ヒトマイクロバイオーム
マクグローヒル・アクセス
新しいアプリができました！
書籍、ビデオ、画像、ポッドキャスト、パーソナライズ機能などに簡単にアクセスできます。
Accessアプリのダウンロードはこちらから：iOSとAndroid。詳しくはこちら
AccessMedicineホームページ ホーム
ホーム 書籍 Harrison's Principles of Internal Medicine, 21e
前の章へ
|
次の章へ
セクション
PDFダウンロード
ツール
書籍検索
注釈
×
すべてのセクションを展開
セクションへジャンプ
はじめに
歴史的視点
分類学入門
微生物叢とヒトの健康
ヒト微生物叢の概要
数字で見る微生物叢
微生物叢への影響
微生物叢と疾病
衛生仮説
微生物叢と特定の疾患状態との関係
微生物が介在する効果のメカニズム
細菌因子
細菌代謝産物
マイクロバイオーム科学をベンチからベッドサイドへ
展望
参考文献
はじめに
聞く
「すべての病気は腸から始まる。
-ヒポクラテス
ヒポクラテスがこの言葉を述べてから2千5百年近くが経ち、私たちはその奥深さを真に理解するようになったところである。人類が誕生して以来、学者たちは病気の根源について、ほとんど人間側に焦点を当てた研究を行ってきた。微生物が病気の重要な原因として認識されたのは、19世紀後半に「細菌説」が登場してからである。医学的微生物学の最初の1世紀は、微生物の病原体としての役割に研究が集中していた。最近になって、常在細菌（微生物叢を構成する細菌、ウイルス、真菌、古細菌）がヒトの生理機能にどのような影響を与えるかを理解することに再び関心が集まっている。これらの微生物が人間の幸福に不可欠であるという考えは、従来の "自己 "の概念を覆すものであった。実際、ヒトはホロビオントと表現するのが最も正確である。つまり、ヒトの細胞と微生物が複雑なパ・ド・ドゥを繰り広げながら相互作用し、正常な生理学的プロセスを動かしているのである。
この関係をより深く理解することを目的として、過去10年間に行われた無数の研究により、様々な身体部位や様々な病態における微生物叢のカタログが作成され始めた。事実上、あらゆる臓器系の疾患が微生物叢の変化と関連している。実際、微生物叢は腸疾患、代謝機能の障害、自己免疫疾患、精神疾患と関連しており、感染症に対する感受性や薬物療法の有効性にも影響を及ぼすことが示されている。このような微生物と疾患との関連性の大半の根底にある特定のメカニズムに関する知識は不足しており、微生物叢における疾患関連の変化が、疾患の単なるバイオマーカーなのか、因果関係なのか、あるいはその2つの組み合わせなのかは依然として不明である。多くの疾患の因果関係はまだ解明されていないが、ヒトが常在菌と複雑な関係を保ちながら共存していることは明らかである。本章では、このような宿主と常在菌の相互作用の本質を詳しく調べ、この情報を臨床的に意味のある介入にどのように結びつけるかに焦点を当てる。
歴史的視点
聞く
米国国立衛生研究所主催のヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP）や欧州委員会主催のMetaHITのような大規模なプロジェクトにより、疾病の有無にかかわらず、複数の身体部位に存在するすべての細菌がカタログ化された。シークエンシング技術の進歩（Chap.121）、gnotobiotic動物の利用可能性、微生物培養の合流と相まって、微生物叢とヒトの健康との相互作用の理解に向けて大きな進展があった。しかし、最近の発見は、何世紀も前の研究によって予見されたものである。
1683年、アントニー・ファン・レーウェンフックがロンドン王立協会に宛てた手紙の中で、自分の歯垢の中に観察された "とても小さな生きている動物体で、とてもかわいらしく動いている "ことを記述したとき、ヒトの微生物叢が初めて探求された。その後レーウェンフックは、糞便中の細菌と口腔内の細菌がどのように異なるか、疾病（アルコール中毒やタバコの使用など）があると口腔内の微生物がどのように変化するか、年齢層によって微生物組成がどのように変化するか（幼児と老人の比較など）を評価し、最初の比較「微生物叢」研究を行った。彼はこれらの細菌を排除しようと試みたが、うまくいかなかった。レーウェンフックが最初に研究結果を報告したときには相手にされなかったが、彼の研究は現在のマイクロバイオーム研究の基礎を築き、研究者たちは、彼が3世紀以上前に提起したのと同じ包括的な疑問の多くに今も答えようとしている。
レーウェンフックは17世紀末に初めて細菌の存在とヒトとの関わりを報告したが、常在細菌の重要性が認識されたのは19世紀後半になってからである。1885年、パスツールは、動物が "人為的に完全に常在微生物を奪われた場合"、生存できないことを示唆した。パスツールの先入観は1912年、無菌動物（微生物にさらされずに飼育された動物）の出現によって誤りであることが証明されたが、常在細菌が健康にとって重要であるという根本的な概念は持ちこたえた。エリー・メチニコフは20世紀初頭、特定の有益な生物（プロバイオティクス）の投与によって臨床結果が変化する可能性を示唆し、この分野の概念をさらに前進させた。特にメチニコフは、老化は腸内の有毒菌によって引き起こされ、サワーミルクやヨーグルトに含まれる乳酸産生菌（ラクトバチルス属など）がこのプロセスを緩和できると考えた。この具体的な主張の裏付けとなるデータはまだ不足しているが、最近の発見は、マイクロバイオームがさまざまな疾患からの保護や治療に効果的に活用できるという希望をもたらし続けている。このように、マイクロバイオーム研究の分野はここ1、20年の間に生まれたと考えられることもあるが、基本的な考え方-マイクロバイオータは体の部位や臨床的特徴によって異なること、微生物はヒトの健康にとって重要であること、マイクロバイオータを特異的に調節することで臨床的転帰が改善される可能性があること-は、決して新しいものではない。
分類学の入門書
聞く
微生物学に基づく研究では、様々なレベルの分類学的解像度で微生物を同定し、比較してきた（図471-1）ことから、これらの研究の意味をよりよく理解するためには、分類学についてある程度理解することが不可欠である。自然界に存在する約100の細菌門のうち、ヒトのマイクロバイオームの主要メンバーであるのは5つ（放線菌、バクテロイデーテス、ファーミキューテス、フソバクテリア、プロテオバクテリア）のみである。これらの系統はそれぞれ、さらに複数の綱、目、科、属、種に分類することができる。微生物叢に関する初期の研究では、異なるグループ間（例えば、肥満患者と正常体重の患者）の門レベルでの相対的存在量の変化に焦点が当てられていたが、これらの比較は広範な分類学的レベルであるため、生物学的な知見はほとんど得られないか、全く得られないことが多い。図471-1に示すように、2つの異なる細菌門の生物間の比較は、ヒトとウミウシを比較するのに似ている。現在のバイオインフォマティック・ツールの限界は、分類学的に関連する菌株をひとまとめにすることを必要とするため、微生物生態学の豊かさを曇らせてしまう。現在よく行われているように、門、科、あるいは属レベルで微生物プロフィールを調べることは、同じ細菌種の異なる菌株内の大きな不均一性を無視することになる。解析パイプラインは現在、菌株レベルでの比較を可能にし始めたばかりであり、このような改良により、宿主と共棲細菌の相互作用の継続的な調査が促進される可能性が高い。
図471-1
細菌分類学とヒト分類学の並置は、異なる分類学的レベルの間の進化的距離を強調する。記載されている種は、その種がつながっている分類群のメンバーであるが、次に記載されている下位の分類群には含まれていない模範種を表している。例えば、Clostridium botulinum、Clostridium difficile、Erysipelothrix rhusiopathiaeはFirmicutes門のメンバーであるが、Bacilli以外の分類に属する。同様に、ヒトデとヒトはどちらも動物界に属するが、異なる門に属する。
細菌とヒトの分類を並べた図は、異なる分類レベルの間の進化的距離を強調している。
フルサイズで見る
|
お気に入りの図
|
スライドをダウンロード (.ppt)
微生物叢と人間の健康
聞く
ヒト微生物叢の概要
微生物叢研究の圧倒的多数は便を対象としている。このサンプルタイプは解剖学的に最も生態学的に豊かな部位を表し、入手が容易であり、同一人物の縦断的追跡が容易だからである。HMPによる画期的な研究は、健康な西洋人成人の全身に存在する "正常な "微生物叢を明らかにしようとするものであった。この目的のため、242人の15-18部位の微生物集団が特徴づけられた。その結果、ある部位（例えば皮膚）から採取されたすべてのサンプルは、たとえ同一人物であっても、異なる部位（例えば便）から採取されたサンプルよりも互いに類似していた（図471-2A）。要するに、微生物組成に対する解剖学的部位の影響は、個人間の不均一性の影響よりもはるかに大きいのである。とはいえ、どのような部位であっても、個体間のばらつきは顕著であった（図471-2B）。例えば便では、バクテロイデーテス門の存在量は、ある個体では〜10％であったが、他の個体では90％を超えていた。驚くべきことに、個人間のばらつきや体の部位間の違いがあっても、遺伝子パスウェイを同定するためにメタゲノミックデータを用いて評価した微生物叢の機能的能力は、異なる人や異なる体の部位間でかなり類似していた（図471-2C）。微生物組成の大きな違いと、その結果生じる微生物叢の機能的特性のほとんど変化との間のこの不一致は、微生物叢の重要な生態学的特性を反映している：異なる身体部位と異なる人々の微生物叢は、すべての中核的代謝機能が維持されるように組み合わされる。この発見はまた、微生物叢の中に重要な機能的冗長性が存在する可能性を示唆しており、異なる人、異なる解剖学的部位において、異なる種が同じ生物学的機能を実行しているのである。
図471-2
ヒト微生物叢は、コア代謝経路を維持しながらも、身体の部位間および個人間で有意な分類学的多様性を示す。A.サンプル間の変異を示す主座標（PC）プロットは、主要なクラスタリングが体の部位別であることを示し、口腔、消化管、皮膚、泌尿生殖器の生息域が分離している；鼻腔の生息域は口腔と皮膚の生息域を橋渡ししている。各円は個々のサンプルを示す。B, C. 縦棒は体内生息地ごとのマイクロバイオームサンプルを表し、ある体内部位内の各棒は異なる個体を表す。棒グラフは微生物門（B）および代謝経路（C）ごとに色分けした相対量を示す。右側の凡例は、最も豊富な系統／経路を示している。RC、後胸骨のしわ。(Human Microbiome Project Consortiumより許可を得て転載： Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 486:207, 2012より転載)。
微生物叢を示す3つの図のセット。
フルサイズで見る
|
