを酸化ストレスから保護し、大腿接合タンパク質の発現を正に制御することを示す研究もある［110,111,112］。無菌マウスに酪酸ナトリウムを投与すると、前頭皮質、線条体、海馬のエバンスブルーレベルを可視化した結果、破壊されたBBBが強く回復した [108]．さらに、アカゲザルに抗生物質を投与すると、腸内細菌叢の組成が変化し、特にSCFAsを産生するフィラが減少し、視床のBBBの透過性が損なわれた [113]．HEを有する肝硬変患者の糞便サンプルでは、HEを有しない患者と比較して、プロピオン酸、酪酸、酢酸の量が少ないことが確認された[114]。Ruminococcaceae科は、ヒトの腸管内でSCFAを生産する主要な供給源である[115]。表1に示すように、このSCFAs産生ファミリーの腸内細菌は、肝硬変およびHE患者の腸内において減少している[22,27]。具体的には、肝硬変患者から採取した糞便サンプルにおいて、RuminococcaceaeとLachnospiraceaeファミリーの属の減少が報告されており、これらは患者の腸内で酪酸を生産する能力が低いことと関連していた[116]。SCFAの基礎濃度の低下は、肝硬変後の腸管バリアの障害を通じて、間接的にBBBの完全性に影響を与える可能性がある。最近のシステマティックレビューでは、SCFAの投与が破壊された腸管バリアを回復させ、肝疾患後の肝障害の重症度を改善することが報告されている [117]。正常な物理的腸関門の破壊は、微生物やエンドトキシンの移動を誘発し、肝硬変やHEにおける全身性炎症、肝障害、BBB透過性、神経炎をもたらすと考えられる［118,119］。腸内細菌叢はまた、胆汁酸の代謝に寄与し、胆汁酸のごく一部（二次胆汁酸として）の合成を仲介し、ファルセノイドX受容体（FXR）および胆汁酸受容体GPBAR-1（TGR5）を介して腸管バリアの完全性を維持し腸管免疫応答を制御する［120，121，122，123］。腸内細菌異常症に伴う腸管二次胆汁酸の濃度の低下は、肝硬変において示されている[124,125]。肝細胞が産生する循環型一次胆汁酸の濃度が上昇する一方、腸内細菌叢が産生する腸内二次胆汁酸の濃度が肝硬変で低下することが研究で示されています[124,125]。したがって、胆汁酸の不均衡は、肝硬変において2つの胆汁酸依存的なアプローチでBBBに影響を与える可能性がある：（1）胆汁酸の循環濃度の上昇は、Rac1依存的なメカニズムを通じてBBBの透過性と直接相関する[100]、（2）胆汁酸の腸内濃度の低下は、腸の障壁の破壊、細菌の移動、全身性炎症の誘発を介してBBBの整合性に間接的に影響する（図2）。微生物または病原体関連分子パターン（MAMPまたはPAMP）は、自然免疫細胞（すなわち、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞および単球/マクロファージ）上の発現パターン認識受容体（PRR）によって識別される腸内細菌叢の他の重要な産物である［129］。Toll様受容体（TLR）は、腸管内のMAMPsと内因性の損傷関連分子パターン分子（DAMPs）の両方を認識するPRRの主要グループと考えられています［130］。TLRの活性化は、開始剤に対する免疫応答を媒介する下流シグナル伝達タンパク質の発現の変化をもたらす。LPS、フラジェリン、細菌DNAなどのいくつかの細菌内毒素は、それぞれTLR4、TLR5、TLR9を介して認識される主要なMAMPsと考えられており、腸内環境の異常や細菌感染後の免疫系の活性化と炎症性サイトカインの産生に関与している[131]。腸管バリアーの破壊と腸内細菌の過剰増殖は、肝硬変における細菌転座の原因を説明できるかもしれません。臨床的および実験的研究により、肝硬変における細菌の転流が示されている [132,133,134,135,136,137,138] 。強力な炎症性MAMPとLPSの循環レベルは上昇し、進行した肝疾患患者の入院と死亡のリスクと関連していた [139,140] 。LPSや他のMAMPsによるTLRの活性化は、インターロイキン1受容体関連キナーゼ（IRAKs）やTNF受容体関連因子6（TRAF6）などの他の下流シグナル伝達分子を誘発し、いくつかの重要な炎症転写因子（すなわち、核因子カッパB、活性化タンパク質1、インターフェロン制御因子3、p38ミトジェン活性化タンパク質キナーゼ、c-Jun N末端キナーゼ）の発現を増加する [129, 141, 142]。これらの転位した転写因子は、インターロイキン-1β、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子α、CXCL8 CXCモチーフケモカインリガンド8、CXCL10 CXCモチーフケモカインリガンド10などの炎症性サイトカインやケモカインの遺伝子発現を誘発する［143，144，145］。