Make It Less difficile: クロストリジョイデス ディフィシル菌の遺伝的進化と世界的伝播の理解
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Make It Less difficile: クロストリジョイデス ディフィシル菌の遺伝的進化と世界的伝播の理解
Mariachiara Mengoli 1ORCID,Monica Barone 1,2ORCID,Marco Fabbrini 1,2ORCID,Federica D'Amico 1,2ORCID,Patrizia Brigidi 1 andSilvia Turroni 2, *ORCIDによるものです。
1
Microbiomics Unit, Department of Medical and Surgical Sciences, University of Bologna, 40138 Bologna, Italy（ボローニャ大学医学外科学科マイクロバイオミクスユニット、イタリア
2
ボローニャ大学薬学部マイクロバイオーム科学・バイオテクノロジー学科ユニット、40126 Bologna, Italy
*
著者への返信
Genes 2022, 13(12), 2200; https://doi.org/10.3390/genes13122200
受理：2022年10月5日 / 改訂：2022年10月5日 2022年10月5日 / 改訂：2022年11月14日 / 受理：2022年11月22日 / 公開：2022年11月24日
(本論文は「微生物遺伝学特集論文」に属するものです）
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要旨
Clostridioides difficileは偏性嫌気性病原体で、医療関連感染症の最も一般的な原因の一つである。本菌は，感染後の臨床経過や，国際的な撲滅ガイドラインで推奨されている抗生物質への耐性などから，世界的な脅威となっている．特に、C. difficile 感染症は、ショック、低血圧、巨大結腸を伴う劇症型大腸炎を引き起こし、重症の場合は死に至ることもあります。したがって、この病原体の特徴を完全に把握し、その拡散をよりよく理解することは、感染率を下げ、治療の成功率を向上させるために最も緊急の課題となっています。本総説は、C. difficileの遺伝子変異について、特に病原性遺伝子とその感染症の臨床的問題点との相関に着目して、最新の概要を提供することを目的としている。また、現在の型別技術とそれに基づく、最も一般的なリボタイプの世界的な分布についてもまとめている。最後に、C.difficileをより少ない菌数にするための将来の展望として、ゲノム監視活動や新しい遺伝子工学的戦略について論じる。
キーワード Clostridioides difficile; PaLoc; 抗生物質耐性; 世界的な広がり; リボタイプ; ゲノム監視; 遺伝子工学
はじめに
Clostridioides difficileは、以前はClostridium difficileとして知られていた[1]が、医療関連感染の最も一般的な原因の一つである偏性嫌気性病原体である[2]。1935年にホールとオトゥールが新生児の便から分離して初めて報告し、当初は培養の難しさからバチルス・ディフィシレ（Bacillus difficilis）と呼ばれていました[3]。
C. difficileは、グラム陽性の胞子形成性の棒状細菌です。その芽胞は、低い水分含量と、高レベルのジピコリン酸や可溶性タンパク質によるDNAの飽和などの特性のおかげで、酸素、熱、一般的な消毒剤（エタノールなど）に耐えることができます[4,5,6,7]。
この病原体は糞口経路で感染します。摂取された場合、C. difficileの芽胞は胃の酸性条件に耐え、腸内で発芽します。これは、酸素濃度の低い下部消化管で起こります [8] 。芽胞の発芽は、第一胆汁酸であるコール酸や、タウロコール酸を含むコレステロール誘導体など、ある種の化合物が引き金となる。一方、チェノデオキシコール酸はC. difficile芽胞の発芽を抑制することができます[9,10,11]。発芽が始まると、植物細胞は大腸に定着し、毒素を産生し始めます [12]。
C. difficileは一般的に2つの外毒素、すなわち毒素A（TcdA）と毒素B（TcdB）を産生し、これらは腸毒性および細胞毒性を有しています。さらに、一部のC. difficile株はC. difficileトランスフェラーゼ（CDTまたはバイナリー毒素）を産生することが可能です。これらの毒素は上皮細胞の細胞骨格を損傷し、タイトジャンクションの破壊、体液の分泌、好中球の接着を引き起こすため、腸管バリアの完全性の破壊、機能の喪失、局所炎症に繋がります。毒素産生に加えて、C. difficileの病原性は、コラゲナーゼ、コンドロイチン・スルファターゼ、ヒアルロニダーゼなどの酵素にも起因し、これらも同様にタイトジャンクションを破壊し、体液分泌につながり、炎症を促進することができる [2,13,14]．
これらの前提条件により、C. difficile感染症（CDI）の臨床像は、軽度の無症状キャリア状態および下痢から、ショック、低血圧、または巨大結腸を伴う劇症型大腸炎にまで及びます[15]。CDIの最重症例では、症状は重篤であり（例えば、結腸穿孔、腸管麻痺、敗血症）、死に至ることもある [15]。CDIによる死亡率は5％と推定されていますが、CDI合併症に伴う死亡率は15％から25％（集中治療室では最大34％）です[16,17,18]。
CDIの潜在的な危険因子としては、年齢の上昇（65歳以上）および炎症性腸疾患、悪性腫瘍、糖尿病および胃酸分泌抑制などの疾患を挙げることができます。しかし、CDIの最も強い危険因子は、腸管バリアの完全性を破壊することを可能にするため、抗生物質治療である[19]。Webbらの研究 [20] では、入院前の抗生物質への累積暴露が、CDIリスクの主な要因であることが示唆されています。もう一つのリスクは、抗生物質のクラスに関するものです。後期セファロスポリンとカルバペネムはより高いリスクを示しますが [21] 、アンピシリンのような比較的狭いスペクトルの抗生物質でさえ、CDIと関連性があるのです。Anjewierdenらによる最近の研究 [22] では、感染前6ヶ月以内の入院、経鼻胃管栄養、胃酸抑制療法の使用、および過去8週間の副腎皮質ホルモンの使用など、無症状のCDIに対するリスクが特定されています。