お気に入りの図
|
スライドをダウンロード (.ppt)
HMPは、複数の人々、そして多くの異なる身体部位におけるマイクロバイオームの最初の大規模なカタログを提供したが、当時は圧倒的に大規模なマイクロバイオーム研究であったために得られたデータ量は、その後の研究によって矮小化された。微生物叢の構成は体の部位によって異なり、個人差は非常に大きく、微生物遺伝子の内容は体の部位や個人に関係なく比較的保存されている。HMPの研究では、表皮ブドウ球菌は鼻腔サンプルの93％に、大腸菌は便サンプルの61％に存在した。これらの知見は、ヒトマイクロバイオームの顕著な個別化を浮き彫りにしている。ヒトゲノムは通常99.5％以上同一であるが、2人の個人のマイクロバイオータは全く重ならない可能性がある。現在、"精密医療 "のアプローチでは、ヒトゲノムの差異がさまざまな臨床エンドポイントとどのように関連しているかを解明することに焦点が当てられているが、ヒトマイクロバイオームが検討すべき重要な要素であることは明らかである。
数字で見るマイクロバイオータ
ヒトに関連する微生物叢が数的に密集していることは古くから知られている。レーウェンフックは、"人間の口の中の歯に付着しているスクラムに生息している動物の数は、一王国の人間の数よりも多い "と推定している。微生物叢の構成要素を具体的に列挙することは、時間、空間（体の部位）、臨床状態によって変動することもあり、困難であった。さらに、ヒトに関連する微生物の大部分は容易に培養できないため、このような定量のための最良の方法について疑問が投げかけられている。1970年代に行われた初期の計算では、体内の細菌数はヒト細胞の約10倍であった。この驚くべき試算は、ヒトは実際には10％程度しか "ヒト "ではなく、ホロビオントの大部分は微生物であることを示唆している。この数字的な食い違いは、「誰が誰に寄生しているのか」という疑問を抱かせた。しかし、より最近の推計によれば、体内のバクテリアの数はヒト細胞の数の1.3倍であり、ヒトの56％はバクテリアであるという。なお、この最近の研究では、ウイルス（一般に他の微生物の約10倍多いことが知られている）、真菌類、古細菌の数は含まれていない。これらの微生物を加えると、人体に存在する細胞の90％以上を微生物が占めているという考え方は正しいと思われる。ヒト細胞の遺伝的可能性と常在微生物の遺伝的可能性を比較すると、これらの比率はさらに顕著である。ヒトゲノムの遺伝子数が約2万個であるのとは対照的に、微生物叢（マイクロバイオームを構成する）の推定遺伝子総数は200万個以上であり、ヒトゲノムがホロビオント全体の遺伝的可能性の総量に寄与する割合は1％未満であることを示している。細菌、ウイルス、真菌、古細菌の機能的相互作用や、これらの微生物がヒトの健康にどのような影響を及ぼすかについては、まだ多くのことが解明されていない。
全体的な多様性という点では、ヒトの微生物叢には10,000種を超える細菌が存在しており、腸内だけでも1,000種を超える細菌が存在している。常時、個人の体内には500～1000種の細菌が存在し、腸内だけでも100～200種の細菌が存在する。同じ細菌種でも菌株が異なれば機能的に異なることもあるため、微生物叢の多様性は少なくとも1桁以上あると考えられる。菌株や種のレベルでは著しい多様性が存在するが、ヒトの微生物叢には、一般に、どの部位でも限られた細菌門しか見られない（図471-3）。
図471-3
解剖学的部位が異なると、マイクロバイオームも大きく異なる。この図は、6つの解剖学的部位における分類門レベルで決定された配列の相対的な割合を示している。(便、膣、鼻腔、頬粘膜、歯肉縁上プラークのデータはHuman Microbiome Projectによる；皮膚のデータはEA Grice et al: Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science 324:1190, 2009より)
6つの解剖学的部位における様々な細菌門の割合を示した図。
フルサイズで見る
|
お気に入りの図
|
スライドをダウンロード (.ppt)
微生物叢への影響
個人の特異的な微生物構成は動的であり、細菌が生息する微小環境の微妙な変化に応じてすぐに変化する。1日単位では、これらの変化は通常、様々な微生物の相対的存在量の変化を反映している。しかしながら、ある種の暴露は微生物叢により大きな影響を及ぼし、特定の種の消失および／または他の種の獲得を通じて、微生物集団を新たな平衡へと移行させることがある。この新たな微生物平衡は、健康状態または疾患状態のいずれかと関連する可能性がある（図471-4）。微生物叢の組成に影響を及ぼす因子を特定することは、何が個体内および個体間の変異を引き起こし、制御しているのかを理解する上で極めて重要である。さらに、微生物叢への影響を理解することは、微生物叢研究の計画と適切な解釈を容易にする。微生物叢がこのような様々なメカニズムによって変化し得ることは明らかであるが、これらの変化が生物学的に重要であるかどうかはまだ明らかではない。
図471-4
ヒトの微生物生態系の安定性ランドスケープ。ランドスケープに窪みとして描かれた安定状態は、健康状態か疾患状態のいずれかと関連づけられる。個人のランドスケープのトポロジーは、その人の遺伝、年齢、食事、投薬、病歴、ライフスタイルを反映している。緑色のボールの位置は、現在の微生物の状態を表している。臨床的な変化（抗生物質の投与、病気の発症など）は、現在の状態と全体的なトポロジーの両方に影響を与える可能性がある。
図は、ヒトの微生物生態系の安定性ランドスケープを示す。
フルサイズで見る
|
お気に入りの図
|
スライドのダウンロード (.ppt)
遺伝
一卵性双生児と二卵性双生児の研究から、宿主の遺伝は微生物叢の構成にわずかではあるが統計的に有意な影響を及ぼすことが明らかになった。注目すべきは、クリステンセネラ属のようないくつかの分類群では、他の分類群よりも遺伝性が高いことである。先祖の起源が異なり、比較的共通の環境を持つ1000人以上の健常人を対象とした横断的研究では、宿主の遺伝とマイクロバイオームとの関連は弱いことが確認されたが、環境因子の方がマイクロバイオームの顕著な調節因子であることが浮き彫りになった。とはいえ、微生物叢に対する宿主の遺伝的寄与は、小さいとはいえ意味があるかもしれない。マウスを用いた研究では、免疫関連遺伝子の特定の集合である主要組織適合複合体の遺伝的変異が、自己免疫疾患への感受性を変化させるマイクロバイオータの変化をもたらすことが実証されている。これらの研究は、ある種の疾患について観察される遺伝的素因が、実際には微生物叢の間接的な変化によって媒介されている可能性があるという考え方の実証となる。
年齢
口腔内細菌叢に典型的に含まれる細菌のDNAが、健康な胎盤、妊娠初期に採取された羊水、そして正期産の新生児の胎便から同定されている。これらの結果が、汚染や生存不能な細菌の存在を反映しているかどうかについては議論が続いているが、ヒトが微生物の世界にさらされるのは出生前から始まっているという可能性を提起している。分娩様式（経膣分娩か帝王切開か）と授乳方法（母乳か粉ミルクか、固形食導入のタイミング）は、乳児の初期の微生物叢を決定する大きな要因である。出生後、乳児の微生物叢は定型的な継代過程を経て、細菌の多様性と機能的能力が増加し、2～3歳までに成人の微生物叢と類似するようになる。しかし、高齢者（80歳以上）の微生物叢は、バクテロイデス属とユウバクテリウム属が増加し、ラクノスピラ科の細菌が減少するなど、若年者とは顕著な違いが見られる。
食事
食事はヒトの健康を決定する強い要因である。食事の影響は、部分的には腸内細菌叢の構成に及ぼす影響によって媒介される。ヒトの食事は私たち自身の細胞だけでなく、消化管に生息する微生物にも必要な栄養素を供給するため、これは直感的に理解できる。幼児では、離乳期や固形食の導入に伴い、腸内細菌叢が大きく変化する（ビフィズス菌の減少など）。成人では、長期的な食事パターンは比較的安定した微生物組成と関連している。しかし、短期的な大栄養素の利用可能性の急激な変化は、糞便微生物叢に迅速（1日以内）で再現可能な変動を引き起こし、新しい食事中の栄養素を分解・代謝するのに必要な生物学的プロセスを反映する。例えば、ベジタリアン食は植物性多糖類を代謝する能力の高い微生物叢（例えば、Roseburia種、Eubacterium rectale、Ruminococcus bromii）と関連し、動物性食は胆汁耐性生物（例えば、Alistipes種、Bilophila種、Bacteroides種）の増加をもたらす。食事介入が終了し、通常の食事パターンに戻ると、微生物群集は以前の状態に戻る。食事に関する研究を総合すると、微生物叢は非常に順応性が高く、食事の変化に関連して変化することが確認される。注目すべきは、これらの研究の事実上すべてが、食事が糞便微生物叢にどのような影響を与えるかに焦点を当てていることである。食事の変化が腸以外の部位の微生物叢にも同様に影響を及ぼすかどうかを明らかにすることは興味深い。
薬剤
微生物が生息する化学的環境を変化させたり（スタチン、胆汁酸分泌抑制剤など）、微生物に対する宿主の認識・反応能力を調節したり（免疫抑制剤など）、微生物叢の構成成分に直接干渉したり（抗生物質など）することで、微生物叢を変化させる可能性がある。このような潜在的な影響により、微生物叢研究の批判的解釈は非常に難しくなっている。2型糖尿病と関連する糞便微生物叢シグネチャーを同定したと主張したある著名な研究は、実際にはメトホルミンを服用している患者のシグネチャーを同定していたことが後に判明した。これらの結果は、微生物叢研究における臨床変数のコントロールの重要性を強調している。
抗生物質は微生物叢を調節する薬剤の中で最も明白であり、最もよく研究されている。複数のグループが、抗生物質が腸内細菌叢にかなりの影響を及ぼし、抗生物質感受性株を減少させることを実証している。さらに驚くべきことは、試験した抗生物質に耐性を持つ菌株の多くも除去されることである。この観察結果は、微生物群集全体の維持に不可欠な、微生物と微生物の複雑な相互作用を浮き彫りにしている。例えば、臨床的に重要な嫌気性菌に対してほとんど活性を示さないシプロフロキサシンで治療すると、腸内の細菌分類群のおよそ3分の1が消失する。この広範な効果は、他の無関係な種の存続に必要な特定の "要 "種の枯渇によって媒介される可能性が高い。観察された抗生物質の影響（特定の分類群の減少など）の多くは、多くの異なる個人間で共有されているが、一部の影響は人によって大きく異なる。例えば、抗生物質投与後の微生物叢の回復は、その時期や程度が大きく異なることが研究で明らかになっている。シプロフロキサシンを5日間投与されたほとんどの健康な人の微生物叢は4週間以内に完全に回復したが、他の人では微生物学的変化は最長6ヶ月間続いた。さらに、シプロフロキサシンを6ヵ月後に2コース目投与した場合、ベースラインの微生物叢に戻る人の方が少なかった。これらの知見は、微生物生態学実験の知見と一致するもので、このような攪乱が繰り返されると、予測しにくい結果になることが示された。