MAMPsに反応したTLRの活性化を介した全身的な炎症の誘発は、実験的研究で見られたように、肝クッパー細胞を活性化し、肝臓の損傷を誘発し、BBBを破壊しやすくすることができる[83,146,147]。LPSの循環レベルの上昇は、全身性の炎症、タイトジャンクションタンパク質（すなわち、クローディン-5およびZO-1）のダウンレギュレーション、酸化ストレスの生成、およびネズミの神経炎症と相関していた[148,149]。循環型LPSは、脳内α-シヌクレインの発現増加を介してBBBの完全性を破壊することが報告されている[150]。アゾキシメタン誘発HEマウスにおいて、LPSの注射は、炎症性サイトカインの濃度を強く悪化させ、高アンモニア血症を悪化させ、肝損傷を増加させ、脳マトリックスメタロプロテアーゼ-9をアップレギュレートし、BBBの透過性を著しく増加させた［83］。さらに、ガラクトサミン誘発HEマウスにLPSを注射すると、TNFα依存的に脳内皮細胞の収縮、タイトジャンクションタンパク質オクルディンの減少、エバンスブルー色素の脳内外遊出が上昇した [91]．その他、メルカプタンやフェノールなどの腸内細菌由来の生成物は、急性肝障害においてBBBを障害する可能性があることがわかった[151]。クッパー細胞は肝臓に常駐するマクロファージで、正常な状態では感染症や内毒素に対する防御に重要な役割を担っている [152]。肝硬変や肝不全では、腸管バリアーの障害により、腸由来のエンドトキシンの循環濃度が上昇し、肝臓に到達してクッパー細胞を活性化することがあります。活性化したクッパー細胞は、サイトカインやケモカインの産生、多核細胞の浸潤、酸化ストレスの誘発、肝実質の組織低酸素化を引き起こし、肝細胞の損傷と炎症性サイトカインの循環への放出につながる [152,153,154]. さらに、静脈瘤を通して広告腸由来のエンドトキシンをシャントすることは、全身循環における炎症促進を悪化させ、タイトジャンクションタンパク質の発現の変化、脳グリア細胞の活性化、末梢免疫細胞の浸潤によってBBBの透過性を損なうだけである [103,105,155,156,157,158,159].
図2. 健康な状態および進行した肝疾患における腸内細菌叢と血液脳関門の構造との関係の提案。出生後ほぼ1～2年で腸内細菌叢が形成され、その多様性は年齢、食事、ライフスタイル、地理的条件などの影響を受けて変化していく。健康な状態では、正常な腸内細菌由来の代謝物が循環に入り、BBBに到達し、バリアの完全性が保たれます。進行した肝疾患や肝硬変では、腸内細菌叢の組成が変化します。変化した微生物叢は、腸管バリアを破壊するさまざまな代謝物を産生し、細菌が移動する結果となる。代謝産物や変化した細菌の産物（DNA、LPSなど）は、自然免疫系を誘発し、炎症性サイトカインの産生を開始させる。全身性の炎症は、洞様クッパー細胞を活性化し、肝細胞の損傷を引き起こし、腸由来の産物や代謝物とともにBBBの完全性を損ないます。白血球の浸潤、グリアの活性化、酸化ストレス、神経炎症、神経変性は、BBB損傷の主な結果である。BBB：血液脳関門のこと。作成は「BioRender.com」。(2023年2月11日アクセス)」で作成しました。
腸内細菌叢由来の代謝物は、通常迷走神経と交感神経経路を介してCNSに接続する腸管神経系（ENS）を通じてCNSにも影響を与える［160,161］。腸内細菌叢産物（小腸および大腸菌由来；ボックス2）は、MAMPsまたはPAMPs-PRRs相互作用を通じて、ENSの発達と機能を直接制御できる。ENSの細胞構成要素（すなわち、腸管グリア細胞およびニューロン）は、TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、およびTLR9などのいくつかのPRRを発現し、LPS、多糖類AおよびRNAに応答して活性化して、腸管運動および収縮の制御、ならびに腸管叢の維持につながる [162,163,164]. さらに、難消化性多糖類の細菌発酵の最終産物であるSCFAは、腸管ニューロンおよび腸内分泌細胞上の遊離脂肪酸受容体3（FFAR3）を活性化することができる［165］。また、SCFAはラットのENSに影響を与えることで、消化管運動を調節する[166]。腸内細菌叢由来産物のENSへの直接的な影響に加え、これらの産物はいくつかの中間細胞（すなわち、エンテロクロマフィン細胞、腸管マクロファージおよび樹状細胞、腸管間質細胞）を介して間接的にENSの機能を調節する[167,168,169,170,171,172]。腸内細菌叢の代謝産物によるこれらの中間細胞の活性化は、セロトニン、神経ペプチドY、胃抑制性ポリペプチド、グルカゴン様ペプチド-1、サブスタンスP、骨形成タンパク質2、グリア細胞由来神経栄養因子、トランスフォーミング成長因子β1などの多くの産物を生成し、ENSの神経細胞に影響を与える [164,167,173,174,175,176]. 肝疾患後の腸内細菌異常症は、正常な腸内細菌群の代謝産物によってそれまで誘導されていたENSの正常な調節機能を妨げる、異なる産生された腸内産物を通じて、CNSの機能をネガティブに調節している可能性がある。