また、腸内細菌叢はCDIの発症に重要な役割を果たすことが知られています。例えば、Porphyromonadaceae、Lachnospiraceae、Lactobacillus、およびAlistipesからなる細菌コンソーシアムの存在は、C. difficileの増殖を制限する可能性があります[23]。一方、特にLachnospiridaeやLactobacillusなどの一次発酵菌の損失によって悪化したdysbiosisの場合、Bacteroides thetaiotaomicronなどの代替一次発酵菌が増殖するニッチが確立される。これらの微生物は、C. difficileが炭素源として使用することが示されている様々な代謝最終産物を生産することができます[23,24,25]。さらに、腸内細菌叢の一部のメンバーは、上記の予想通り、C. difficile胞子の発芽に影響を与えることができる二次胆汁酸の生成に関与しています[23]。特に、一次胆汁酸の細菌による7α-デヒドロキシル化は、CDIから保護するように見え［26］、C. difficile耐性環境のバイオマーカーとなる可能性がある。しかし、セフォペラゾンやその他の広域抗菌薬は、腸内細菌叢の胆汁酸修飾活性を破壊し、C. difficileのコロニー形成と増殖を促進することが示されています[27]。Spigagliaらによって記述されているように[28]、特定の抗菌薬（例えば、セファロスポリンやカルバペネム）の投与は、実際、他の薬理療法よりもCDIの誘発に関連することが多いのです。
CDIの最も一般的な問題の1つは再発性CDIであり、これは一般に臨床転帰不良と関連している。Alrahmanyらによって最近報告された再発CDIの危険因子は、76歳以上、入院期間合計（7日以上）、クリンダマイシンへの曝露歴、およびアズトレオナムの併用です。
最も重要な院内感染の1つであるC. difficileの蔓延に対抗するために、いくつかのガイドラインが開発されています[15,30]。しかし、皮肉なことに、抗生物質の使用はいまだに第一選択治療とみなされています。もちろん、抗生物質の長期投与は、抗菌薬耐性の発現につながります。欧州抗菌薬感受性試験委員会（EUCAST）は、疫学的カットオフ値（ECOFFs）、すなわち、ある薬理学的薬剤に対して、野生型微生物と表現型的に検出できる獲得耐性メカニズムを持つ微生物（非野生型）を区別する値を設定している[31]。EUCASTのデータによると、C. difficileは、特にバンコマイシン、フィダソマイシン、メトロニダゾールなどのヨーロッパやアメリカのガイドラインで推奨されている抗菌薬に対して、ECOFF限界を超える最小阻害濃度（MIC）値を示す場合があります[31]。しかし、幸いなことに、これらの抗菌薬に対する耐性は極めてまれである（「抗菌薬耐性遺伝子」の段落を参照）[32,33]。また、C. difficileの腸内コロニー形成に対するバンコマイシン治療とバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）種の獲得との相関が証明されていることにも注意が必要である[34,35,36]。特にFujitaniら[35]は、CDI患者のVRE保有率が50％を超え、VRE保有患者は多剤耐性病原体との共感染率が高いことを明らかにした。集中治療室を対象とした院内 CDI の疫学調査では、CDI 患者の約 3 分の 1 が VRE に保菌されていることが判明しています[37]。バンコマイシンまたはメトロニダゾールの静脈内投与が、VRE の保菌または感染リスクの主な要因である可能性があります [35]。
ヒトと動物の分離株の両方に焦点を当てたいくつかの研究は、C. difficileの感染源として動物の役割の可能性を示唆しています[38,39,40,41,42,43]。39検体について行われたイタリアの小規模な研究では、14種類のC. difficileリボタイプ（RT、「C. difficile株の分子型別技術」の項を参照）を同定し、そのうち4種類（すなわち、RT020、RT078、RT106、RT126）が動物と人の両検体に検出されました。RT018とRT078は最も頻繁に同定されるRTであり，動物およびヒトの全株式の50％近くを占めていることに注目すべきである[44]．しかし、C. difficileの感染は、病院内や動物を介してのみ起こり得ます。C. difficileの芽胞は、農場から食卓までの食物連鎖の中でも存続しうるという証拠があります[45]。
健康への深刻な影響を考慮すると、この病原体を治療し、蔓延を食い止める方法をよりよく理解することが最も急務となっています。本総説では、C. difficile病原性遺伝子の遺伝子変異とCDIの臨床的問題との関連性を調査することを目的としています。次に、現在の型別技術と最も一般的なRTの世界的分布について考察し、一部の国で超強力なRTが存在しないことに関するいくつかの仮説を提示する。最後に、本総説では、より難治性の低いものにするための新しい遺伝子工学的戦略に焦点を当て、実際のゲノムサーベイランスについてまとめている。C. difficile病原性の遺伝的進化
C. difficileのゲノムは、高い可塑性を持っていることが特徴です。特に、その病原性の進化は、特定のゲノム領域、すなわち病原性遺伝子座（PaLoc）に関係しています。PaLocは19.6kbの染色体上の領域からなり[46]、その中には2つの主要毒素（それぞれTcdAとTcdB）をコードする遺伝子、tcdAとtcdBが含まれている。PaLocはまた、tcdR、tcdC、tcdEという3つのアクセサリー遺伝子から構成されている。tcdEは、微生物毒素の分泌に関与する推定ホリン様タンパク質をコードしている[46,47]。C. difficileが産生するもう一つの毒素はバイナリー毒素（CDT）であり、触媒タンパク質と結合/トランスロケーションタンパク質の遺伝子であるcdtAとcdtB、および制御タンパク質をコードするcdtRを有する明確な染色体領域であるCtd Locus（CdtLoc）によってコードされている。CdtLocには、全長型と切断型の2種類が存在する。