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敗血症におけるノルエピネフリンの免疫と酸化的代謝への影響

哉百名

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MINI REVIEWの記事
Front. 免疫学, 07 11月 2023
炎症
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1271098
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炎症における酸化的代謝

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敗血症におけるノルエピネフリンの免疫と酸化的代謝への影響

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1271098/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FIMMU_XXXXXXXX_auto-dlvrit




Joby Thoppil1* Prayag Mehta1 Brett Bartels1 Drashya Sharma2 J. David Farrar2
1テキサス大学サウスウェスタン医療センター救急医学部（米国テキサス州ダラス
2テキサス大学サウスウェスタン医療センター免疫学教室、テキサス州ダラス、アメリカ合衆国
敗血症は米国における主要な健康問題であり、重症患者における死亡率の主な原因となっている。治療の進歩にもかかわらず、敗血症の根本的な病態生理はいまだ解明されていない。活性酸素種（ROS）は抗菌性宿主防御と炎症において重要な役割を担っており、その調節異常は過剰な炎症のために不適応反応を引き起こす。感染症に対する中枢神経系と免疫系とのクロストークを示す証拠が増えつつある。視床下部-下垂体-副腎軸と交感神経系は、この相互作用を媒介する2つの主要な経路である。エピネフリン（Epi）とノルエピネフリン（NE）はそれぞれ、これらの相互作用のエフェクターである。刺激を受けると、NEはリンパ器官内の交感神経終末から局所的に放出され、免疫細胞上に発現するアドレナリン受容体を活性化する。同様に、副腎から分泌され全身に放出されるエピネフリンも免疫細胞に影響を及ぼす。しかし、神経免疫の具体的な影響についての理解は、まだ始まったばかりである。この総説では、交感神経系、特に神経伝達物質であるノルエピネフリンが免疫細胞に及ぼす役割に焦点を当てる。ノルエピネフリンは免疫細胞の反応を調節し、抗炎症作用の増強と炎症促進作用の鈍化をもたらすことが示されている。さらに、ノルエピネフリンが免疫細胞における酸化的代謝の調節に関与していることを示唆する証拠もある。本総説では、感染症に対する免疫細胞の反応と酸化的代謝に対するノルエピネフリンの既知の作用について概説する。

はじめに
敗血症は米国における死亡原因の第10位であり、集中治療室（ICU）患者の死亡原因の第2位である(1)。敗血症はしばしば死亡につながり、その割合は難治性の多臓器機能障害により世界中で20〜50％に及ぶ(1-4)。敗血症は基本的に炎症性疾患であると考えられているが、抗炎症療法は死亡率の低下には成功していない。そのため、現在の治療ガイドラインは早期発見と早期介入に重点を置いている。神経系と免疫系は本質的に関連している(5)。免疫系の分子や細胞は血液脳関門を通過し、中枢からの入力を可能にするシグナルを送る。様々な種類の中枢神経系（CNS）細胞の表面に発現しているレセプターに可溶性免疫シグナル分子が結合することで、交感神経系（SNS）にノルエピネフリン（NE）を分泌させる細胞応答が生じる(5)。SNSを介したCNSはまた、副腎にエピネフリンを全身的に分泌させることができる。過去20年間に蓄積された証拠から、NEは一次および二次リンパ臓器内で神経伝達物質/神経調節物質として作用することが示唆されている(6)。したがって、交感神経終末が活性化されるとNEが放出され、これらの臓器内の免疫細胞に発現するアドレナリン受容体に直接作用する。同様に、副腎から放出される循環エピネフリンもアドレナリン受容体に作用することができる(6)。神経細胞はまた、免疫系から分泌されるサイトカインやケモカインの受容体も持っており、局所的な免疫反応を微調整することができる(7)。

