細胞ロードマップが明らかにする炎症性腸疾患治療の新たな道筋
16時間前
編集者ノート
細胞ロードマップが明らかにする炎症性腸疾患治療の新たな道筋
TAURUS研究の概要。Credit:Nature Immunology(2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01994-8
オックスフォード大学ケネディ研究所の研究者らが、世界で初めて、自己免疫疾患で最も一般的に使用されている先進療法による治療後の細胞動態をマッピングした。研究者らは、この治療法が有効な患者とそうでない患者がいる理由を発見し、新たな治療法への道を開く可能性を示した。
クローン病や潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患（IBD）などの自己免疫疾患は、世界人口の5％が罹患している。IBDコミュニティが直面している大きな問題は、現在の薬剤がすべての患者に効かないことである。なぜ薬が効かないのかが不明なため、新しい治療法の開発が妨げられてきた。
ケネディリウマチ研究所の研究者たちによる新しいアプローチは、患者を研究課題の中心に据えたものである。この研究結果は『Nature Immunology』に掲載された。
この学際的研究チームには、オックスフォード大学のトランスレーショナル消化器・肝臓ユニット、バーミンガム大学、オーストラリアと米国の学術界および産業界の科学者や臨床医も参加した。
研究者らは、IBDの先進治療として最も一般的に使用されている抗腫瘍壊死因子（抗TNF）の治療前後の患者を追跡調査した。自己免疫疾患における抗TNFの有益な効果は、1990年代にケネディリウマチ研究所で初めて発見され、患者治療に革命をもたらした。しかし、この治療は10人中4人の患者には効果がない。
今回初めて、臨床医と科学者は「シングルセルRNAシークエンシング」と呼ばれる技術を用いて、抗TNF治療前後に採取された腸管サンプルの特徴を、細胞1個ずつ解析し、IBDに関するこれまでで最大の細胞アトラスを作成した。研究チームは、抗TNF薬が効く患者と効かない患者がいる理由の細胞基盤を発見した。
この研究では、寛解している患者とそうでない患者を含む38人の216の腸生検から、約100万の単一細胞トランスクリプトーム（メッセンジャーRNA分子の全領域）を作成した。トランスクリプトームから、疾患特異的な細胞の違いが明らかになり、クローン病と大腸炎に対する潜在的な治療反応がマッピングされた。
論文の筆頭著者であるKennedy Institute of RheumatologyのTom Thomas博士は、「これまでのところ、シングルセルRNAシーケンスは、ダイナミックな慢性疾患であるIBDを単一の時点で研究するために用いられてきました。我々は、この技術を患者の旅に組み込み、重要なトランスレーショナルクエスチョンを調査し、患者から直接学びました」。
研究チームは、上皮細胞と骨髄系細胞が治療の成否を決定する鍵であることを発見した。上皮細胞は腸の表面を覆っており、杯細胞として知られる特定の上皮細胞は、腸内細菌から体を守るためにゲル状のムチンを産生する。研究チームは、抗TNF薬の恩恵を受けた患者では、杯細胞の数が多く、ムチンの発現レベルも高いことを発見した。
バイオインフォマティクスをリードし、共同上席著者であるカリオペ・デンドルー教授は、「IBDにおける抗TNF薬の治療成績に関する話題は、歴史的に非反応が中心でした。我々は、治療効果が寛解を促進する因子と炎症を促進する因子のバランスによって決定されることを証明することによって、パラダイムを変えようとしています。
単球と呼ばれる骨髄系細胞の特定のグループは、治療成績の異なる患者で異なっていた。抗TNF療法が有効でなかった患者では、これらの単球は免疫細胞を引き寄せ活性化する因子のレベルが高かった。しかし、効果があった患者では、これらの細胞は炎症プロセスのブレーキとして働く可能性のある免疫制御因子のレベルが高かった。
ケネディリウマチ研究所の臨床研究部長であり、共同著者のクリストファー・バックリー教授は、「治療失敗の細胞基盤を理解することは、薬剤開発者が次世代の治療薬を設計する際のナビゲーションとなり、また臨床医が既存の治療薬を最適に位置づける助けとなるでしょう」と語った。
この最初の "縦断的 "治療アトラスは、科学者が他の治療法と比較したり、他の多くの自己免疫疾患と比較したりするための基礎資料を提供します」。
先月、関節リウマチにおける抗TNF療法の抗炎症効果を発見し、英国王立協会のロイヤル・メダルを共同受賞したラビンダー・マイニ教授とマーク・フェルドマン教授は、「抗TNF療法の治療結果の細胞基盤を発見することは、この分野にとって重要な概念的進歩であり、抗TNF療法の臨床的有用性を最初に説明したケネディ研究所の科学者から得られたことは、特に喜ばしいことです。
この "患者中心 "の研究は、腸と関節組織における遺伝子発現の細胞特異的シグネチャーを同定し、免疫炎症経路がどのように制御されているかを説明するものです。このアプローチは、薬剤がどのように作用するかを明らかにし、将来の幅広い炎症性疾患における創薬の基礎を築くものです」。
詳細はこちら Tom Thomas et al, A longitudinal single-cell atlas of anti-tumour necrosis factor treatment in inflammatory bowel disease,Nature Immunology(2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01994-8
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