CdtLocを持たない株では、68bpのユニークな配列が同じゲノム上の位置に挿入されていることが確認されている[48,49]。Maslankaらによって最近発見されたNTCD-035のような非毒性株では、PaLocは115bpの保存された非コード配列に置き換わっている[46,50,51,52]。現在進行中のC. difficileの比較ゲノム研究により、これら2つの病原性領域の進化に関するいくつかの重要な特徴が浮き彫りになりつつある。PaLoc領域全体はモジュール構造をしており、その変動は単一ヌクレオチドの置換とPaLoc変異体の進化に極めて重要な役割を果たした組み換え事象に起因している可能性がある。この構造は、tcdAとtcdB遺伝子にも影響を与えている。興味深いことに、CdtLoc領域はPaLoc領域よりも保存されているようであるが、主に全長のCdtLocは著しく変化したPaLocを示すC. difficile株に関連していることが観察される[53]。Mansfieldら[54]は、tcdAとtcdBの違いを強調した：tcdBの進化の歴史は広範な相同組換えに依存しているかもしれないが、tcdAはより高度な配列変異とより多くのサブタイプを示している[54]。したがって、著者らは、tcdAではなくtcdBで観察された極端な組み換え事象が、tcdBの多様化のための選択圧を高め、C. difficileの病原体におけるtcdBの潜在的役割を強調する可能性を示唆している。この観察は、動物モデル（すなわちgnotobiotic piglets）［55］とヒト［54,56,57］の両方でモノクローナル抗体（例えば、beslototumabやactoxumab）の使用に焦点を当てた研究によっても確認されているようである。
C. difficileの進化の歴史に焦点を当てたこれまでの数少ない研究の1つが、Dingleらによる研究[52]で、この菌のゲノム背景を理解するための道を開くものであった。著者らによると、PaLocの獲得はC. difficileのクレード間で別々の時期に起こったという。多座配列タイピング（MLST）に基づき、C. difficile株は少なくとも8つの系統的クレード（クレード1〜5、クレードC-I、C-II、C-III）に層別することができる [58]. クレード1には、200以上の毒素原性および非毒素原性の配列型（ST）が含まれています。また、クレード2には、いくつかの強毒性株（例えば、ST1）が含まれています。クレード3については、毒素原性CDT産生株であるST5が含まれているものの、ほとんど知られていない[58]。クレード4には、tcdA遺伝子を持たないにもかかわらず、アジアで流行しているCDIの原因の多くを占めるST37が含まれている[59]。クレード5にはCDT産生株（例：ST11）が含まれ、世界中の生産動物で非常に流行している[60]。C-I、C-II、C-IIIは「クリプティック・クレード」と呼ばれ、2012年に初めて報告され[52,61]、50以上のSTが含まれているが[52,61,62,63,64]、その進化についてはまだ十分に解明されていない[58,63]。Dingleらの研究[52]では、各系統は分岐後に現在のPaLocバリアントを獲得し、現代のすべてのC. difficile株の共通祖先は非毒性であった可能性が示唆されている。特に、毒素原性遺伝子型の多様性が最も高いクレード1は、最も古くから獲得された例と考えられる。この事実は、このクレード内で非毒素原性株が出現したことを説明し、PaLocが時折消失するのに十分な時間が経過したためと考えられる。さらに、最も新しいPaLocの喪失現象は、約30年前にクレード1に属する遺伝子型において起こった。一方、クレード4と5は、遺伝子型の多様性が狭いため、最も新しいPaLocの獲得（約500年前）を例示している[52]。抗菌剤耐性遺伝子
CDI（および再発性CDI）に関する主要な問題の1つは、C. difficileの病因と蔓延に重要な役割を果たす抗菌薬耐性です[33]。RT078のテトラサイクリン耐性 [65] やRT017のクリンダマイシン耐性 [66] のように、特定の抗菌薬に対する耐性は、実際にC. difficileの蔓延を助長する場合があります。CDIの治療のためにガイドラインで推奨されている抗菌薬に対する耐性はまだ非常にまれですが [32,33] 、これらのガイドラインは、この問題に対処するためにも、長年にわたって修正され、形を変えてきました。特に、最初のガイドライン（1995～1997年）は、バンコマイシンとメトロニダゾールの投与に重点を置いていたが、2014年から今日までは、フィダクソミシンによる治療も含まれている[67]。幸いなことに、汎欧州的な研究 [32] では、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダソミシン耐性は10％未満（ほとんどの国が0％と報告している）、種全体のゲノム研究 [33] では、検査した1万株以上のうちわずか15株にpCD-METROプラスミド（メトロニダゾール耐性をもたらす）が確認されただけだった。以下では、CDIの治療によく推奨される薬剤の抗菌薬耐性機構について述べる。耐性メカニズムについては、C. difficile株はvanG型遺伝子群（vanGCd）をコード化し、細菌細胞壁の生合成を阻害する抗菌性糖ペプチドであるバンコマイシンに耐性を付与することができます［67］。具体的には、D-アラニン-D-セリン末端を持つ代替脂質IIが産生され、D-アラニン-D-アラニン末端に比べバンコマイシンの結合が7倍少なくなることで耐性を付与している[68]。vanGCdの恒常的な発現は、臨床現場で分離されたバンコマイシン耐性株や、vanGCdを制御する2成分VanSRシステムに変異を持つ実験室で作成された変異株で示されている[68]。