ライフスタイル
一見何の変哲もない生活習慣の決定が、ヒトの微生物叢に影響を与えることがある。例えば、人の皮膚微生物叢と糞便微生物叢は、遺伝的血縁関係に関係なく、異なる世帯の住民のものよりも、その世帯のメンバーのものに類似している。対照的に、幼い子供がいても、この微生物の関連性は強調されない。犬が家庭内の大人と頻繁に直接接触することで、微生物をより効果的に「媒介」していると推測される。人がどのような環境で生活しているかも微生物叢に影響を与える。農村や農場での生活は、都市環境での生活とは異なる糞便微生物叢をもたらす。同様に、個人の居住国も微生物叢に影響を与える。米国からタイに一時的に（つまり数ヶ月間）移住した人の毎日の糞便サンプルを分析したところ、タイ到着と同時に糞便微生物叢が大きく変化し、米国に戻るとほとんどの点で「米国人」の微生物構成に戻ることが示された。同様に、米国への移民は非西欧諸国出身者のマイクロバイオームを "西洋化 "させる。このような地理的要因による変化は、おそらく場所による環境と食生活の違いの組み合わせを反映しているのであろう。
概日リズム
ヒトの生物学的プロセスの多くは概日時計に従っている。生理学の諸側面は、周囲の光、温度、栄養素の入手可能性の程度やタイミングなどの外部からの合図によって調整される。この内因性の生物時計により、動物は変化する環境条件に効率よく適応することができる。同様に、微生物叢も概日リズムを維持し、宿主の概日時計と連動している。宿主で概日リズムが乱れると、微生物叢でも同様に乱れる。このような細菌の変動は、腸内の空間的な局在、相対的な種の存在量、細菌の代謝産物分泌のレベルで起こる。1960年代の研究では、マウスが肺炎球菌または大腸菌のリポ多糖に感染すると、感受性の日周期性を示すことが示された。この違いの根本的な根拠は当時わかっていなかったが、おそらく微生物の概日時計が関係しているのだろう。このような微生物の振動の狂いは、代謝性疾患の発症にも関連しており、シフト勤務や時差ボケに関連する健康被害の根底にある可能性もある。
微生物叢と疾患
聞く
衛生仮説
過去数十年にわたり、微生物への曝露と自己免疫疾患および／またはアトピー性疾患の発症率との間に逆相関があることが、豊富な疫学データから明らかになってきた（図471-5）。このような疫学的相関関係から、1989年に「衛生仮説」が提唱された。当初、この仮説は幼児のアトピー性疾患の発症に焦点を当て、このような疫学的観察は「アレルギー疾患が幼児期の感染によって予防されるか、年上の兄弟との不衛生な接触によって感染するか、年上の子供との接触によって感染した母親から出生前に獲得されれば説明できる」という考えに基づいていた1。衛生仮説は過去30年にわたって進化を続け、現在では、微生物曝露の不十分さが遺伝的感受性と組み合わさって、通常は高度に調整された恒常的な免疫反応を崩壊させると仮定している。その中核となる衛生仮説では、その後の疾病を予防するためには、特定の早期微生物曝露が必要であり、社会の「西洋化」によってそのような曝露が減少したと考えられている。この概念は、現在ではアトピー性疾患だけでなく、他の炎症性疾患や自己免疫疾患にも適用されつつあり、その後の人生においても同様に起こる過程を反映していると考えられている。
図471-5
20世紀後半、特定の感染症の発生率と自己免疫疾患の発生率の間には逆相関があった。A.1950年から2000年までの原型的感染症の相対的発生率。B. 1950年から2000年までの選択された自己免疫疾患の相対的発生率。(JF Bach: The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 347:911, 2002. Copyright © 2002, Massachusetts Medical Society. Massachusetts Medical Societyの許可を得て転載)
2つの折れ線グラフのセットは、選択された感染症の発生率と自己免疫疾患の発生率との間の逆相関を示している。
フルサイズで見る
|
お気に入りの図
|
スライドのダウンロード (.ppt)
微生物叢と特定の疾患状態との関係
衛生仮説に内在する考え方、つまり微生物曝露が長期的な健康転帰に影響を与えるという考え方は、トランスレーショナルなマイクロバイオーム研究の理論的基礎を築いた。先に述べた研究の大半は、微生物叢が特定の、そしてしばしば一過性の影響（抗生物質の投与、食事介入、旅行など）にどのように反応するかを説明しようとするものであったが、疾患特異的な微生物群集の性質をよりよく理解することで、疾患の病因に対する洞察が得られ、新たな治療法を発見できる可能性があるとして、様々な疾患患者の微生物叢を特徴付ける研究が数多く行われている。驚くべきことに、これらの研究の事実上すべてにおいて、健常対照者と患者の微生物叢には、検討された特定の疾患過程にかかわらず違いがあることが示されている。すべての研究を一般化することは難しいが、いくつかの一般的なテーマが浮かび上がってきた。第一に、疾患は一般的に、健常人の微生物叢よりも多様性の低い微生物叢と関連している。この多様性の喪失は、種の数の減少（アルファ多様性；しばしば生物情報学的に種に相当する操作的分類単位またはアンプリコン配列変異体の数として測定される）、あるいは存在する種の微生物的関連性の減少（ベータ多様性）として測定することができる。多くの場合、α多様性とβ多様性の両方が、疾患発症時には減少する。第二に、炎症の状態は、その部位や基礎疾患過程に関係なく、しばしば腸内細菌科の相対的な増加とLachnospiraceaeの減少に関連している。
相関性と因果性の解明
これらの研究のほとんどが症例対照研究として計画されていることから、微生物学的所見が疾患の原因なのか結果なのかを判断することは困難である。初回診断時に治療を受けていない患者を対象とした研究でさえも、この "鶏か卵か "の問題によって混乱している。さらに、前向きで縦断的な臨床研究-マイクロバイオーム分野ではまだ珍しい-は、必ずしも因果関係を証明するものではなく、単にマイクロバイオームと不顕性疾患との相関関係をもたらすだけかもしれない。動物実験、特に無菌マウス（特定の微生物群にコロニー形成されたマウス）を用いた研究は、宿主の遺伝学、食餌、飼育環境などをコントロールしながら、微生物成分の特異的な違いを調べることができるため、この点で非常に重要である。さらに、ヒトの微生物をgnotobioticマウスに移植することで、これらの微生物群集が疾患発症にどのような影響を及ぼすかについて、詳細なメカニズム研究を行うことができる。このようにヒトのサンプルと動物実験を組み合わせることで、疾患発症においていくつかの微生物が果たす因果的な役割の特定が容易になった。これらの知見は、微生物叢とヒトの健康との相互作用について、重要な概念実証を提供するものである。しかし、マイクロバイオーム研究の大部分は、まだ相関関係のレベルにとどまっている。次の数章では、様々な疾患プロセスに関する臨床データおよび動物実験データについて述べる。この分野は膨大かつ急速に変化しているため、現在までに判明している全ての疾患との関連を網羅することは不可能である。いずれの場合も、微生物叢の役割をさらに研究することで、新規診断法、新規治療法、および／または疾患の病因に関する新たな知見が得られることが期待される。
消化管疾患
腸には体内で最も多くの、そして最も多様な生物が生息していることから、微生物叢が消化管疾患にどのような影響を及ぼすかに多くの研究が集中している。消化管の管腔表面積は30〜40平方メートル（その約90％は小腸に含まれる）であり、解剖学的および機能的に顕著な違いがあるため、多くのマクロおよびミクロの生態系が分離しているにもかかわらず、サンプルの採取が比較的容易であることから、便はしばしば腸内細菌叢の代用として用いられている。便中の微生物プロフィールを生検サンプルに存在する粘膜付着生物と比較したいくつかの研究では、便は実際、生検サンプルの妥当な代用品であることが実証されている。しかし、便に存在する相対的な微生物の「ノイズ」は、時として「シグナル」を圧倒することがあり、一部の科学的疑問に対しては生検サンプルの方が有益である。陰窩と絨毛の先端に存在する微生物や、上行結腸と下行結腸で検出される微生物には大きな違いがあるため、評価する生検サンプルが比較的類似した腸管領域であることを確認することが重要な問題である。
肥満
肥満は世界中で悪化しつつある疫病であり、動物モデルやヒトにおいて腸内細菌叢の組成と肥満の発症との関連が複数の研究によって明らかにされている。実際、21世紀初頭にマウスを用いて行われた初期のトランスレーショナル・マイクロバイオーム研究の多くは、肥満に焦点を当てたものであった。これらの初期の研究では、バクテロイデーテス属とファーミキューテス属の相対存在量の比が、対照動物に比べて肥満マウスで低いことが示唆された。さらに、肥満個体由来の微生物叢をコロニー形成させたグノトビオティックマウスは、痩せた個体由来の微生物叢をコロニー形成させたグノトビオティックマウスよりも、より急速かつ広範囲に体重が増加するという発見により、微生物叢と肥満の因果関係が立証された。生物学的には、メタゲノム調査に基づいて、肥満に関連するマイクロバイオームは、食事からエネルギーを収穫する能力が増大していると推測される。注目すべきことに、バクテロイデス属とファーミキューテス属の比率と肥満の関係は、初期のヒト研究では成立しなかった。しかし、脂肪または炭水化物制限食で体重を減らした肥満患者では、この比率が増加するという所見から、マウスとヒトの間にある程度の一般性があることが示唆された。この主要細菌門の比率以外にも、肥満はα多様性の低いマイクロバイオームと関連していた。過去15年の間に、マイクロバイオームと肥満の関係を調べるヒトの研究が数多く行われたが、その結果はまちまちであった。3000人近くを含む10件の研究の最近のメタアナリシスでは、バクテロイデーテス/ファーミキューテス比と肥満との間に明らかな関係がないことが明らかになったが、肥満と関連する多様性の低下は〜2％であり、統計学的に有意であるが生物学的意義は不明である。この発見は、マイクロバイオーム研究に共通する問題を浮き彫りにしている。すなわち、どの程度の変化が生物学的に意味があるのかがわからないということである。結局のところ、マウスを用いた研究では微生物叢と肥満との間に因果関係があることが示されているが、ヒトのデータには説得力がなく、また、転写や代謝の違いも評価するのではなく、主に高次の分類学的情報のみを調査したため、その意義は限定的である可能性がある。