ボックス2 小腸と大腸のマイクロバイオームの構成。
細菌は、他の微生物（真菌、ウイルス、原虫、古細菌など）と比較して、腸内細菌叢の大部分を占めている。また、消化管（GI）全体の腸内細菌の組成は同じではありません［177,178］。胃や十二指腸では、下部GIに比べpHが低く、管腔内容物が急速に移動し、抗菌剤が存在するため、上部GI（104〜106個/グラム便）から下部GI（109〜1012個/グラム便）へ細菌のコミュニティが増加する[177,179,180]。胃と小腸（十二指腸、空腸、回腸など）では乳酸菌科と腸内細菌科が優勢であり、大腸ではバクテロイデス科、プレボテラ科、リケネラ科、ラクリスピラ科、ルミノコックス科が主要な優勢菌科となっています［179］。マイクロバイオーム研究において、Ji-Seon Ahnらによる新しい実験的比較研究により、糞便マイクロバイオームの内容を腸内細菌叢全体に一般化することは受け入れられないことが明らかになったことは重要である [181].
治療ターゲット
腸内細菌異常症がHEにおけるBBB透過の病態生理に寄与している可能性があることから、腸内細菌異常症とその代謝物を標的とした治療介入は、HEにおけるBBBの破壊とそれに伴う免疫細胞の浸潤、酸化ストレス、ミクログリアの活性化、神経炎症の回復に有用であると考えられる。抗生物質療法（主にリファキシミン、ネオマイシン、メトロニダゾール）は、腸内細菌叢を標的とし、腸内アンモニアの生成と吸収を減少させ、高アンモニア血症の緩和、顕性HEによる入院の減少、HE患者のQOLの改善をもたらす [182,183]. BBBの完全性に対する抗生物質の効果は非常に限られており、高アンモニア血症のBDLラットにリファキシミンを投与したところ、脳組織におけるフルオロクロムの蛍光強度（BBB透過性の指標）が有意に減少したことを示した研究が1件のみある [104]．腸内細菌異常症の交代と正常化が、HEにおけるBBBの構造にどのような影響を与えるかについての知見は、依然として不明である。しかし、プロバイオティクスやプレバイオティクス、抗生物質療法、糞便微生物叢移植（FMT）などのいくつかの治療法を用いた腸内細菌異常症の調節は、パーキンソン病（AD）、アルツハイマー病、うつ病、湾岸戦争病、毒性、炎症、老化などのいくつかの実験モデルでBBBの完全性に有益な効果を示しています（表3）。
表3. 腸内細菌叢を調節することでBBBを標的とする治療オプションの実験的証拠。
プロバイオティクスサプリメントは、腸内細菌叢の組成を調節する生きた微生物を含み、プレバイオティクスは、腸内細菌叢の成長と活性に有益な栄養素または薬剤（すなわち、食物繊維および非吸収性二糖類）の一種です [199,200]. ADの慢性モデルマウスにおけるプロバイオティクスとプレバイオティクスの併用療法は、線条体神経細胞のアポトーシスを防ぎ、BBBの完全性を改善し、神経保護効果を示した [184]．アルツハイマー病のAPP/PS1マウスモデルにおいて、有益な細菌の組み合わせの投与は、海馬のEvans blueの信号強度を低下させ、タイトジャンクションタンパク質ZO-1とオクルディンを増加させ、LPSの脳内濃度を低下させた[185]。また，ラット外傷性脳損傷モデルにプロバイオティクスBifidobacterium lactisを投与したところ，ZO-1とOccludinの脳内発現が増強された[201]．うつ病様行動モデルマウスに新規プロバイオティクスKomagataella pastoris, KM71Hを投与したところ、前頭前野でエバンスブルー色素の外遊が減少したことが示された[186]。ストレスモデルマウスにおいて、Lactobacillus plantarum MTCC 9510の投与により、大脳のエバンスブルー濃度が有意に低下し、脳由来神経栄養因子（BDNF）が増加し、神経炎症と大脳酸化ストレスが低下した[188]。さらに、老化モデルであるsenescence-accelerated mouse prone 8（SAMP8）マウス系統に、数種のLactobacillusとBifidobacterium、およびProBiotic-4を投与すると、BBB損傷が減少し、LPS濃度が減少し、脳組織における炎症性シグナルカスケードを緩和した［190，202］。慢性的な多症状疾患である湾岸戦争病のマウスモデルにおいて、andrographolideの投与は、腸の炎症性サイトカインを減少させ、claudin-5タンパク質レベルを回復させ、BDNFを増加させ、脳組織におけるミクログリアの活性化を減少させた [191].