メトロニダゾール耐性C. difficile株が臨床現場で時折分離されますが、一部の株は検出可能なヘム補酵素を必要とするようです[69,70]。著者らは、C. difficileはメトロニダゾールに対する酸化ストレス応答において、他の細菌で示されたように、鉄源およびレドックス関連タンパク質の補因子としてヘムを使用している可能性を示唆しています[70,71]。メトロニダゾールはニトロイミダゾール系の抗菌剤に属し、DNAのらせん構造を阻害し、鎖の切断、タンパク質合成の阻害、細胞死を引き起こすことがある[67]。上記の予想通り、メトロニダゾールに対する耐性は、高コピー数のプラスミドであるpCD-METROによって媒介されているようである[72]。しかし、どのプラスミド遺伝子が実際に耐性を示すかについては、今のところデータがない。臨床分離株におけるメトロニダゾール耐性に関与するもう一つの遺伝的メカニズムは、nifJ遺伝子にコードされるタンパク質であるピルビン酸フェレドキシン／フラボドキシン酸化還元酵素（PFOR）の触媒ドメインの改変である[73]。この修飾は、mRNAの安定性に影響を与えると思われる推定キサンチンデヒドロゲナーゼの同義コドン変化と、鉄硫黄クラスター調節因子を不活性化するフレームシフト変異と点変異によって媒介されている[73]。
CDIの治療によく使われるもう一つの薬剤は、RNA合成を阻害する狭スペクトルの大環状抗菌薬であるフィダクソミシンである。この薬剤は、その活性成分であるリピアルマイシンA3（Lpm）を介して作用し、細菌のRNAポリメラーゼを阻害します[74]。したがって、フィダクソマイシンに対する耐性は、RNAポリメラーゼ、特にRNAポリメラーゼのβ-サブユニットに影響を与える変異によってもたらされる[75,76]。欧州臨床微生物・感染症学会（ESCMID）、米国感染症学会（IDSA）、米国医療疫学学会（SHEA）が推奨するCDI治療の代替療法には、リファキシミンとチゲサイクリンが含まれる[30,77]。フィダソマイシンと同様にリファマイシン系に属するリファキシミンは、細菌のRNAポリメラーゼ、特にβサブユニットを阻害する[28,78]。βサブユニットは、リファマイシン結合ポケットを変更する変異の主要な部位であると考えられ、その結果、標的と抗菌剤の間の相互作用が制限される[79]。テトラサイクリンと化学的・構造的に類似したグリシルシクリンであるチゲサイクリンは、胞子形成を阻害し、病原体による毒素産生を減少させることから、CDIの治療薬として提案されている[80]。一般的にテトラサイクリン耐性をもたらすtet遺伝子（すなわち、フラビン依存性モノオキシゲナーゼをコードするtet（X3）およびtet（X4））は、臨床に関連する様々な微生物におけるチゲサイクリン耐性をも媒介すると考えられ［81，82］、したがって、あらゆる派生物を含むテトラサイクリン抗生物質のファミリー全体の臨床効果に挑戦していることに留意する必要がある。C. difficile株の分子型別技術
C. difficile株の型別にはいくつかの分子的手法があり、ルーチンの型別は国によって同じ手法で行われているわけではありません。最も広く用いられているC. difficileのタイピング技術は、PCRリボタイピングです。具体的には、16S rRNA遺伝子の3′末端と23S rRNA遺伝子の5′末端を標的としたプライマーを用いて、16S-23S rRNA遺伝子の遺伝子間スペーサー領域（ISR）を増幅する技術です[83]。その高い識別能力から、PCRリボタイピングは現在、European Centre for Disease Prevention and Control（ECDC）により、C. difficileの蔓延のサーベイランスに推奨されています[84]。しかし、この分子技術は納期が最大1週間で、しばしば社内でプロトコルの最適化を必要とするため、検査室間で完全に移行できるわけではありません[85]。もう1つの利用されている技術は、パルスフィールドゲル電気泳動法（PFGE）です。この方法は、酵素による制限でDNAを消化し、ゲル上でDNA断片を分離することに基づくものである。したがって、この方法では、PFGEバンドパターンに基づいて、細菌株のクローン割付を行うことができます[86]。この方法の重要性は、C. difficileのDNAが急速に分解される傾向にあり、その結果、タイピングできない分離株が生じることにある。この問題を克服するために、標準プロトコルと異なるプレート培養を用いた修正PGFE法が考案されていますが、分子タイピングに採用されている他の方法を考慮すると、その適用は稀です[87]。このうち、制限酵素分析（REA）は制限酵素（HindIIIなど）の使用に基づく手法であるが、PFGEとは異なり、得られた消化断片はアガロースまたはポリアクリルアミドゲルでの古典的な電気泳動により分離される[83]。その他、注目すべきタイピング法として、Multilocus VNTR Analysis (MLVA) とMLSTがある。具体的には、MLVAではゲノム上に散在する可変長タンデムリピート（VNTR）を対象とし、MLSTではハウスキーピング遺伝子のPCR増幅を利用して完全な対立遺伝子プロファイルを作成する[88]。
様々な型別技術が存在するため、2011年にGriffithsらによってウェブ上でアクセス可能なデータベース[89]（常に更新）が構築された[90]：彼らは合計49の分離株をMLSTによって型別し、それらを40のSTに分類している。MLSTとPCRリボタイピングは識別能力が非常に似ているため、彼らはRTとSTの間に対応関係を見出した：同じSTに複数のRT、同じRTに複数のSTは通常非常に似たプロファイルを持っている。STの中には単一のRTに対応するもの（例えばST54/RT012）もあれば、複数のRTに対応するもの（例えばST02/RT014, RT020, RT076, RT220など）もある。しかし、RTは必ずしもSTを予測するものではないことに注意が必要である[90]。
近年、全ゲノムシークエンス（WGS）技術の進歩に伴い、科学界は標準的なPCRリボタイピングの代わりにこれらの方法に移行し、C. difficile株の特徴づけのための新しい方法を開発しようとしています[85,91]。ゲノムの変異を発見するための2つの主なアプローチは、一塩基変異（SNV）解析とコアゲノムまたは全ゲノムMLST（cgMLST、またはwgMLST）です。前者は一塩基多型（SNP）の違いを比較する手法であり、後者は全ゲノムにわたる複数の遺伝子の解析に基づく手法である。Cg-またはwgMLSTタイピングは、古典的なMLSTと同じ原理で動作する[91]。C. difficileのcg-および／またはwgMLSTタイピングには、3つの公開スキームがあり、市販のソフトウェア（例：BioNumerics、Ridom）または自由にアクセスできるオンラインリソース（例：EnteroBase）を使用して解析を実行することが可能である。Eyreら[92]は、C. difficileゲノムのWGSをベンチトップのシーケンスプラットフォームで初めて使用してその伝播を調査し、これらの技術の使用により日常臨床における感染制御と患者の転帰を改善できることを実証しました。それ以来、WGSによる型別はCDIサーベイランスに広く採用され、C. difficileの伝播に関するいくつかの新しい洞察を明らかにしました[91]。C. difficileのリボタイプの世界的な分布