肥満の増加により、持続的な体重減少に最も成功する食事のタイプについて、多くのアイデアが引き出された。同じ食事成分であっても、人によって血糖値に及ぼす影響は非常に多様であり、この影響は主にマイクロバイオームによって媒介されることが明らかになっている。これらの観察から、「最適な」食事療法は、その人のマイクロバイオームとの関連において個別化される必要があり、マイクロバイオーム自体も食事療法の過程で変化し続ける可能性があることが示唆される。並行して興味深い疑問は、微生物叢が食事の嗜好にも影響を及ぼすかどうかということである。このような影響は、微生物叢と食事との間に重要なフィードバックループがあることを示唆している。
栄養
肥満とは代謝スペクトルの反対側に位置する栄養不良もまた、マイクロバイオームの変化と関連している。クワシオルコル（重度栄養失調）の不一致がみられたマラウイ人の双生児ペア（3歳以下）の解析から、クワシオルコルは微生物学的に "未熟 "な糞便微生物叢と関連していることが明らかになった。この不和双生児の糞便微生物叢を、典型的なマラウィの食事に似た組成の餌を与えたgnotobioticマウスに移植したところ、クワシオルコル関連の微生物叢が体重増加不良と因果関係があることが立証された。その後の研究で、栄養不良に陥ったバングラデシュの子どもたちにも、これと同じ一般的傾向があることが示された。研究者らは、クワシオルコル関連マイクロバイオームでコロニー形成されたマウスに「カクテル」として一緒に投与すると成長障害を防ぐことができる5つの細菌種（Faecalibacterium prausnitzii、Ruminococcus gnavus、Clostridium nexile、Clostridium symbiosum、Dorea formicigenerans）を同定することができた。さらに、中等度の急性栄養失調の小児に、微生物叢を変化させる能力を目的に設計された治療食を与えたところ、血清バイオマーカーが変化し、成長が改善した。これらの結果は、合理的に設計された微生物叢の調節が健康状態の改善につながる可能性を示している。
炎症性腸疾患
潰瘍性大腸炎とクローン病は、炎症性腸疾患(IBD)の2つの主な病型であり、炎症の部位とパターンが異なる慢性消化管炎症性疾患である(Chap.326)。IBDは、遺伝的に感受性の高い個体における生物学的微生物叢の異常に対する免疫反応の結果であるとの指摘が、以下のような観察からなされるようになった：遺伝子がIBDの感受性の〜20％を占めるに過ぎないこと（そして、関連する遺伝子の多くは宿主-微生物相互作用に関連している）、抗生物質治療が疾患の臨床的重症度を低下させること、クローン病の再発は糞便流の迂回によって予防されること。微生物叢が疾患の唯一の要因でないことは明らかであるが、重要な要素であると考えられている。そのため、微生物叢とIBDの関係を明らかにするために、数多くの動物実験や臨床研究が行われてきた。
これらの研究の大半は、IBD患者と健常対照者のマイクロバイオーム構成を比較することに焦点が当てられており、微生物の多様性と、健康または疾患と関連する特定の細菌分類群に焦点が当てられている。残念なことに、研究デザイン、組み入れ基準、方法論（便、直腸スワブ、生検サンプルの使用、シーケンシングプライマーの選択、解析パイプラインなど）の違いにより、普遍的な結果が得られているものはほとんどない。このような研究間の違いはあっても、IBD患者は一般的に糞便微生物叢のαおよびβ多様性が減少していることが示されている。さらに、クロストリジウム（Clostridium）クラスターIVとXIVaは多系統で、いくつかの異なる細菌ファミリーを包含しているが、IBD患者では一般的に減少している。F. prausnitziiはClostridiumクラスターIVの顕著な例であり、クローン病患者の便ではしばしば検出されない。ClostridiumクラスターXIVaに多く含まれるLachnospiraceae科の細菌や他の酪酸産生菌もIBD患者の便では減少している。これらの種の中には、マイクロバイオームの他のメンバーによって生成された酢酸を利用して酪酸を産生するものがあり、これらの酢酸産生種の中にも同様に減少するものがある（例えば、Ruminococcus albus）。このような細菌種間の複雑な相互作用や依存関係は、微生物と疾患との因果関係を明確に把握する上で、独特の難題を突きつけている。研究者がマイクロバイオーム全体を一度に評価できるようになる以前から、クローン病患者では回腸粘膜に付着性の侵襲性大腸菌が多いことがしばしば指摘されていたが、これは最近のマイクロバイオーム研究で見られる腸内細菌科細菌の増加とも一致する観察結果である。細菌以外にも、IBD発症におけるCaudoviralesバクテリオファージの役割を支持するエビデンスが急増中であるが、これらの知見はIBDにおける細菌の多様性の喪失に関連する基礎的なdysbiosisを反映しているにすぎないかもしれない。さらに、IBDは真菌のdysbiosisとも関連していることを示唆するデータもある。いくつかの研究では、担子菌と子嚢菌の比率が増加していることが示されている。これらの微生物の関連がIBDの原因を反映しているのか、それとも単に疾患のバイオマーカーとして機能しているだけなのかはまだ不明である。
抗生物質を投与したマウスや、IBDに関連する微生物叢をコロニー形成させた人工飼育マウスを用いた研究は、微生物叢が大腸炎の重症度に影響を及ぼすことを確認する上で有用である。マウスの大腸炎を促進する細菌種（Klebsiella pneumoniae、Prevotella copriなど）、あるいは大腸炎を予防する細菌種（Bacteroides fragilis、Clostridium属など）がいくつか同定されているが、これらの細菌種は、複数の臨床試験で発現量に差があると同定された分類群とは必ずしも一致しない。対照的に、IBD患者から分離されたIgAコート常在菌は、IBD患者のIgA非コート菌や健常対照のIgAコート菌よりも、マウスにおいてより重篤な大腸炎を促進する。これらのデータは、免疫認識（IgAコーティングなど）に基づく微生物叢の機能的分類が、病原微生物の同定に有用なアプローチである可能性を示唆している。
心血管疾患
炎症はアテローム性動脈硬化症の病因を促進するのに役立っており、微生物がアテローム性動脈硬化症の過程に関与していることは長い間仮定されてきた。初期の研究では、心血管疾患患者は対照患者よりも肺炎クラミジアに対する抗体価が高いこと、肺炎クラミジアがアテローム性動脈硬化病変内に存在すること、肺炎クラミジアは動物モデルにおいてアテローム性動脈硬化病変を発症させ、また悪化させることが示された。この種の解析はポルフィロモナス・ジンジバリスなどの他の細菌にも拡張され、複数の異なる細菌がアテローム性動脈硬化症の病因に何らかの役割を果たしている可能性があると考えられている。
さらに最近の研究では、血清トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）レベルとアテローム性動脈硬化性心疾患との間に臨床的相関があることが示されている。赤身肉、卵、乳製品がカルニチンとコリン（いずれもTMAOの前駆体）の重要な供給源であることを考えれば、TMAOの濃度が菜食者よりも雑食者の方が高いことは驚くべきことではない。動物実験では、アテローム性動脈硬化症に罹患しやすい系統のマウスからアテローム性動脈硬化症に罹患しにくい系統のマウスに腸内細菌叢を移植すると、血清中のTMAO濃度が上昇し、食事性コリン依存的にアテローム性動脈硬化斑が増加することが確認されている。この観察結果は、TMAOの生成とアテローム性動脈硬化症における腸内細菌叢の役割を裏付けている。さらに、アテローム性動脈硬化症に罹患しやすい系統のマウスに、TMAO形成の最初の酵素的段階を阻害するコリンの構造類似体を投与すると、循環中のTMAO濃度が低下し、さらに重要なことに、マクロファージの泡沫細胞形成とアテローム性動脈硬化病変の発生が抑制される。4000人以上の患者を対象とした研究では、血漿中のTMAO濃度は血栓症リスク（心筋梗塞、脳卒中）の予測因子でもあった。血漿中TMAO濃度と血栓症リスクの両方に関連する細菌として8つの細菌分類群が同定されたが、TMAO産生の第一段階であるコリン利用遺伝子を持つ細菌は、血栓症リスクの高い動物に多く存在していたわけではなかった。この食い違いは、微生物叢の複雑さを浮き彫りにし、微生物群集の全体的な動態の他の側面が作用している可能性を示唆している。
腫瘍学
微生物叢とがんとの関連を探る最近の研究では、微生物叢の特定のメンバーが、治療効果にプラスにもマイナスにも影響することが実証されている。例えば、プログラム細胞死リガンド1に対する抗体（抗PD-L1）による治療は、多くの異なる癌に対して非常に有効であることが証明されている（第73章）。しかし、この種のチェックポイント阻害の前提条件であるPD-L1の発現レベルが高い腫瘍であっても、かなりの割合の患者は反応しない。メラノーマ、非小細胞肺癌、腎細胞癌において、特定の細菌がチェックポイント阻害作用を増強することを証明するために、3つのグループがそれぞれ臨床研究を行った。興味深いことに、これらのグループは、同じ腫瘍学的プロセスを研究していても、抗がん作用と関連する細菌（ビフィズス菌、フェーカリバクテリウム菌、アッケマンシア菌）が異なることを同定した。このような相違をもたらす生物学的要因はまだ明らかではないが、補助療法の相違、地理的条件、および／またはその他の未確認の要因に関連している可能性がある。このように一見ばらばらに見える所見は、マイクロバイオーム研究の一般化可能性に懸念を抱かせるが、関連する細菌種を同定すること-その生物活性分子とは対照的-が、研究間の比較に十分な粒度を提供しないのかもしれない。
別の一連の研究では、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4に対する抗体（抗CTLA-4）による治療の有効性は、Bacteroides thetaiotaomicronまたはB. fragilisのいずれかに特異的なT細胞応答と関連していた。特に、B. fragilisを無菌マウスまたは抗生物質で治療したマウスに投与すると、抗CTLA-4療法で通常見られなかった抗がん反応が回復した。これらの例は微生物叢による抗がん治療の増強を示しているが、他の治療法も拮抗する可能性がある。膵管腺癌のようないくつかの癌では、腫瘍内細菌、特にガンマプロテオバクテリアが存在し、化学療法剤ゲムシタビンを代謝し、それによってこれらの腫瘍の薬剤耐性の一因となっている。全体として、これらの例は、微生物叢が薬剤の有効性に直接的、間接的に重大な影響を及ぼすことを強調している。他にも多くの顕著な例が報告されており（シクロホスファミド、ジゴキシン、レボドパ、スルファサラジンなど）、まだまだ発見されそうな例は多い。