細菌細胞壁から放出される内毒素がSNSの活性を誘導することは古くから知られている(7, 8)。初期の研究では、感染時やショック時のNEとEpiの循環レベルを評価することで、交感神経活動のレベルの変化を同定した。これらの研究では、エンドトキシンに暴露されると循環NEレベルが上昇することが一貫して確認され、交感神経活動の亢進が示唆された(8)。従って、末梢感染チャレンジ後の免疫細胞の活性化は、中枢神経系を介した調節機構のレベルを高める可能性が高い(8)。NEは、免疫系の細胞表面に発現しているアドレナリン受容体（ADR）と相互作用することによって作用する。ヒトの白血球では、β-ADRはナチュラルキラー（NK）細胞、単球、B細胞、CD8+ T細胞、CD4+ T細胞に発現している(9-12)。研究により、β-ADRシグナル伝達が免疫系における様々な機能を制御することも確認されている(9-12)。例えば、NEに応答して、B細胞のコスティミュラトリー分子とIgEの分泌が増加する；単球とマクロファージでは、NEシグナル伝達によって炎症性サイトカインの産生が減少する；T細胞では、CD4+ T細胞によるTh1サイトカインの産生が減少し、NEの結果として制御性T細胞の機能が亢進する(9-12)。さらに、SNSが、骨髄から幹細胞の指定されたニッチへの移動を制御できることが示唆されている(13)。本総説では、SNSを介した免疫組織への直接的なノルアドレナリン（NE）神経支配に焦点を当てる。

免疫細胞に対するNEの作用
NEは、主にβ-ADRを介して全体的な抗炎症作用を示すことが証明されている。NEを主要な神経伝達物質として放出する神経節後交感神経線維は、一次および二次リンパ組織を複雑に支配している(6, 14)。免疫細胞はこれらのニューロンの樹状突起と直接接触する。最も注目すべきは、自然免疫細胞も適応免疫細胞もアドレナリン受容体、主にβ2-アドレナリン受容体（β2-ADR）を発現していることで、これらの細胞は直接SNSと関わることができる(6, 14)。in-vitro研究では、炎症性腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン（IL）-6、IL-8の減少、抗炎症性サイトカインIL-10の刺激など、多くの抗炎症性免疫学的作用が示されている。ノルエピネフリンの作用の多くは用量依存的であることが示されている(15)。マクロファージでは、β-アドレナリン刺激はcAMPを増加させ、活性化B細胞の核因子κ-軽鎖エンハンサー（NF-κB）が核に入るのを阻害し、炎症性サイトカインの転写を減少させ、抗炎症性IL-10の産生を増加させる(16)。IL-10は、in vitroでマウスとラットのマクロファージによるエンドトキシン誘発TNF-α産生を顕著に抑制することが示された(17)。IL-10のノルエピネフリン誘導刺激は、TNF-αとIL-6の減弱に加えて、メトプロロールやプロプラノロールなどの薬物によるβ遮断によって減弱することが示されている(15)。他のin vitro研究では、NEは用量依存的にNK細胞の細胞傷害性を低下させ、β2-ADR調節を介してIL-2産生をダウンレギュレートした。これらの作用は、プロプラノロールの投与によって軽減されたが、アテノロールでは軽減されなかったことから、β2-ADRを介した作用であることが示された。

マクロファージと樹状細胞におけるβ2-ADRの欠失は、リポ多糖（LPS）投与に対するIL-10の有意な減弱とTNF-αの増加をもたらした(9, 18)。in-vivo敗血症モデルでは、β2-ADR欠失により死亡率が上昇した(9, 18)。神経炎症反射の一部として、迷走神経刺激は脾臓からのNE放出を誘導し、CD4+ T細胞によるアセチルコリン分泌をもたらす。アセチルコリンによってマクロファージ上のα7コリン作動性受容体が調節されると、炎症性サイトカインが抑制される(19)。動物モデルでは、迷走神経を刺激すると全身の炎症が抑制されるが、迷走神経切断によってこのカスケードが遮断されると、エンドトキシンの影響による敗血症性ショックへの感受性が高まる(19)。外傷性脳損傷患者では、SNSの活性化によりIL-10の放出が誘導され、これが免疫抑制性単球の表現型と感染率の上昇に関連している。ノルエピネフリンはエピネフリンと同様に、LPS刺激ヒト全血およびin vitro単離単球において免疫抑制作用を示すことが見いだされた(15)。うっ血性心不全患者の単球を用いた研究では、ノルエピネフリンがβ-ADRを介して免疫調節作用を示し、CHF患者ではIL-10産生が顕著に抑制された(20)。