以下の章では、C. difficileのRTの世界的な分布について、国別に分けて紹介します。これらのデータは図1にまとめられ、言及されたRTの毒素遺伝子プロファイルは表S1に示されている。
遺伝子 13 02200 g001 550Figure 1. 米国、南米、欧州、北・中央アフリカ、アジア、オーストラリアにおけるC. difficileリボタイプの分布。データは、異なる国を対象とした研究［93,94,95］または単一の国［96,97,98,99,100］から、パーセントで円グラフに示されている。小さい円グラフは、単一の病院での研究を代表するものである。世界地図はFreepik.comから入手した。リストアップされたリボタイプの毒素遺伝子プロファイルについては、表S1も参照されたい。
5.1. ヨーロッパ
ヨーロッパでは、いくつかの研究により、C. difficileの共通の遺伝子プロファイルが強調されています[93,101,102,103]。特に2021年、WGSアプローチを用いたMODIFY I（NCT01241552）およびMODIFY II（NCT01513239）の臨床試験から得られたデータに基づくZhaoらによるグローバル研究［101］では、ヨーロッパではクレード1が優勢で、ポーランドを除いてクレード2が優勢であることが判明した。クレード2は、クレード5と並んで最も病原性の高いものの1つであることが判明した。興味深いことに、これら2つの超強力なクレードは組換え率が最も低く、クレード3とクレード4は同程度の組換え率を示している[101]。RTへの分類では，クレード1には非毒性RT009，RT010，RT039が含まれ[105]，一方，超強力RT027はクレード2に属する[101]．Zhaoらによって行われた研究は、世界レベルでのC. difficile遺伝子型分布の広い視野を提供していますが、包括的なデータには欠けています。実際、この研究では、世界的に分布する1501の臨床分離株のみを考慮に入れています。最近ではないが、より正確な別の研究では、ヨーロッパ全域の40施設から分離された3499株を分析しています[93]。この研究は、2011年から2016年の疫学的枠組みを記述しています。特に、5年間の間にRT027の優勢が明確に定義され、2011年にはRT001、2012、2013、2014年にはRT014が続いた（両RTは毒素原性である）。2015年には、RT014の優勢が観察され、RT106とRT002がそれに続いた[93]。これらの結果はZhaoら[101]による観察とは対照的に見えるが、分析した分離株の数が多いため、より正確であると思われる。また、2014-2019年と2019-2021年の期間におけるドイツを考察したAbdrabouらによる2つの著作も言及する価値がある[102,103]。著者らは、最初の期間ではRT027の有病率があり、その後の数年間は減少していることを指摘している[102,103]。欧州医薬品庁（EMA）、米国疾病管理予防センター（CDC）、米国食品医薬品局（FDA）が議論しているように、このような減少はフルオロキノロン投与が減少する可能性があるためである[106,107,108]。フルオロキノロンは、実際に、それに対して高い耐性を持つ RT027 と CDI のアウトブレイクに関連している[109,110]。
同様に、これらの結果を他の研究と比較すると、ドイツにおけるRT001の有病率の経時的な減少が観察された[102,111,112]。ジャガイモなどの特定の食品が、食物連鎖や家庭環境にC. difficileの芽胞を導入する媒介となり得ることも興味深い点です。実際、ジャガイモは、これまでに検査されたC. difficileの汚染率が最も高いです[113,114]。最近の研究では、2018年上半期に欧州12カ国で行われたジャガイモのRTの陽性率と分布が分析されました。検査した147サンプルのうち33サンプルがC. difficile陽性で、最も一般的なRTはRT126、RT023、RT010、RT014で、ヒトサンプルについて発見されたものと一部重なっていました。RTの多重性は相当なものであり、国による重複は中程度であることがわかった。
5.2. アメリカ
アメリカでは，2011年から2015年にかけて取得された臨床検体で，超強力なクレード2に属するRT027の有病率，およびクレード1の有病率が確認された[101]。興味深いことに、東海岸と西海岸では内陸部よりもクレード2の有病率が高かった。この観察は、内陸部でより流行していたクレード1では逆であった[101]。イリノイ、ミネソタ、ニューヨーク、マサチューセッツ、カリフォルニア、バージニアの各州で2011年から2016年に回収された便検体に焦点を当てた別の最近の研究［94］では、ヨーロッパとカナダで見られたものと一致して、この6年間でRT027の流行が著しく減少していることが示された［94,112,115,116,117,118］。この減少は、テキサス州の2011年から2018年の期間を対象とした2020年の研究[119]でも見られ、最も多いRTはRT027で、RT014-020、RT106、RT002と続いている。不思議なことに、著者らは新規の新興RTであるRT255を発見した[119]。RT255の完全なゲノムは最近公開され[120]、時々単離されている[94]。しかし、その属性や関連する臨床結果については、まだ十分に説明されていない[119]。