造血幹細胞移植（HSCT）へのマイクロバイオーム科学の応用は、特に移植片対宿主病（GVHD）に関連する重大な罹患率と死亡率を考えると、関心が高まっている分野である。1970年代に行われた研究で、無菌マウスは野生型マウスに比べて腸管GVHDの発症頻度が低く、重症度も低いことが示されたことから、臨床医は造血幹細胞移植を受ける患者の腸管を除染するために抗生物質を使用し始めた。この除染法は、おそらく使用する抗生物質のレジメンの違いから、さまざまな結果をもたらした。同種造血幹細胞移植を受けた患者の自然歴には、糞便微生物叢の多様性の大幅な喪失、腸球菌種およびその他の病原体による腸管支配（糞便微生物叢中の存在量30％以上）、および死亡率の増加が含まれる。さらに、同種造血幹細胞移植を受けた約850例のレトロスペクティブ解析から、好中球減少熱に対するイミペネム・シラスタチンまたはピペラシリン・タゾバクタムの投与は、5年後のGVHD関連死亡率の上昇と関連していることが明らかになった。より詳細な解析の結果、Blautia属菌の多さとGVHDおよび死亡率に対する防御との間に関連があることが明らかになったが、この相関関係についてはまだ検討中である。造血幹細胞移植におけるこのような微生物との関係を調べることに大きな関心が寄せられているにもかかわらず、固形臓器移植に関してはまだほとんど研究されていない。
自己免疫疾患
過去数十年間における多くの自己免疫疾患の発生率の劇的な増加は、単に遺伝的要因で説明できるよりもはるかに急速である（図471-5）。これらの自己免疫疾患の発症には、マイクロバイオームを含む環境的誘因が部分的に関与していると考えられるようになってきている。
1型糖尿病
1型糖尿病（T1D）は、T細胞を介したインスリン産生膵島の破壊を特徴とする自己免疫疾患である（Chap.403）。この疾患には明らかな遺伝的素因がある： ~T1D患者の〜70％がヒト白血球抗原（HLA）のリスク対立遺伝子を持っている。しかし、これらのリスク対立遺伝子を持つ小児のうち、実際に発病するのは3〜7％であり、このことは他の環境因子の役割を示唆している。研究者らは、フィンランドとエストニアのHLAをマッチさせたリスクのある小児を対象に、プロスペクティブで密なサンプリングによる縦断的コホートを研究し、発病前の微生物叢の変化を詳細に調べた。研究期間内にT1Dを発症した小児は33人中4人だけであったが、血清転換後、疾患診断前にα多様性の25％程度の顕著な減少がみられた。この研究では症例数が少なかったため、残念ながら特定の疾患関連分類群を同定することはできなかった。フォローアップ研究では、このような北欧の高リスク小児の大規模コホートのマイクロバイオームと、地理的に近接して住むロシアの低リスク小児のマイクロバイオームを比較した。バクテロイデス属細菌は、高リスク群の方が低リスク群よりも多く、特に低年齢において顕著であった。この差は、幼少期に暴露された細菌性リポ多糖の構造の変化に関連していると考えられた。さらに、バクテロイデス由来のリポ多糖はT1D予防に必要な免疫原性刺激を与えることができないことが示唆された。これら2つの研究は、マイクロバイオームの役割を探ることを目的とした将来の臨床研究にとって、論理的には複雑ではあるが、魅力的な選択肢を提供するものである。第一の方法は、ある疾患のハイリスク者を縦断的に追跡するもので、疾患の発症に伴うマイクロバイオームの時間的変化をマッピングすることにより、宿主と微生物の関係について洞察を得ることができる。しかし、この種の研究で重要な注意点は、観察された変化の因果関係を明確に示すのではなく、同定された関連性が前臨床疾患を反映している可能性があるということである。2つ目のアプローチは、研究参加者を注意深く選択することで、その後実験的に検証可能な、より意味のある関連性を明らかにする機会を提供することができることを示している。
関節リウマチ
他の多くの自己免疫疾患と同様に、関節リウマチ（RA）は多因子疾患であり、自己抗体が存在する個体に環境因子が症状を誘発した後に臨床的に注目されるようになる。RAの病因が微生物叢に依存しているという考え方は、複数の証拠から支持されている。その中には、いくつかのRAモデルにおいて、無菌マウスは症状を発症しないことや、マウスに抗生物質を投与するとRA発症が抑制されることなどがある。いくつかの分類群（Bacteroides属、Lactobacillus bifidus、分節性糸状菌など）は、マウスモデルにおいてRA発症を促進することが示唆されており、新たにRAと診断された患者の糞便微生物叢を解析したところ、P. copriが疾患のバイオマーカーであることが示された。このP. copriとの関連は、治療中の慢性RAや乾癬性関節炎には存在しないことから、新たに発症したRAに対する特異性が示唆される。この方法の大きな限界は、同定された関連性が疾患（この場合は治療に対する反応の可能性）のバイオマーカーであることは示されているが、P. copriとRAとの間の可能性のある因果関係についての追加的な洞察は得られていないことである。実際、新たにRAを発症した患者の多くからはプレボテラが検出されず、健常対照者の数人からは有意なレベルのプレボテラが検出された。特定の分類群の存在（または非存在）と特定の疾患状態との間に厳密な一致がないことは、因果関係の可能性を否定するものである。
多発性硬化症
双生児のペアやリスクの高い地域と低い地域を行き来するリスクの高い個人の疫学的研究から、多発性硬化症（MS）感受性において、環境因子と比較して遺伝が占める割合は小さいことが示されている。例えば、片方の兄弟がMSを発症している一卵性双生児のペアでは、もう片方の兄弟もMSを発症するケースは30％程度である。MSは中枢神経系（CNS）の疾患であるが、MSと微生物叢、特に腸の微生物叢との関連性を示す証拠が増えつつある。無菌動物や抗生物質投与動物は、MSモデルにおいて疾患の発症率や重症度が低下している。同様に、いくつかの臨床研究では、ミノサイクリンによる治療を受けたMS患者では病気の転帰が改善することが示唆されているが、ペニシリンによる長期治療を受けた患者では病気のリスクが増加するようである。健康な対照群とMS患者の糞便微生物叢を比較した研究はいくつかあるが、これらの研究はいずれも比較的小規模であり、全体に共通する結果は（あったとしても）ほとんど得られていない。マイクロバイオームとMSとの関連研究は現在も進行中であるが、他の神経疾患との関連性を探る道が開かれた。すでに、微生物叢とパーキンソン病や自閉症との関連を示す動物実験データがあり、さまざまな神経疾患との関連で糞便微生物叢を評価した臨床データもある。腸内細菌叢がどのようにして中枢神経系とコミュニケーションをとっているのか、すなわち、血流に乗って血液脳関門を通過する細菌の代謝産物を介してコミュニケーションが行われているのか、中枢神経系への生物全体の移行を介して行われているのか、あるいは迷走神経を介したフィードバックによって行われているのかはよくわかっていない。新たなデータによると、腸管上皮にある腸内分泌細胞のサブセットはCNSとシナプス結合しており、腸内細菌叢が神経機能に影響を与えるもう一つの手段を提供している可能性がある。この脳と腸の軸に関する理解はまだ始まったばかりであるが、この分野の研究は、これらの難病に対する潜在的な治療法への扱いやすいアプローチとして、大きな興奮を呼んでいる。
アトピー性疾患
アレルギー性疾患の発生率と有病率は着実に増加し続けており、より重篤な臨床症状も増加している。生命を脅かす食物アレルギーは今や公衆衛生上の問題であり、多くの都市ではナッツのない教室が普通になっている。アレルギー疾患の発症は、アトピー性皮膚炎（AD）に始まり、食物アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎と順に進行する定型的な経過をたどることが多い。マイクロバイオームはこれらすべての疾患と関連しており、このスペクトルに沿ったあらゆる場所での影響を調節する可能性を持っている。
アトピー性皮膚炎
皮膚は体内で最大の臓器であり、解剖学的に異なる部位（例えば、頸肩腕窩、前腕掌側部、耳介皺など）には、それぞれ異なる生態学的ニッチが存在し、固有の微生物群集が生息している。さらに、皮膚は身体と外部環境（微生物など）との間の重要なインターフェイスとして機能していることから、適切な免疫応答によって不要な微生物に対応できなければならない。ADは、免疫機能障害と皮膚微生物叢の異常が関与する炎症性皮膚疾患であり、一般的に黄色ブドウ球菌が多く、細菌の多様性が低いことが特徴である。ADの効果的な治療には、黄色ブドウ球菌を完全に除去する必要はないが、正常レベルの多様性を回復することが必要である。このような細菌の多様性の増加は、皮膚における正常な免疫ホメオスタシスを再確立すると考えられる；皮膚微生物叢の特定のメンバーは、皮膚を保護する免疫応答を誘導することが示されている。AD患者の病変部および非病変部の皮膚から得られたコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CoNS；主にS. epidermidisおよびS. hominis）を機能的にスクリーニングし、健常対照のCoNSと比較したところ、AD病変部のCoNSは、黄色ブドウ球菌に対する抗菌ペプチド（lantibiotics）を産生できる頻度が非常に低かった。これらのランティビオティック産生CoNSが生物学的に適切であることを証明するために、ローションに組み込んでAD患者の腕に塗布した。驚くべきことに、プロバイオティクスを添加したローションを1回塗布するだけで、回収された黄色ブドウ球菌の量が減少した。この研究の著者らは、AD病変の臨床的改善については特にコメントしていない。とはいえ、この研究は微生物学に関連した知見を臨床試験に拡張し始めている限られた数の研究の一つである。
喘息
気管支喘息は、気流閉塞、気管支過敏症、下気道の炎症という臨床的三徴候を特徴とする。肺は無菌であるというのが長年のドグマであったが、現在では下気道内の細菌が常に浮き沈みしていることを示す説得力のある証拠がある。健康な状態では、粘膜繊毛エスカレーターが、これらの細菌が気道に到達した直後に絶えず除去する。一方、疾患状態（嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患など）では、これらの細菌が気道に長期にわたって定着し、疾患の病因に影響を及ぼす。特に喘息では、糞便微生物と気道微生物の両方が臨床転帰に関連している。
