COVID-19パンデミック介入は季節性インフルエンザウイルスの世界的拡散を再形成した

2024年11月8日 18:57

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研究論文

インフルエンザ

COVID-19パンデミック介入は季節性インフルエンザウイルスの世界的拡散を再形成した

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq3003

Zhiyuan Chen https://orcid.org/0000-0001-6753-5606,Joseph L.-H. Tsui https://orcid.org/0000-0001-7871-8627,[...], andHongjie Yu https://orcid.org/0000-0002-6335-5648 +10 著者情報 & 所属

サイエンス

8 11月 2024

386巻 6722号

DOI: 10.1126/science.adq3003

お知らせブックマーク

編集者サマリー

最近の重症急性呼吸器症候群コロナウイルスのパンデミックは、関連する公衆衛生対策と行動の変化が、世界的に分布する他の感染症にどのような影響を与えたかを分析する、他に類を見ない機会を提供した。Chenらは、分子生物学的、疫学的、旅行データを組み合わせた系統力学解析を用いて、パンデミック中にインフルエンザに何が起こったかを明らかにした（RohaniとBahlによる展望を参照）。インフルエンザ陽性の検体は激減したが、南アジアではA型インフルエンザが存続し、熱帯地域でパンデミックに関連する規制が少なかった西アジアではB/ビクトリア型インフルエンザが出現した。2023年3月までに、航空旅行が回復すると、インフルエンザの系統の循環は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）オミクロンの波と一致して、強度を回復した。したがって、世界的なインフルエンザの循環は、長期間の混乱に強いということである。-キャロライン・アッシュ

構造化アブストラクト

はじめに

最新の季節性インフルエンザワクチンや治療法が利用できるようになったにもかかわらず、毎年のインフルエンザ流行は数百万人の入院患者を出し続け、医療制度に多大な負担をかけている。季節性インフルエンザ系統の世界的な循環は、ウイルス抗原の継続的な進化と、通年感染の地域から温帯地域へのヒトの移動のパターンに依存している。ヒトのインフルエンザや他の呼吸器病原体が、COVID-19に関連した制限によってどのような影響を受けたかをより明確に理解することは、将来のパンデミックが感染症にどのような影響を及ぼすかを予測し、より効果的な介入を行う上で役立つであろう。

根拠

COVID-19のパンデミックの間、世界的に非薬物療法が導入され、前例のない規模でヒトの行動が変化した。その結果、季節性インフルエンザの亜型であるH1N1pdm09やH3N2、B/VictoriaやB/Yamagataの系統を含む、流行性呼吸器病原体の世界的流行が減少した。地域間の航空便の乗り継ぎが変化したことにより、季節性インフルエンザの世界的な循環に乱れが生じた。本研究では、季節性インフルエンザの世界的な循環がどのように再編成され、いつパンデミック前の平衡に戻ったかを明らかにするために、世界的に代表的なデータセットを収集し、分子学的、疫学的、国際的な渡航データを共同で解析した。

結果

パンデミックの急性期（2020年4月～2021年3月）において、インフルエンザウイルスの検査陽性率は、パンデミック前と比較して95％以上低下した。H1N1、H3N2、およびB/ビクトリアインフルエンザウイルスの系統の循環が急性期に維持された場所は、すべてアジアであったと推察された。しかし、アフリカでも循環は続いていたが、世界的な循環パターンへの影響は少なかったことも明らかになった。パンデミックに関連した規制が弱まるにつれて（世界的に不均一ではあるが）、地域間のウイルス系統の移動が検出されるようになり、我々の統計モデルは、国際的な航空旅行と地域間のインフルエンザウイルスの移動との関連を強く支持する結果を示した。パンデミック後（世界保健機関（WHO）の国際保健規則緊急委員会が2023年5月に世界的緊急事態の終息を宣言した後）には、季節性インフルエンザの世界的な循環は、季節性インフルエンザの伝播を維持するために重要な、ウイルスの移動と遺伝的多様性の蓄積の継続を特徴とする、パンデミック前のパターンに戻った。2023年5月から2024年3月までの季節性インフルエンザの世界的な系統動態は、規模は小さいものの、パンデミック前と類似しているようである。