C. difficileのヒトと動物間の感染を考慮すると、オハイオ州の13の養豚場から収集したサンプル（分娩室、保育室、労働者の休憩室から）の興味深い研究は、毒素原性のC. difficileに高い汚染を示しています[121]。農場の休憩室のほとんどから回収された同じC. difficile RTsは、同じ農場の少なくとも1つの豚の環境からも回収されました。さらに、環境中で同定された3つのRT（すなわち、RT078、RT005、RT412）は、以前にヒトにおけるCDIとの関連[122,123]、ヨーロッパ（すなわち、イタリア）における動物からヒトへの感染との関連が発見されていました[44]。水と土壌もまた、この病原体の重要なレザボアである。フラッグスタッフ（アリゾナ州）のサイトでは、研究者は、クレードC-I、C-II、C-III、および仮説的な追加クレード（C-V）に属する潜在的な新規株を発見しました[124]。
北米の状況を説明する文献とは対照的に、南米、主にブラジルに関連する最近の論文はほとんどない。後者に関しては、MLSTを用いた研究で、異なる病院からの患者の便検体が、14のSTに分布するC. difficileに陽性であることが判明しました[125]。特に、ST15と54については、ブラジルで初めて記述されたものである。ST15は英国で既に報告されているが[90]、非毒性STであるため文献上のデータは少なく、一方ST54は南米で既に広まっている[125]。欧米と異なり、ブラジルではRT027の流行が報告されたことがなく、CDIの疫学はまだ未解明である。これは、偏性嫌気性菌の検出のための専門的な技術や設備がなく、臨床検査室でのルーチンワークになっていないことも一因である[126]。しかし、ブラジルの病院では、CDI症例に関与する多数のC. difficile RTが検出されています（例：RT014、RT043、RT046、RT106、RT132-135、RT142、RT143）［96、126,127,128］。
5.3. アジア・中近東
ヨーロッパと北米については、C. difficile株の遺伝学と疫学に関する研究が数多くあるのに対し、アジアは半分に分かれているように見えます。例えば、インドなどの南アジア諸国ではC. difficileの有病率に関する科学的報告が不足していますが、中国や日本などの東アジア・東南アジア諸国ではこれらの研究が豊富に行われているようです。インドでは、三次医療センターからのサンプルにMLSTを用いた最近の研究で、最も一般的なSTはST17、ST54、ST63であり、ST17が最も顕著であることが判明した[129]。バングラデシュでは、病院環境における CDI の有病率に関する最初の報告で、便中の最も一般的な RT（すなわち、分離株の 10%以上に存在する）は、RT017、RT053-163（環境分離株に見られるものと同じ RT）、および新しい RT（すなわち FP435）でした [130]（※1） 。
さらに、アジア太平洋諸国における2014～2015年のC. difficileの抗菌薬感受性について2020年に行われた別の研究では、RT017の流行が強調され［95］、以前の研究［130］で観察されたことが確認された。興味深いことに、超強力なRT027とRT078は、アジア太平洋地域でまれにしか分離されていない[131,132,133,134]。日本では、最も一般的なRTはRT018であることを示唆する証拠がある[133,134,135,136]。中国では、支配的な循環型 RT の 1 つは RT017 です[59,137,138]。しかし、2021年に発表された別の研究では、異なる供給源（例えば、土壌、動物）からのサンプルについて、中国における優勢なRTはRT001、RT046、およびRT596であることが判明した[139]。2021年、Zhaoらの研究により、アジアの国で最も一般的なクレードはクレード4であることが判明した[101]。さらに，中国の経済動物の抗生物質耐性と分子的特徴に着目した別の報告では，山東省ではRT126が最も多いことが示されている[140]．中東地域に関しては、イランでRT001が最も多く、次いでRT126、カタールでRT258、クウェートでRT139、レバノンでRT014が広く見られる[141,142,143,144]。
5.4. オセアニア
CDI の発生率に関するデータの多くは、オセアニア最大の国であるオーストラリア、特に西オーストラリアからのものである。しかし、年齢などの患者特性が多様であるためか、現在までに得られている研究の間には食い違いがある。
例えば、西オーストラリアの首都パースで2019～2020年の期間に入院した小児患者から分離されたC. difficileの研究では、RT002（毒素原性）とRT009（非毒素原性）の有病率が報告されています（総便検体数 427件） [98]．一方、それ以前の2013-2018年にオーストラリアの5つの州（西オーストラリア、ニューサウスウェールズ、ビクトリア、南オーストラリア、クイーンズランド）の10の診断機関を対象に地理的に広い範囲で行われた研究では、主に高齢者を対象に203種類のRTが報告されており、RT014/020が最も多く、RT027とRT078はほとんど見られなかったとされています[145]。また，パースの3次病院では，毒素原性のRT014/020が臨床例で多く，非毒素原性のRT010が病院スタッフ，訪問者，患者の床面や靴底で多く見られた[146]．オーストラリア以外では、研究成果はほとんどない。特にニュージーランドでは、2021年の研究で、最も一般的な2つのRTはオーストラリアで見つかったものと同じ（すなわち、RT014、RT020）であることが報告されている[147]。興味深いことに，RT014の優位性はヨーロッパでも，特に2015年に報告されている[93]．RT014の優勢は，2014年にオークランドでも見られた[148]．Zhaoらの研究では，オセアニアでクレード1が優勢であることがわかった[101]．
5.5. アフリカ