マイクロバイオームが喘息に及ぼす影響に関する初期の研究では、無症状の生後1ヵ月の乳児の下咽頭微生物叢を評価するために培養ベースの方法が用いられた。興味深いことに、ある研究では、生後早期の肺炎桿菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタルハリス、またはこれらの細菌の組み合わせによるコロニー形成が、5歳時の持続性喘鳴および喘息と有意に関連していた。4歳時の好酸球増加と総IgE値も、新生児期にこれらの菌にコロニー形成された小児で増加していた。この研究は、かなり焦点を絞った細菌群を調べたものであるが、早期の微生物曝露がその後の喘息発症に影響を及ぼすことを示す実験的基礎を築いた。その後、300人以上の一般集団の出生コホートにおける糞便微生物叢を縦断的に調査したところ、生後3ヶ月の時点でLachnospira属、Veillonella属、Faecalibacterium属、Rothia属の存在量が少ないことが、喘息発症リスクの増加と関連していることが示された。このような細菌の変化は1歳になると見られなくなったという事実は、生後早期の微生物曝露がその後の疾患発症に重要であるという考え方と一致している。喘息のリスクのある生後3ヵ月の小児の便サンプルをgnotobioticマウスに移植したところ、マウス喘息モデルにおいて有意な気道炎症がみられた。マウスを出生前後に4種カクテル（F. prausnitzii、Veillonella parvula、Rothia mucilaginosa、Lachnospira multipara）に暴露したところ、気道炎症が抑制され、気管支肺胞洗浄液中の好中球数が顕著に減少した。これらのデータは、喘息を予防するための有効な戦略としてマイクロバイオームの早期制御が有効であることを示唆しているが、具体的な方法（菌株、投与量、曝露のタイミング、患者の選択など）についてはまだ明らかにされていない。
感染症
抗生物質を投与したマウスが広範な腸内病原菌に感染しやすくなることは、1950年代に初めて観察され、その後すぐにコロニー形成抵抗性という概念につながった。1970年代に行われた重要な研究により、この防御が嫌気性グラム陽性菌に大きく依存していることが明らかにされ、その後半世紀にわたって、この防御に関与する特定の微生物の同定が試みられてきた。微生物叢と感染症に関する研究の多くは腸内病原体に焦点を当てたものであったが、腸内細菌叢もマウスモデルにおいて細菌性肺炎と明確に関連しており、腸内微生物組成の変化は疾患の重症度の変化と因果関係がある。この腸-肺軸は動物では明らかに存在するが、ヒトにおける関連性はまだ不明である。いくつかのグループが、肺炎や結核の観点からヒトの肺マイクロバイオームの研究を始めている。さらに、微生物叢と全身性感染症（HIV感染症、敗血症など）やワクチン接種に対する反応との関係についても研究が始まっている。
腸内感染症
クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)は世界的に流行しつつあり、抗生物質関連下痢の主な原因となっている(134章)。CDIの治療に成功した患者のおよそ15〜30％が再発を繰り返す。抗生物質への曝露とCDIとの間に強い関連があることから、当初は、おそらくコロニー形成抵抗性が失われるために、微生物叢が疾患の獲得と密接に関連しているという考えが提起された。疫学的データと一致するように、CDI患者の糞便微生物叢の性状を解析したところ、著しく多様性に乏しい、生物多様性に欠ける微生物叢であることが明らかになった。糞便微生物叢移植（FMT）-健康な人の便を疾患患者に「移植」する-は、1950年代に重症CDI患者4人の治療に成功し、最近では再発性CDIに対する有効な治療法であることが多くの研究で証明され、85〜90％の患者で臨床的に治癒している（以下に詳述する）。このように、再発性CDIに対するFMTは、微生物学に基づく治療がこれまで内科的治療には不応と考えられていた多くの疾患の管理を一変させる可能性があるという考えの「申し子」となっている。FMTがCDIを予防する根本的なメカニズムについては不明であるが、CDIを予防する特定の微生物と宿主の経路を同定する研究が進行中である。抗生物質による微生物叢の変化によりCDIに対する感受性が異なるマウスを研究した結果、マウスモデルにおいてCDIに対する防御をもたらす4種類の細菌（Clostridium scindens、Barnesiella intestihominis、Pseudoflavonifractor capillosus、Blautia hansenii）のカクテルが同定された。興味深いことに、C. scindensだけでマウスを処理すると、胆汁酸依存的に、完全ではないが有意な予防効果が得られた。造血幹細胞移植を受けた患者から得られた臨床データでも、C. scindensはCDIからの保護と関連しており、この観察結果はマウスからヒトへの応用の可能性を示唆している。この研究は、疾患リスクが異なる集団における微生物の違いを調べることにより、関連する細菌因子を同定したもう1つの例を示している。
コレラ菌感染に伴う微生物学的変化には、多様性の顕著な喪失（主にコレラ菌が微生物叢の支配的な一員となることによる）と、疾患の発症後に急速に起こる組成の変化が含まれる。これらの変化は再現性のある定型的な方法で起こり、疾患の治療により可逆的である。この回復期には、健康な乳児の微生物叢の集合と成熟に類似した微生物の継代が含まれる。V.コレラに加え、連鎖球菌やフソバクテリアの種が下痢の初期に開花し、Bacteroides、Prevotella、Ruminococcus/Blautia、Faecalibacteriumの種の相対量が回復期に増加し、健康な成人の微生物叢に戻る。コレラ患者と健康な小児で起こるこれらの微生物の変化を分析した結果、14種類の細菌が選択され、これらの細菌はgnotobioticマウスに移植された。コレラ発症時に変化する特定の分類群についてバイオインフォマティクス解析を行った結果、ルミノコッカス・オベウムがコレラ菌の増殖を抑制することが判明した。その後、この関係が実験的に確認され、R. obeumのクオラムセンシング分子AI-2（オートインデューサー2）が、不明なメカニズムでV. コレラのコロニー形成を抑制することが判明した。これらの研究は、感染症の予防や治療に微生物を利用した治療法の可能性を強調するものである。さらに、縦断的なマイクロバイオームデータの経時的解析が、疾患との因果関係を有する微生物を同定するための有効な戦略である可能性も示唆している。
HIV感染症
いくつかのウイルス、細菌、寄生虫の同時感染によってHIVの病原性が増強されることから、患者の基礎にある微生物環境がHIV疾患の重症度に影響しうることが示唆される。さらに、腸管免疫系がHIVによる免疫活性化を制御する上で重要な役割を果たしているという仮説がある。腸管はウイルス複製の初期部位であり、末梢のCD4+ T細胞数が減少する前に免疫異常を示すことから、この可能性は特に高いと思われる。いくつかの研究で、HIV感染者の腸内細菌叢が調べられている。類人猿免疫不全ウイルスに感染した非ヒト霊長類で行われた初期の研究では、糞便微生物叢の細菌成分に変化は見られなかったが、腸内ビロームには大きな変化が見られた。これとは対照的に、患者を対象にこの問題を探求した最近の多くの研究では、HIVに関連した糞便微生物叢における実質的な差異が確認されており、それは全身性の炎症マーカーと相関している。不思議なことに、このような微生物の変化は、抗レトロウイルス療法によって必ずしも正常化するわけではない。この所見は、微生物叢が、以前HIV感染負荷が高かったことをある程度 "記憶 "している可能性、および／または、HIV感染が "正常な "微生物叢をリセットするのに役立っている可能性を示唆している。このような微生物叢の記憶のような能力は、他の感染症やダイエットに対する動物モデルでも実証されている。
新たなHIV感染事象の大半が異性間性交に続いていることから、膣内微生物叢とHIV感染との関係を調べることに大きな関心が寄せられている。高頻度のHIV感染検査を受けた南アフリカの思春期の少女を対象とした縦断的研究により、HIV感染リスクの低下（L. iners以外の乳酸菌種）またはリスク亢進（Prevotella melaninogenica、Prevotella bivia、Veillonella montpellierensis、Mycoplasma、Sneathia sanguinegens）に関連する細菌の同定が容易になった。Lactobacillus crispatusまたはP. biviaを膣内接種したマウスにおいて、後者の生物は雌性生殖管においてより多くの活性化CD4+ T細胞を誘導した。この結果は、P. biviaに関連するHIV感染リスクの増加は、標的細胞の存在増加による二次的なものである可能性を示唆している。別の研究では、膣内細菌叢の組成が、テノホビルジェルマイクロビサイドの抗ウイルス効果を調節することが示された。テノホビルは、乳酸桿菌優位の膣内細菌叢を持つ女性ではHIV感染を61％減少させたが、膣内細菌叢が主にガードネレラ膣炎やその他の嫌気性菌で構成されている女性では、HIV感染を18％しか減少させなかった。この有効性の差は、標的細胞がテノホビルを取り込んで活性型であるテノホビル二リン酸に変換するよりも早く、G. vaginalisがテノホビルを代謝する能力によるものであった。これらの知見は、効果的な治療レジメンを選択する上で、微生物の生態がいかに重要な考慮事項となりうるかを示している。
ワクチン接種への反応
ワクチン接種は、清潔な水の供給に次いで、重篤な感染症の予防において最も効果的な公衆衛生介入である。その効果は抗原特異的抗体と、場合によってはエフェクターT細胞応答によって媒介される。ワクチンは集団規模では明らかに有効であるが、ワクチンに対する免疫応答の大きさは個人間で10倍から100倍も異なることがある。ワクチン免疫原性には多くの要因（遺伝、母親の抗体レベル、過去の抗原曝露など）が影響するが、現在では微生物叢も重要な要因のひとつと認識されている。バングラデシュの小児約50人の糞便微生物叢を解析したところ、正の相関を示す特定の分類群（例えば、Actinomyces属、Rothia属、Bifidobacterium属）と負の相関を示す特定の分類群（例えば、Acinetobacter属、Prevotobacterium属）が同定された、 ガーナの乳児を対象とした研究では、バクテロイデーテス属の糞便量とロタウイルスワクチンに対する反応との間に逆相関があることが明らかになった。さらに、鼻腔内細菌叢は、弱毒生インフルエンザワクチンに対するIgA反応に寄与する因子として関与している。臨床データに基づくこれらの相関関係は、動物実験でも部分的に確認されている。その最たる例が、非アジュバントウイルスサブユニットワクチン（不活化インフルエンザワクチンやポリオワクチン）に対する反応が微生物叢に依存しているのに対して、生ワクチンやアジュバントワクチン（弱毒化黄熱病生ワクチン、Tdap/alumワクチン、HIVエンベロープ蛋白/alumワクチン）に対する反応はそうではないという実証である。抗生物質投与群と非投与群における不活化インフルエンザワクチン接種後の微量中和価の比較により、ヒトにおけるワクチン誘発免疫に微生物叢が関与していることが示された。これらのデータから、微生物叢は、ある種のワクチンや免疫のない集団においてアジュバントとして機能する可能性が示唆される。これらの知見が臨床の場で確認されれば、将来的にワクチンの有効性を改善する方法が示唆されるかもしれない。
1D Strachan: BMJ 299:1259, 1989.