顆粒球に対するノルエピネフリンの作用に関する研究は限られている。ヒトにおけるノルエピネフリンの特異的な免疫学的作用に関する臨床データは限られているが、観察研究では、動脈のノルエピネフリン濃度が上昇すると死亡率が増加することが示されている(15, 21)。NEはまた、グラム陽性およびグラム陰性細菌の増殖をin-vitroで直接促進することが示されている（15）。他の研究では、NEがストレスに反応して多形核（PMN）細胞の遊走、CD11b/CD18の発現、産生を減少させることが示されている（22）。Beisらは、NEシグナルが心理社会的ストレッサー時に好中球と単球の数を増加させ、それがβ-ADRの遮断によって減少することを見いだした(23)。

NEはまた、Tリンパ球において多様な制御パターンを生成する(24)。多くの研究で、カテコールアミンは、Th1およびTh2サイトカインの産生と相まって、リンパ球の活性化を亢進させることが示されている。これらの作用の大部分は、β-ADRによって制御されている(25)。ナイーブ細胞に比べて高レベルのβ-アドレナリン受容体を発現しているインビボでのメモリーCD8 T細胞の遺伝子発現解析から、炎症性サイトカインの発現が増加していることが示されている(26)。アドレナリン作動性シグナルは、ウイルス感染に応答して、in vivoでナチュラルキラー細胞の増殖と機能を増加させた(27)。ノルエピネフリンの投与は、CD4+ T細胞やB細胞には有意な変化を示さなかったが、CD8+ T細胞やNK細胞の全体的な数や機能の初期一過性の上昇を引き起こす(28)。図1は、免疫細胞に対するNEの作用を理論的にまとめたものである。

図1
www.frontiersin.org
図1 免疫細胞に対するノルエピネフリンの理論上の作用。参考文献 Adobe Stock Brain Image #26636186 。

酸化的代謝と敗血症
活性酸素種（ROS）は、過剰な酸素分子によって蓄積された負の電荷のために反応性が高い、短寿命の小さな酸素含有分子である。活性酸素の例としては、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素（H2O2）、ヒドロキシラジカルなどがある。活性酸素は、細胞質、細胞膜、小胞体（ER）、ミトコンドリア、ペルオキシソームといった様々な細胞区画で、基本的な代謝機能の不可欠なプロセスとして起こる反応の副産物である。活性酸素は免疫系の正常な生理過程に関与している。ROSシグナル伝達は、免疫細胞の活性化、分化、シグナル伝達において重要な役割を果たしている(9, 29-31)。活性酸素はT細胞の活性化に広く関与していることが報告されている(9, 29-32)。マクロファージや他の貪食性免疫細胞株では、活性化および殺微生物活性において活性酸素が重要な役割を果たしている(9, 29-31)。細胞内活性酸素の主な発生源はミトコンドリアの電子伝達鎖である。基礎状態では、ミトコンドリアの恒常性を維持する酸化的代謝と抗酸化的代謝のバランスが存在する(29, 30)。