FMTは、健康な人の糞便を採取してレシピエントの腸に移植する方法であり、主に腸内細菌異常症の患者を対象としている [203]．全体として、FMTは、腸内細菌叢の組成を低ウレアーゼ菌に正常化し、アンモニアの肝細胞クリアランスを増加させ、肝臓疾患における腸管バリア構造の改善を通じて高アンモニア血症を改善すると考えられる[204]。肝硬変やHEにおけるBBBの構造に対するFMTの効果は、あまり検討されていない。慢性ロテノン投与によるパーキンソン病モデルマウスにおいて、FMTは、黒質におけるタイトジャンクションタンパク質（すなわち、オクルディン、クローディン-5、ZO-1）の有意な回復、アストロサイト反応性の低下、ミクログリア活性化の低下、LPS濃度の低下、炎症カスケードTLR4/MyD88/INF-κBを抑制した [195]. また、FMTは、多発性硬化症の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルマウスの脳組織において、アストロサイトの反応性を低下させ、ミクログリアの活性化を減少させるとともに、脊髄におけるエバンスブルーの蛍光強度を低下させ、オクルジン-5のタンパク質発現量を増加させた［196］。脊髄損傷モデルマウスでは、FMTはエバンスブルーの血管外遊を抑制し、ZO-1とオクルディンの発現を増加させ、脊髄のアストログリオシスとミクログリア活性化を減少させた[197]。
結論と展望
腸内細菌叢は、神経系の発達と恒常性に寄与している。腸内細菌異常症は、認知障害、大脳の異常、および進行した肝疾患の患者の他の合併症と関連している。変化した病的細菌から放出される腸内由来の代謝物は、BBBの完全性を損ない、脳微小環境を荒廃させ、HEの発症につながる。様々な薬剤による腸内細菌叢組成の調節は、HEの管理に有益な効果をもたらすことが明らかにされている。さらに、腸内細菌叢を操作して有益な種を保護し、有害な微生物叢を減少させることにより、循環する神経毒の代謝物や生成物のレベルを変化させ、HEを改善・管理できる。プロバイオティクスやプレバイオティクス、抗生物質、FMTは、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、慢性ストレス、脳卒中など、多くの疾患におけるBBBの構造の病的変化を改善する。これらの介入の有効性は、HEにおいてまだ未解決の課題である。しかし、動物やヒトの研究の大半は腸内細菌群集にのみ着目しており、HEにおける腸内細菌叢のマイコバイオーム多様性やビローム組成を過小評価しています。今後の展望としては、マルチオミクスによる包括的なメタゲノミクスやメタトランスクリプトミクス研究を通じて、細菌とともに腸内細菌叢のマイコバイオームやビローム組成を調べ、HEと関連する特定の微生物分類群や代謝物を特定し、疾患の診断やモニタリングのためのバイオマーカーとなる可能性が重要であると考えられます。結論として、腸内細菌異常症とHEの関係は、複雑かつダイナミックなプロセスであり、さらなる調査が必要です。しかし、腸内細菌異常症を標的とすることは、HEの予防と治療のための有望な戦略であることを示す証拠が増えてきている。
著者による寄稿
A.S. (Ali Shahbazi) と A.S. (Ali Sepehrinezhad) は、研究の設計、文献調査の実施、原稿の作成を行った。また、A.S.（Ali Sepehrinezhad）は、図の作成と文法的エラーの修正を行った。S.S.N.は、文献調査、作業監督、文法エラーの修正、原稿の作成を行った。E.V.、M.G.、S.M.は原稿を作成した。R.J.は原稿を作成し、臨床的な編集を行った。F.S.L.は、修正原稿を批判的かつ科学的に編集した。すべての著者がこの原稿を読み、同意した。
資金提供
この研究は、外部からの資金提供を受けていない。
施設審査委員会声明
該当なし。
インフォームド・コンセント（同意書
該当事項はありません。
データ利用可能性ステートメント
該当事項はありません。
利益相反
著者らは、利益相反がないことを宣言している。
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肝性脳症における腸内細菌異常と血液脳関門の変化： 腸から脳へ

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