微生物が介在する効果のメカニズム
聞く
上記の例で強調されたように、マイクロバイオームと様々な疾患状態との間には数多くの関連性がある。これらの相関関係は、多くの場合、大まかな分類学的レベルで確立されており、因果関係についてはほとんど、あるいはまったく洞察されていない。これらの関係に関する臨床研究のほとんどは、サンプルサイズがかなり小さく（100未満であることが多い）、多数の変数を同時に比較している（すなわち、微生物叢の細菌種それぞれが、実質的に比較される異なる特徴である）ことを考えると、これらの研究の多くは十分な検出力を有していない可能性があり、したがって偽陽性の結果をもたらす可能性がある。微生物と特定の表現型との間に因果関係があることを証明するためには、疾患モデル動物でこれらの相関関係を検証することが重要である。マイクロバイオームワイド関連研究では通常、疾患と相関のある細菌分類群の長いリストが得られるため、メカニズム研究においてさらにどの生物を試験すべきかを知ることは困難であった。さらに、これらの解析で特定の細菌種が同定されたとしても、菌株間で十分な変異がある可能性があるため、「機能的な」分離株を研究対象個体から回収する必要がある。
このような困難にもかかわらず、現在では一握りの特定の微生物が疾病の影響に関連している。次の課題は、これらの因果関係の根底にある具体的なメカニズムの特定に関するものである。この分野での成功例は限られているが、表現型の変化の原因となる特定の細菌因子や代謝産物を特定するためのアプローチが開発されつつある。複雑な要因は、多くの生物、特にファーミキューテス門の生物は遺伝学的に扱いにくいこと、そして表現型の多くがハイスループットスクリーニングでは評価しにくいことである。
細菌因子
B. fragilis多糖体A（PSA）は、マウスモデルにおいて疾患の転帰に影響を及ぼすことが証明された、おそらく最もよく研究されている常在菌由来の分子である。PSAは、B. fragilisによって発現される少なくとも8種類の莢膜多糖の一つであり、各繰り返し単位内にプラスとマイナスの電荷を持つユニークな双性イオン構造を持つ。PSAの発現が異なるB. fragilisの同系株または精製PSAでマウスを処理した研究では、PSAが実験的大腸炎やMSに対して予防的および治療的な保護を与えることが示された。PSAは抗原提示細胞、特に形質細胞様樹状細胞上のToll様受容体2によって認識され、炎症が起きるとインターロイキン10（IL-10）を産生する制御性T細胞（Treg）を誘導し、炎症を抑制する。
また、B. fragilisは、これまでに同定された唯一の微生物叢に基づく細菌因子である免疫調節性スフィンゴ糖脂質の供給源でもあり、不変ナチュラルキラーT（iNKT）細胞の数に影響を与える。これらのスフィンゴ糖脂質がiNKT細胞を活性化するのか阻害するのかは明らかでない。おそらく異なるスフィンゴ糖脂質種が試験されたためであろうが、結果は一致していない。特異的に精製されたスフィンゴ糖脂質（Bf717）の解析から、in vitroおよびin vivoで内因性のiNKT細胞アゴニストを阻害することが示された。新生児マウスにBf717を投与すると、成体における大腸iNKT細胞の数が減少し、大腸炎モデルの治療成績が改善した。
細菌の代謝産物
さまざまな体液中に存在する何万種類もの代謝産物を検出し、プロファイリングするために質量分析計を用いることで、疾患感受性の根底にある微生物が介在するプロセスについて、より深い洞察が得られることが期待されている。しかし、これらの代謝物の圧倒的多数はアノテーションされていないという事実と、生成される膨大なデータ量とが相まって、これらのアンターゲットアプローチの一般的な有用性は今のところ限定的である。その代わりに、短鎖脂肪酸（SCFA）と胆汁酸の役割を調べることに現在の重点が置かれ、より標的化されたアプローチへの関心が高まっている。
短鎖脂肪酸
いくつかのグループが、細菌の代謝によって腸内濃度が大きく左右されるSCFAがTregの誘導に重要であることを実証しているが、どのSCFA（プロピオン酸、酢酸、酪酸）が最も重要であるかについては意見が一致していない。大腸トレグを誘導することが知られている細菌でコロニー形成された野生型マウスは、SCFAの糞便中レベルが上昇している。バクテロイデス属の3種（B. caccae、B. massiliensis、B. thetaiotaomicron）のいずれかにコロニー形成されると酢酸とプロピオン酸のレベルが上昇するが、パラバクテロイデス属（Parabacteroides distasonis）またはヒト由来のクロストリジウム属（Clostridium）17種の混合菌にコロニー形成されると3種すべてのSCFAレベルが上昇する。しかし、いずれの場合もSCFAはヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、その結果Foxp3の発現が増加する。注目すべきは、微生物が誘導するSCFAの産生が、これらの生物によるTreg誘導に重要であることは示されていないことである。対照的に、様々なTreg誘導細菌種で単コロニー化したマウスでは、SCFAレベルとTreg数の間に相関関係はないようである。まとめると、これらのデータは、Treg発生の基礎となるメカニズムに重要な不均一性があることを示唆しており、Treg誘導のための他の冗長なメカニズムの可能性を否定するものではない。Tregに対する効果に加えて、SCFAは上皮バリアーを促進し、細胞増殖に影響を与え（方向性は特定の細胞タイプとSCFAに依存する）、宿主の代謝を調節し、結腸細胞にエネルギー源を提供する。
胆汁酸
胆汁酸は肝臓で産生されるが、その後腸内細菌によって代謝され、脱共役胆汁酸と二次胆汁酸を形成する。これらの微生物によって産生された胆汁酸プロフィールは、複雑なシグナル伝達経路を介して、脂質と糖質の代謝バランスを整え、免疫反応に影響を及ぼす。そのため、胆汁酸は現在、ヒトの健康維持に不可欠な微生物代謝産物として研究が進められている。前述したように、C. scindensは胆汁酸依存的なプロセスを通じてCDIからマウスを保護するのに役立っている。基礎にある微生物ディスバイオーシスによる胆汁酸プロファイルの変化もまた、肝・大腸炎症、肝細胞がん、大腸がん、腸管運動障害と関連している。これらの関係はほとんどすべて相関のレベルで報告されており、せいぜい胆汁酸分泌抑制剤（コレスチラミンなど）の投与による表現型の部分的変化を反映しているにすぎない。胆汁酸の細菌代謝と宿主の生理学的変化との因果関係を明らかにするための研究は現在進行中であるが、最も決定的な証拠は、微生物が産生する胆汁酸代謝産物がTregのホメオスタシスに影響を及ぼすということである。
その他の細菌代謝産物
これまでSCFAと胆汁酸に焦点を当てた研究がほとんどであったが、他の細菌代謝産物についても健康維持に関与している注目すべき例がいくつかある。微生物叢はトリプトファンを様々な産物（キヌレニン、インドールおよびその誘導体など）に代謝し、特に免疫機能、代謝性疾患、神経機能に影響を及ぼす。タウリンはNLRP6インフラマソーム誘発性の大腸IL-18分泌を亢進させるが、ヒスタミン、スペルミン、プトレシンはIL-18分泌を抑制する。クロストリジウム・オルビスシンデンス（Clostridium orbiscindens）が産生するデサミノチロシンは、I型インターフェロン活性を誘導することにより、インフルエンザからの防御をもたらす。これら2つのケースでは、最初に微生物叢が表現型に影響を及ぼすことが示され、標的を絞らないメタボロミクスか、より標的を絞ったスクリーニングによって、示された代謝産物の潜在的役割が示された。体内には何千種類もの細菌代謝産物が存在することから、今後さらに多くの代謝産物が健康や疾患と関連付けられることは間違いないだろう。
マイクロバイオーム科学をベンチからベッドサイドへ
聞く
これまでに明らかにされたマイクロバイオームと疾患との関連性の数々は、関連する微生物と宿主との相互作用を理解することで、無限の治療応用への扉が開かれるという大きな期待を生んでいる。微生物に基づく治療にはいくつかの利点がある。患者はこのような治療を、従来の薬物療法よりも "自然 "であると考えることが多く、従って、このような治療に従う可能性が高くなる。生物学的には、微生物に基づく治療法は、単に下流の後遺症に影響を与えるのではなく、疾患の根本原因のひとつ（微生物異常）に対処する可能性が高い。最終的には、ある微生物に基づく治療法は、同様の微生物の変化に起因する複数の異なる疾患に対して有効な「ポリピル」として機能する可能性がある。マイクロバイオームを利用した治療法に対する関心は非常に高いにもかかわらず、これまでのところ、この分野で臨床的に成功した例はほとんどない。