活性酸素は、抗菌宿主防御と炎症の両方において重要な役割を担っている。ヒトでは、活性酸素が欠乏すると細菌感染が再発し、重症化する一方、無秩序な放出は過剰な炎症を引き起こす(33)。表面レセプターの活性化により、宿主免疫細胞は感染部位で相当量の活性酸素を放出する(33)。同時に、Fcやインテグリンによる活性化は、活性酸素産生の増加を直接誘導する(33)。さらに、細菌ペプチドに結合するGタンパク質共役型レセプター（GPCR）は、細胞を刺激し、低レベルの活性酸素産生を誘発することができる(33)。これらのレセプターが結合すると、細胞内シグナル伝達経路が開始され、最終的に下流のエフェクタータンパク質が活性化される。このプロセスにはNADPHオキシダーゼ複合体の会合が含まれ、最終的にこの複合体によるROS産生につながる(33)。さらに、活性酸素は細菌病原体の膜を透過し、細胞内にダメージを与えることができる(33)。敗血症の病態生理に見られるような持続的な感染性傷害は、活性酸素の産生と放出を加速させる。この促進された産生は、酸素消費の変化、グルコースと脂質の代謝障害によりミトコンドリア内の非効率性を引き起こし、ミトコンドリア機能障害を引き起こす(34)。同様に、活性酸素の放出の増加は、隣接する組織や細胞の細胞損傷、DNA損傷、アポトーシスを引き起こす(35)。さらに、持続的な感染は、過剰な活性酸素産生に対抗するために身体が進化させてきた天然の抗酸化防御機構を圧倒し、枯渇させる結果となる。

過剰な活性酸素が、炎症状態における不適応反応の一因となり、代謝障害や全身の機能障害につながることを指摘する証拠は豊富にある(35)。炎症誘因と活性酸素シグナルに反応して、白血球は炎症性サイトカインの合成と放出を開始する。具体的には、LPSによって誘導されるサイトカインの放出、トロンビンによるNF-κBの活性化、下流の内皮細胞の活性化に活性酸素が関与していることを示唆する証拠がある(35)。同様に、H2O2のミトコンドリア産生が老化したラットの動脈の内皮細胞におけるNF-κB活性化に寄与していること、活性酸素活性を抑制することで低酸素が誘発する内皮のNF-κB活性化とIL-6分泌を減少させることができることを示す研究もある(35)。敗血症における心筋細胞の機能障害は、酸化ストレスが継続した結果であることも多くの研究で強調されている(30, 36-39)。敗血症による酸化ストレスは、炎症反応、ミトコンドリア機能障害、抗酸化資源の枯渇が複雑に絡み合っている。研究は現在も進行中であるが、敗血症の管理において抗炎症と抗酸化治療を促進する努力はほとんど成功していない。

酸化ストレス、NEと敗血症
敗血症は、感染に反応して全身的および臓器特異的レベルで代謝が広範囲に変化することを特徴とする。これらの変化はエスカレートし、循環動態の変化や敗血症性ショックを引き起こす調節障害につながることがある(34, 40, 41)。敗血症の最も一般的な結果は、血管透過性障害、心機能不全、ミトコンドリア機能不全であり、代謝障害を引き起こし、放置すればショックに至る。非致死量のエンドトキシンで治療され、明らかな臓器機能障害がない患者では、基礎代謝と比較して代謝速度および酸素消費量が約37-55％亢進していることが報告されている(42)。しかし、敗血症や敗血症性ショックの患者では、代謝や酸素消費は同じようには亢進せず、この反応の減弱の程度は疾患の重症度と相関しているようである(42)。この減弱の原因となる正確なメカニズムは不明である(30)。

敗血症性ショック患者の院内死亡率および28日死亡率を評価したランダム化比較試験の系統的レビューにおいて、NEは他の血管圧亢進薬よりも優れていることが確認されている(43)。メタアナリシスによると、NEの早期投与（評価した試験ごとに異なるが、敗血症性ショックの確認後6時間未満と定義）は、短期的な死亡率を統計学的に有意に低下させた(44)。このメカニズムはまだ不明であるが、NEは感染に対する免疫反応を調節し、ショックに対抗する役割を担っている。