アフリカでは、C. difficileは一般的にマイナーな病原体と考えられており、下痢の最も一般的な原因物質は、大腸菌、クリプトスポリジウム、赤痢菌、ロタウイルスである[149]。C. difficileのリボタイピングと分子的特徴づけに関する最近の文献が不足していることも重要です。例えば、北アフリカについては、2018年にアルジェリアの2つの病院における最新のPCRリボタイピングの報告が発表され、RT014、RT020、非毒性RT084の優勢が明らかになりましたが、2013年から2015年の間に採取した159の便サンプルのうち11においてのみです[99]。サハラ以南のアフリカ（すなわちタンザニア）では、2015年の研究で、非毒素原性株の中にRT038、毒素原性株の中にRT045、そしてtcdAとtcdBの両方に陽性となった2株には未知のRTが確認された。さらに、未知の2株のうちの1株について分析を行ったところ、RT228およびRT043との類似性が浮き彫りになった[100]。ガーナの地方で実施された別の研究では、下痢患者から分離された非毒性株（例えば、RT084）が高い割合で存在し、ハイパービラント株は存在しないことが示された[150]。2018年にドイツ、ガーナ、タンザニア、インドネシア間で実施された多中心横断研究では、アフリカで非毒性株がより多く、ガーナのサイトではRT084、タンザニアのサイトではRT038とRT045が優勢であることが示されている[151]。この証拠に照らし合わせると、アフリカでは（ヨーロッパや米国とは対照的に）高病原性RTが不足しているようであり、一方で発見されたCDIのほとんどは非病原性株に起因するものである。最後に，ジンバブエ地域では，ヒトのサンプルでは RT084 が最も多く，ニワトリの分離株では RT103，RT025，RT070，土壌サンプルでは RT025 と RT070 が多く見られたことに注目すべきであろう[152]．南アフリカでは Zhao らの研究に基づき、クレード 1 が優勢である[101]。ディフィシル化させないための今後の展望
6.1. ゲノムのサーベイランス
最近、COVID-19のパンデミックは、新しいウイルス変種の急速な広がりを考えると、公衆衛生監視システムにおけるゲノミクスの課題を露呈しています[153]。ゲノム・サーベイランスは，病原体，その進化及び循環に関するより深い理解を提供することによって，公衆衛生活動を一変させつつある．先に述べたように、配列決定とバイオインフォマティクスの新技術が最近出現し、ゲノムサーベイランスが公衆衛生に果たすべき役割が明確になる段階にきている。WHOのGlobal Surveillance 2022レポートによると、コレラ、インフルエンザ、エボラウイルス病、細菌性髄膜炎、ポリオなどの公衆衛生上の緊急事態を構成しうる疾患の調査や急性管理で、WGSなどの特殊な実験技術がますます使用されるようになっています[154]。病原体に対する公衆衛生の対応力も、例えばC. difficileの変種の発生と蔓延を監視するような、より大規模なゲノムサーベイランスから恩恵を受ける可能性があります。しかし、これを実現するためには、いくつかのアクションが必要です。まず、症状のある入院患者だけでなく、下水のようなヒト由来の病原性微生物が濃縮されやすい環境ホットスポットをサンプリングして、病原体の広がりをより地理的に表現するためのツールへのアクセスを改善することが強く求められています。近年、下水道は、SARS-CoV-2感染ピークへの対応力を向上させ、ウイルス量や新しいウイルス変種の出現を早期に検出できる関連性から、健康監視目的でますます注目されています[155,156]。C. difficileは、一般的に生の下水に存在し、廃水処理プロセスを生き残るため、廃水やバイオソリッドの陸上散布を通じて環境に拡散されます[157]。Moradigaravandら[158]が65人の患者を対象に行ったゲノム調査では、CDIは病院由来の芽胞ではなく、近隣の処理施設からの排水から分離された株に起因することが示され、環境における細菌のゲノム制御の必要性を補強している[158]。この最初の行動は、国間のこのモニタリングの負担を支える労働力を強化し、ローカルからグローバルな方法でデータ共有を改善し、共有の意思決定を可能にする必要性を示唆している。さらに、ゲノムデータ、地理的起源、集団における分離株の広がりを網羅した世界規模のビッグデータの作成は、ゲノム情報に基づくリアルタイムのグローバルな病原体予測モデルを訓練するための出発点となり、感染症の発生をより抑制し、廃水やその他の病原体貯蔵庫のホットスポットを意識的に管理できるようになるかもしれません。サーベイランス、アウトブレイクの検出、および対応は、ヒト、動物、および環境の健康の領域を包含する「ワンヘルス」の概念に完全に準拠している[159]。C. difficile分離株のグローバルなゲノム特性を深く理解することは、プロファイリングだけでなく、より合理的で知識に基づいた方法で感染患者の治療を改善するのに役立つことは間違いないでしょう。
6.2. 遺伝子工学
近年、合成生物学を活用したセカンドラインアプローチは、C. difficileの病原性を低下させることでアウトブレイクを抑える革新的な戦略として、特に注目されています。実際、遺伝子の正確な削除、一塩基の変更、欠失の補完、新規DNAの統合、または遺伝子の過剰発現を行うためのさまざまなツールが利用できるようになっています[160]。その中でも、CRISPR/Casシステムは、高い精度と効率で標的の改変を行うことができ、また、複数の菌株に作用することができるため、非常に注目されている[161]。CRISPRを介したゲノム編集は、C. difficile感染プロセスに取り組むために、ヒトにおける病原性に関与するいくつかの病原性因子の選択的ノックアウトを導入するために、本来のシステムを乗っ取ることによって成功し [154]、特定の病原プロセスに関する我々の知識を深めた [162]．例えば、fliW、csrA、fliW-csrA遺伝子をCRISPRで欠損させたフラジェリンFliW-CsrA-fliC/FliC制御機構の研究では、RNA結合タンパク質CsrAがfliC発現をネガティブに調節し、FliWはCsrA転写後制御を阻害して間接的にfliC発現に影響を与えていることを示した [163]（※1） ．
遺伝子編集技術によるC. difficileの病原性制御と病原性因子の理解は、効率的な減弱と可能な治療戦略への道を開くものである。例えば、毒性および初期段階の接着は、それぞれtcdAおよびcpw84遺伝子をノックアウトすることによって打ち消すことができる[164]。前述したようにtcdAは毒素Aをコードしているが、cpw84は、コロニー形成の初期段階で重要なC. difficileの主要プロテアーゼである細胞壁タンパク質をコードしている[164]。C. difficileの病原性を効果的に減弱させた別の例は、セレノリン酸合成酵素遺伝子selDを欠くC. difficileのCRISPR-Cas9変異体を作製し、成長不全変異体を得たMcAllisterらによって提案された[165]。同様に、Wangら[166]は、C. difficileの野生型株で胞子形成タンパク質spo0Aの完全欠失を達成し、環境ストレスに耐える能力を損なわせた。最後に、Selleら[167]は、ファージ送達CRISPR/Cas3媒介抗菌剤を開発することにより、C. difficileのin vivo標的化のための興味深い送達システムを提案しました[167]。ファージ感染は、選択的で明らかに安全であり、自己標的エンドヌクレアーゼ活性を誘導する内在性CRISPR/Casシステムの再利用反応を活性化させた。