マイクロバイオーム科学の治療応用で最も成功したのは、特にCDIに対するFMTの使用である。前述したように、FMTは健康な人の便を疾患患者に「移植」するもので、「健康な」微生物叢が疾患患者に存在する可能性のあるあらゆる異常を是正し、したがって症状を緩和するという考え方である。基本的に、この考え方は、特定の微生物異常については不可知論であり、健康な微生物叢であれば治癒が期待できるというものである。FMTの考え方は、少なくとも4世紀にさかのぼる。中国の伝統的な医師が、食中毒やひどい下痢の治療に「黄色いスープ」（新鮮なヒトの糞便懸濁液）を用いて成功したのである。何世紀にもわたってヒトと動物の下痢性疾患の治療にFMTが使用され続けたことに加え、近年、微生物叢の重要性が認識されるようになり、CDIの治療にFMTを使用するための基礎が築かれた。2013年に再発性CDIに対するFMTを評価する最初の大規模な前向き試験が行われて以来、CDIに対するFMTの数多くの研究のほとんどが、平均臨床治癒率〜85％という驚くべき有効性を示している。ドナーの便は新鮮便または凍結便（後者の使用により、事前にスクリーニングされた限られた数のドナーからのサンプルのバイオバンキングが可能になる）であり、経鼻胃管、経鼻十二指腸管、大腸内視鏡、浣腸、または経口カプセルを介して投与することができる。注入されるドナーの便の最適なスクリーニング、調製、濃度はまだ決定されておらず、FMTによって抗菌薬耐性の病原体が感染し、死亡に至った例もある。FMTの最も一般的な副作用には、消化管運動の変化（便秘または下痢を伴う）、腹部けいれん、腹部膨満感などがあるが、いずれも一般に一過性で48時間以内に消失する。免疫抑制患者におけるFMTの使用に関する対照試験はまだ存在しないが、症例報告および症例シリーズのメタアナリシスでは、300例以上の免疫抑制患者においてFMTに関連した重篤な有害事象は認められていない。
CDIに対するFMTの成功した使用と良好な短期安全性プロファイルは、他の適応症への適用拡大につながった。2020年末時点で、CDI、IBD（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、肥満、多剤耐性菌の除菌、不安およびうつ病、肝硬変、2型糖尿病など、さまざまな適応症に対するFMTの有効性が350を超える試験（ClinicalTrials.govに掲載）で検討されている。CDI以外の適応について発表された数少ない研究は、概してサンプル数が少なく、結果はまちまちである。CDIでの成功とは対照的に、おそらく2番目によく研究されている適応症であるIBD患者の結果はより多様である。これらの相違が、レシピエントの不均一性（例えば、基礎疾患メカニズムや内因性微生物叢の観点から）、ドナー材料、および／またはFMT投与のロジスティクスの詳細（例えば、経路、頻度、投与量）に起因するかどうかは明らかではない。しかし、これらの結果は、適切な状況下において、微生物叢の調節がIBDの有効な治療法となりうることを示している。
FMTは微生物叢に基づく治療が有効であることを示す重要な概念実証ではあるが、便の提供者やレシピエントの内因性微生物叢にはばらつきがあるため、治療を大規模集団で標準化することは困難である。さらに、FMTには安全性に関する懸念がつきまとい、その作用機序も不明である。FMTはおそらく微生物に基づく治療の第一世代であり、その後の世代では、より精製された細菌カクテル、単一菌株、あるいは細菌産物および/または代謝産物を治療介入として使用することになるであろう。プロバイオティクスの分野には複雑な歴史がある。幾つかのメタアナリシスでは、細菌株および／または疾患の適応を横断して結果が組み合わされており、一般的に、試験されたレジメンの使用を支持するには、データはまだ十分に説得力がないと結論づけられている。試験された細菌は主に、疾患とのもっともらしい生物学的関連よりも、推定される安全性プロファイルに基づいて選択されていることに留意すべきである。より焦点を絞ったメカニズムに基づいたマイクロバイオーム研究によって、疾患発症に関与する特定の常在菌とその作用機序が明らかになり、合理的に選択されたプロバイオティクスの次の波の基礎となることが期待されている。この試みにおける主なハードルは、疾病からの保護と因果関係のある特定の微生物を特定することである。
視点
聞く
微生物に対する医学的見方は根本的に変化し、20世紀初頭の「私たちは微生物と絶え間ない闘争を繰り広げている」という考え方、すなわち細菌を根絶する必要性に焦点を当てた「私たち対彼ら」という考え方から、最近では「私たちは常在菌と注意深く交渉しながらデタント（緊張緩和）状態を保っている」という理解へと移行している。科学者たちは、微生物を抗生物質で排除すべき敵という単純な見方ではなく、これらの生物が人間の健康維持に果たす重要な役割を認識するようになってきている。西洋文明に典型的な、ますます無菌化する環境の中で、宿主と微生物の相互作用が失われたことが、自己免疫疾患や炎症性疾患の罹患率増加の素因になっているのかもしれない。マイクロバイオーム研究の分野は、正常な微生物叢のカタログ化において過去10年間で大きな進歩を遂げ、現在では臨床的に対処可能な微生物と宿主の関係を特定できるようになりつつある。
近年、「-オミクス」技術（メタゲノミクス、メタトランスクリプトミクス、メタボロミクスなど）が爆発的に普及し、膨大な量のデータを生成できるようになったが、宿主と微生物の関係について有用な知見を得るために、データセットをどのように統合するのが最善なのかは、まだ明らかになっていない。FMTの使用により、個人の微生物叢を調節することで特定の疾患を効果的に治療できることが実証されている。しかし、調節後に微生物叢がどのように変化するのか、そしてその変化がどのような潜在的な悪影響を及ぼす可能性があるのかを具体的に予測するためのモデルはまだ欠如している。この限界には、どのような微生物構成が最適なのか、そして理想的な結果を得るために、与えられた微生物叢をどのように合理的に変化させるべきかについて、私たちが無知であることが暗黙のうちに含まれている。
当初は大げさな宣伝がなされ、いくつかの失敗もあったが、マイクロバイオーム研究は現在、多くの疾患の根本的な原因を治療できる最前線に立っている。この分野が成熟し続けるにつれて、相関関係を超えて因果関係に取り組む必要がある。原因となる微生物とその作用機序を特定することで、「微生物ツールボックス」が構築され、そこから適切な生物活性株を患者ごとに選択して、特定の基礎的な微生物異常症を是正することができるようになる。近い将来、マイクロバイオームと健康および疾患との関係に関する我々の知識ベースは十分に強固なものとなり、この情報を重要な治療方針の決定に応用できるようになるだろう。
さらに読む
聞く
Goodrich JKら：マイクロバイオーム研究の実施。Cell 158:250, 2014. [PubMed: 25036628].
ヒトマイクロバイオームプロジェクトコンソーシアム： 健康なヒトのマイクロバイオームの構造、機能、多様性. Nature 486:207, 2012. [ヒトマイクロバイオームの構造・機能・多様性.］
ヒトの腸内細菌叢の構造、機能、多様性を明らかにした。N Engl J Med 375:2369, 2016. [PubMed: 27974040].
ヒト腸内細菌叢の最初の培養種は1000種である。FEMS Microbiol Rev 38:996, 2014. [PubMed:24861948]。
ヒトの腸内細菌叢： 関連から調節へ。Cell 172:1198, 2018. [PubMed: 29522742].
Stefan KL et al: Commensal microbiota modulation of natural resistance to virus infection. 細胞183:1, 2020. [PubMed: 33007260].
アクセスメディシン
書籍
図書館
更新情報
クイックリファレンス
迅速な診断と治療
2 Minute Medicine®
DDx
診断テスト
グッドマン＆ギルマン：FDA承認
ヒュッパート・ノート
ガイドライン - プライマリケア
インフォグラフィックス
医薬品
マルチメディア
聴診教室
生理学ビデオ
診断と画像研究
ハリソンの病態生理学アニメーション
心臓と肺の音
人体解剖学モジュール
講義
患者インタビュー
薬理学
身体診察
POCUSパール
ポッドキャスト
手順ビデオ
症例
症例ファイル® - プレビュー
臨床神経解剖学症例
クリティカルコンセプト習得シリーズ
家庭医学ボードレビュー
体液／電解質および酸塩基の症例
G&Gファームケース
ハリソンのビジュアルケースチャレンジ
内科症例
医療微生物学症例
病態生理学の症例
リハビリテーション医学の原則 症例ベースのボードレビュー
バンダービルトIM/Pedsカリキュラム
学習ツール
復習問題
クラークシップトピック
フラッシュカード
患者教育
Accessedicineについて
アクセスメディスン
アドバイザリーボード
病院コーナー
インストラクターの方へ
マグローヒルメディカル
サイト
アクセス麻酔科学
アクセスAPN
医学アクセス
アクセスバイオメディカルサイエンス
循環器内科
皮膚科
救急医療
血液腫瘍学
アクセスメディシナ
医療アクセス
神経学
産婦人科
小児科
アクセス薬局
理学療法
外科へのアクセス
アクセスワールドメディカル
症例ファイルコレクション
臨床スポーツ医学コレクション
F.A.デイビスATコレクション
F.A.デイビスPTコレクション
JAMAエビデンス
Murtagh コレクション
OMMBID
薬物療法の原則と実践
サポート
トレーニング＆サポート
お問い合わせ
フィードバック
購読
機関購読
個人購読
マグロウヒル
アップルストア
グーグルプレイ
規約を見る
著作権 © McGraw Hill
無断複写・転載を禁じます。
あなたのIPアドレスは202.116.81.230です。
利用規約 - プライバシーポリシー - お知らせ - アクセシビリティ - ブラウザサポート
シルバーチェア
このサイトでは、お客様の体験を提供、維持、改善するためにクッキーを使用しています。MHプライバシーセンター 閉じる