また、NEが酸化代謝の調節に深く関与していることを示唆する証拠もある。研究によると、NEは、αアドレナリン受容体を介したNADPHオキシダーゼによって、新鮮な単離初代ヒトPBMCにおけるスーパーオキシドの生成を増大させることが示されている。この効果は単球の内皮への接着を促進する(24, 45)。Caseらは、ミトコンドリアの代謝とスーパーオキシドを介した酸化還元シグナルが、NEに対するTリンパ球の反応において調節的な役割を果たしていることを示した(24)。彼らは、Tリンパ球の表現型がNEとスーパーオキシド産生によって影響を受け、その結果サイトカイン発現に特異的な変化をもたらす可能性があるという仮説を立てた(24)。リンパ球の活性化と制御におけるNEの役割を解明するメカニズムはまだ不明であるが、酸化的代謝が関与している可能性がある。卵巣表面上皮細胞では、NEはブレオマイシンに誘導された酸化的損傷から保護される(46)。さらに、Caseらは、NEは代謝やミトコンドリアの酸化還元調節を含む様々な細胞プロセスに対して多面的な調節効果を持つようであると仮定している（24）。アテローム性動脈硬化症、糖尿病、COPD、白斑、心不全、パーキンソン病、脳卒中など、炎症性シグナル伝達の亢進や代謝機能障害に関連する全身疾患はすべて、疾患進行の潜在的メカニズムとして酸化還元バランスの変化を示している(47-51)。PBMCの酸化還元バランスの調節異常は、上記の疾患プロセスの多くに関与している(47-51)。

敗血症における免疫細胞特異的調節異常
敗血症における免疫細胞特異的調節異常は、比較的新しい研究分野であるが、パンデミック研究や単一細胞RNA配列決定技術の出現により注目されるようになった。3つの注目すべき研究では、scRNAseqを利用して、敗血症の疾患進行に寄与する特定のPBMC集団を同定している(52-54)。Wenらは、Sars-CoV-2感染患者の早期回復期にはCD14+単球という特異的な単球集団が重要であるのに対し、その後の回復期にはT細胞やB細胞のクローン性増殖が重要であることを発見した（52）。Zhangらは、中等度のSars-CoV-2感染者では、細胞傷害性の高いエフェクターT細胞サブセットの集中的な増加が回復と関連していることを発見した。重症のSARS-CoV-2患者では、深刻な免疫疲弊と広範なT細胞の拡大がみられた。この研究は、Sars-CoV-2に対する免疫系の動的な性質を示している(53)。Wenらと同様に、Reyesらは、尿路感染症による敗血症を呈した救急部患者において、これらの患者の血液中に同じCD14+単球が存在することを発見した(54)。彼らは、この単球集団が無菌性炎症のICU患者にも存在することに注目した。彼らは、特定の遺伝子シグネチャーが無菌性炎症集団と非無菌性炎症集団を区別できるかもしれないという仮説を立てた(54)。本総説では、敗血症におけるNEの遍在的な作用と免疫への影響を強調した。したがって、NEが敗血症における特定の細胞集団の機能不全の一部を媒介し、それが敗血症発症の根底にある可能性がある。この研究はまだ初期段階にあり、現在も進行中である。

敗血症におけるNEと訓練免疫
訓練された免疫とは、自然免疫の長期間持続する記憶特性のことである。具体的には、エピジェネティックマークや代謝経路の持続的な変化が、その後のチャレンジに対する転写反応の変化につながることが研究で示されている(55, 56)。訓練された免疫の意味するところは、再プログラムされた免疫細胞は、特に明確な病原体や感染マーカーに対して、より迅速かつ効果的に反応し、免疫機能を向上させることができるということである。しかし、敗血症では、このような訓練された免疫プログラムが、拮抗的な炎症シグナルをもたらし、最終的には感染負荷に対する寛容をもたらす可能性がある。対照的に、寛容は修復や防御機構を可能にすることもある(57)。その正確な関係はまだはっきりと解明されておらず、敗血症における訓練された免疫に関する研究はこれまでほとんどなされていない(55)が、その意味するところは新しい治療戦略の開発につながる可能性がある。Zhangらは、訓練された免疫の4つの異なる誘導因子による誘導に応答して、異なる細胞転写プログラムを持つ単球の3つの亜集団を同定した(56)。これらの所見は、COVID-19感染に応答して同定された異なる単球集団に関する研究と一致している(52-54)。訓練された免疫とカテコールアミンを関連づける文献もある。Neteaらは、高レベルのカテコールアミンに暴露されると、心血管系疾患における骨髄系細胞に長期間持続する炎症性変化が生じることを発見した(55)。同様に、Slusherらは、急性最大運動におけるカテコールアミンの放出が、LPSに暴露された単離単球において炎症反応を引き起こすことを発見した(58)。交感神経系が、敗血症における訓練された免疫にどのような役割を果たすのか、現時点では不明である。しかし、これが非常に複雑で多面的な事象であり、シグナル伝達経路の多様な変化、クロマチン調節、代謝の再配線によって制御されていることは明らかである。感染と免疫細胞の訓練に反応する神経系入力の複雑さを解明するためには、さらなる研究が必要である。