このような合成生物学の研究は、個別化医療の分野における新しい治療法への道を開くものであり、in vivoでの株特異的標的ゲノム改変により、C. difficileを治療に対してより脆弱にし、それによって患者に迅速かつ再発のない回復を提供します。さらに、このような戦略は他の細菌感染症にも事実上転用可能であり、多剤耐性微生物による感染症の課題を、生体内の複雑な微生物群集の中で直接克服するための強力かつ信頼性の高い戦略を提供できる可能性があります。7.結論
この総説では、C. difficileの世界的な広がりについて、遺伝子の観点から垣間見ることができました。C. difficileは、その感染による臨床的転帰と抗菌薬に対する耐性への懸念の高まりから、今日では世界的な脅威となっている。方法論の観点からは、C. difficileは増殖が容易ではないこと、ECDCガイドラインではPCRリボタイピングを主な型別方法として提案しているが、各国の多くの研究は他の方法で行われており、結果の重複が明らかに課題となっていることを忘れてはならない。さらに、北中央アフリカや一部のアジア諸国では型別データがないため、C. difficile感染症の負担の実態はさらに断片的なものとなっています。しかし、現在までのところ、我々の知る限り、欧米諸国では毒素原性RTが大半を占め（例えば、ヨーロッパのRT027）、アジア諸国でも（例えば、RT017）、アフリカでは最も多い株は非毒素原性（例えば、RT084）であることが判明しています。超強毒性RTが検出されないのは，集団や生活習慣に関連する複数の要因，およびタイピングの努力不足が原因である可能性がある．例えば、アフリカ大陸では、CDI患者はヨーロッパや北アメリカの状況よりも若いことが多いが、タイピングデータはほとんど報告されていない[168]。さらに、結核やマラリアの原因物質との共感染は、C. difficile RTの病原性に影響を与えることが報告されていますが [169]、その根本的なメカニズムは不明です。最後に、一部のアジアおよびアフリカ諸国における抗菌薬の利用可能性の低さ、および国際機関による抗菌薬使用の削減提案 [170,171] は、循環C. difficile株に対する選択圧の低下と確実に関連し、非高病原性RTの出現を助長する可能性がある。
CDI管理におけるもう一つの関連する問題は、非臨床感染、すなわち食物連鎖や環境を介した感染に関するデータが不足していることである。したがって、方法論的アプローチの均質化に加えて、今後の研究では、C. difficileの伝播ダイナミクスをよりよく理解（および干渉）するために、よりよいサンプリングと拡散の地理的代表を目指す必要があります。治療に関しては、近年、CRISPR/Casシステムなどのゲノム編集技術が、治療に対するC. difficile菌の感受性を向上させる可能性を示し、個別化医療に前例のない機会をもたらしています。マッピングの取り組みと相まって、ゲノミクスとバイオインフォマティクスの進歩は、この病原体が何であるか、そしてより重要なことに、どうすればこの病原体をより難治化できるかをより理解することにつながる可能性があります。
補足資料
以下の補足資料は、https://www.mdpi.com/article/10.3390/genes13122200/s1、Table S1：本文で言及したリボタイプの毒素遺伝子プロファイルをダウンロードできる。
執筆協力
執筆-原案作成：M.M.、M.F.、執筆-校閲・編集：M.B.、S.T.、F.D.、可視化：M.M、監督：P.B、S.T. 著者全員が本原稿を読み、合意している。
資金提供
本研究は，外部からの資金援助を受けていない．
利益相反
著者は利益相反を宣言していない。
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共有と引用
MDPIおよびACSスタイル
Mengoli, M.; Barone, M.; Fabbrini, M.; D'Amico, F.; Brigidi, P.; Turroni, S. Make It Less difficile.遺伝子進化と世界的な広がりを理解する。クロストリジョイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）の遺伝子進化と世界的な広がりを理解する。Genes 2022, 13, 2200. https://doi.org/10.3390/genes13122200
AMAスタイル
Mengoli M, Barone M, Fabbrini M, D'Amico F, Brigidi P, Turroni S. Make It Less difficile.遺伝子進化と世界的な広がりを理解する。クロストリジョイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）の遺伝子進化と世界的な広がりを理解する。Genes. 2022; 13(12):2200。https://doi.org/10.3390/genes13122200。
シカゴ／トゥラビアンスタイル
Mengoli, Mariachiara, Monica Barone, Marco Fabbrini, Federica D'Amico, Patrizia Brigidi, and Silvia Turroni. 2022. "Make It Less difficile: Understanding Genetic Evolution and Global Spread of Clostridioides difficile" Genes 13, no. 12: 2200. https://doi.org/10.3390/genes13122200.