敗血症性ショックにおけるNEとβ遮断薬の影響
敗血症蘇生中の早期ノルエピネフリン投与がショックの緩和に有益であることを示唆するエビデンスが増えている（44、59-61）。2019年、第II相CENSER試験で、敗血症で低血圧の成人に対して早期に低用量のノルエピネフリンを投与すると、6時間後までにショックのコントロールが有意に増加することが確認された(60)。2020年には、ICUをベースとした傾向スコアに基づく前向き分析でも、ノルエピネフリンの早期開始が安全で、体液蘇生を制限し、より良い転帰につながる可能性が示された（62）。しかし、これらの研究は血管への影響にのみ着目しており、免疫系に対する NE の影響については評価していない。Stolkらは、マウスとヒトを用いたベンチ・トゥ・ベッドサイド試験を実施し、NEが敗血症において抗炎症作用を有し、敗血症の進行の一因となる有害作用や免疫麻痺を引き起こす可能性があることを明らかにした（21）。この研究は、敗血症治療におけるNEの有益な効果を示す臨床関連データの多くと矛盾する。Stolkらの研究結果は、免疫麻痺を直接評価しておらず、宿主の反応を評価するためにサイトカインTNF-aとIL-10に限定して解析しているため、限界がある(63)。

敗血症性ショックの管理におけるNEの価値は、常に血管内皮への作用と循環虚脱を防ぐ心拍出量の促進によるものと理解されてきた。従来、この効果は、敗血症性ショックの入院期間の短縮と死亡率の減少につながってきた(64)。しかし、最近のいくつかの臨床試験では、65歳以上の敗血症性ショック患者において、ある程度の容認的低血圧を認めても90日死亡率に差はなく、血圧値が高くても（65mmHg以上）それ以上の利点はないことが強調されている（65, 66）。SSC（Surviving Sepsis Campaign）は、敗血症性ショックの管理において、MAPを目標値まで上昇させる目的で、バソプレシンをNEの補助療法として追加することを提案し、これにより過剰なアドレナリン負荷による有害な結果を防ぐことができると考えた(67)。しかし、これらの推奨は弱く、エビデンスの質も低い。さらに、バソプレシンの有効性をNEと比較して評価した大規模試験は行われていない(68)。

β遮断薬が敗血症の死亡率にプラスの影響を与える可能性を示唆するエビデンスも増えている。BEAST試験では、敗血症の発症前にβ遮断薬を投与することが、転帰の改善と関連する可能性があることがわかった(69)。システマティックレビューとメタアナリシスによると、輸液による蘇生にもかかわらず頻脈が持続する患者にβ遮断薬を投与すると、28日後の死亡率が低下した(70)。敗血症におけるβ遮断薬治療の潜在的な利点としては、心拍コントロールの改善による敗血症患者の心筋酸素需要の減少が挙げられる(71)。さらに、β遮断薬は、敗血症死亡率の一因と考えられているアドレナリン作動性の上昇を阻害するとも考えられている(72)。Stolkらの所見と同様、もし本当なら、NEの効果はβ2アドレナリン作動性受容体によって媒介されるため、これはNE治療に対する反論となるだろう。敗血症治療におけるβ遮断薬の効果を評価した大規模臨床試験はなく、低血圧のリスクもあるため、その評価はやや制限されている(72)。

この総説で強調されたように、NEの役割は非常に複雑である。NEがさまざまな免疫細胞や血管内皮に偏在的に作用し、敗血症の病態に影響を及ぼす可能性があることは明らかである。敗血症における免疫へのNEの影響を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。過去50年間、NEが依然として第一選択の血管圧降下薬であり、敗血症性ショック患者における安全性と忍容性のプロファイルが最も優れているのには、理由があるはずである(63)。

考察
NEが敗血症において多面的な役割を担っていることは明らかであり、この総説は、神経系、免疫系、免疫細胞の酸化代謝の間の複雑な相互作用に光を当て始めたにすぎない。この総説は、神経系と免疫系の間には、双方向的にコミュニケーションが起こる絡み合った関係があることを強調している。敗血症は米国では死亡率の上位に位置づけられ、治療パラダイムは死亡率の軽減にほとんど成果をあげていない。敗血症の研究は、病原体の量を減らし、抗利尿剤、輸液、抗生物質/抗ウイルス剤、抗炎症剤などの支持療法を行うことに集中している(73)。免疫系を増強する戦略の解明は、これまであまり重視されてこなかった。病原体の負担を軽減することだけに重点を置くのではなく、感染に対する本来の反応を利用した免疫増強策に重点を置いた治療が必要であろう。さらに、訓練された免疫応答の解明や、敗血症を媒介とする免疫機能不全に関与する特定の免疫細胞集団の同定は、新規の治療戦略を開発する上で鍵となるであろう。NEは敗血症性ショックの転帰改善と関連している。しかし、NEが免疫細胞と直接相互作用し、免疫細胞のシグナル伝達パターンや代謝経路、特に活性酸素産生を制御する経路を変化させるというこの知見により、NEが敗血症において、単に末梢血管抵抗を促進するだけでなく、より大きな役割を担っているのではないかという疑問が生じる。このことは、より早期のノルエピネフリン使用に示唆を与えるであろう。

本総説では、免疫細胞内の酸化的代謝の調節（24, 45）と並んで、感染に対する身体の反応を制御するNEの役割（8-11, 13, 14, 25, 28, 74）を強調してきた。NEの調節異常が敗血症の病態に関与している可能性は、敗血症患者に治療としてNEを早期に導入することに示唆を与えるものであり、検討に値する。生体エネルギーおよび代謝における全身的および臓器特異的な変化は、敗血症および敗血症性ショックにおける感染に対する調節障害を特徴づける。敗血症におけるSNS調節とミトコンドリア機能障害の根底にある病態生理学的機序を理解することは、新たな診断戦略と治療アプローチへの道を開くかもしれない。これらの知見は、医師が敗血症患者の明確なサブグループ、あるいはより方向性のある治療戦略のための細胞のサブ集団を同定するのに役立つかもしれない。

著者貢献
JT：構想、原案執筆。PM： 原案執筆。BB：執筆-レビューおよび編集。DS: 執筆-校閲・編集。JF: 執筆-校閲・編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および／または出版に関して、いかなる財政的支援も受けていないことを宣言する。

謝辞
Christina Kofronに感謝する。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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受理された： 2023年08月01日；受理：2023年10月24日；
発行：2023年11月07日

編集者

ペドロ・ゴンザレス・メネンデス、オビエド大学、スペイン
査読者

アナ・グティエレス・デル・アロヨ、ロンドン・クイーンメアリー大学、英国
Martin Helán、聖アンナ大学病院、チェコ
Trim Lajqi、ハイデルベルク大学病院、ドイツ
Copyright © 2023 Thoppil, Mehta, Bartels, Sharma and Farrar. 本記事は、クリエイティブ・コモンズ 表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*通信：Joby Thoppil, ジョビー・トッピル、Joby.thoppil@utsouthwestern.edu

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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