結論

我々の研究により、季節性インフルエンザウイルスがパンデミックに関連した行動変化の間にどのように維持され、パンデミック後にどのように再確立されるかが明らかになった。COVID-19パンデミックがインフルエンザの進化と抗原性に及ぼす長期的な影響については、ゲノムサーベイランスの連携や世界的な伝播パターンの評価を通じて、継続的な監視が必要である。アフリカを含め、インフルエンザの通年循環に適した地域が増えるにつれて、このことは特に重要である。

COVID-19パンデミック関連規制前、規制中、規制後の季節性インフルエンザの世界的循環。

(上) 航空旅客の月別総流動量(青)と各国政府の対応の厳しさ(赤)のタイムライン。(下）プレパンデミック期、急性パンデミック期、移行期パンデミック期、ポストパンデミック期における地域間のインフルエンザ系統の移動動態（例としてH1N1pdm09を示す）。黒枠は凡例に示した範囲外である。

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概要

季節性インフルエンザウイルスの世界的な動態は、サーベイランス、介入、ワクチン接種戦略の設計に役立つ。COVID-19パンデミックは、世界的なインフルエンザの循環がヒトの行動の変化によってどのように変化したかを評価するまたとない機会となった。われわれは、分子生物学的、疫学的、国際的な渡航データを組み合わせ、パンデミックの発生が、国際的なインフルエンザ系統の移動の激しさと構造に変化をもたらしたことを明らかにした。パンデミックの間、南アジアはA型インフルエンザウイルスの系統的な基幹拠点として重要な役割を果たし、一方、西アジアはB/ビクトリア型インフルエンザの循環を維持した。われわれは、パンデミック期間中のインフルエンザの系統ダイナミクスの原動力と、B/Yamagata系統が絶滅した可能性の理由を探る。3年後、世界的な航空輸送量の回復後、B/Yamagataを除き、地域間のインフルエンザ系統の移動の強さはパンデミック前のレベルに戻った。

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世界的なインフルエンザ伝播の減少

パンデミックの主要な節目（すなわち、WHOがCOVID-19パンデミックの開始と終了を宣言した時期）、COVID-19ストリンジェンシー指数（18 ）、および経時的な航空旅客数（図S1A）を用いて、世界的なヒトの移動とNPIのパターンが異なる3つの「時期」を定義した。期間1は「パンデミック前期間」で、COVID-19パンデミックに対応した大規模な人口レベルの行動変化が起こる前である（2017年1月から2020年3月）。第2期は「パンデミック期」であり、2020年4月から2023年4月の間に、人口の混合を制限しようとするさまざまな程度の介入によって特徴づけられる。NPIの地域的不均一性を考慮し、パンデミック期を、ほとんどの国が海外渡航の厳格な制限を発表した急性期（2020年4月～2021年3月）と、国際的な流動性が部分的に回復した移行期（2021年4月～2023年4月）に分けた。第3期は、WHOがCOVID-19緊急事態の終息を宣言した時点から始まる「ポスト・パンデミック期」（2023年5月～2024年3月）である。

インフルエンザウイルス学的サーベイランスデータは、GISRS（Global Influenza Surveillance and Response System）から入手し、各国のサーベイランスデータベースからのデータで補足した。GISRSは、主にインフルエンザ様疾患の患者から得られた検体で、WHOが認定する国立インフルエンザセンター、国立インフルエンザ標準研究所、およびその他の非センチネルシステムでインフルエンザウイルス検査が行われた検体のデータを照合している(19)（図S2）。このネットワークを通じて収集されたインフルエンザウイルスの抗原性と遺伝的特性は、WHOが毎年推奨するインフルエンザワクチンの組成の基礎となっている。インフルエンザ検査のために処理された検体数は、パンデミックの急性期には横ばいであったが、移行期には倍増した（図1A ）。この増加は、パンデミック中に確立されたウイルスサーベイランスの世界的な能力が向上したこと、およびCOVID-19の症例が沈静化するにつれて、インフルエンザのセンチネルサーベイランスに再び焦点が当てられるようになったことによると考えられる(20)。パンデミックの急性期には、報告されたインフルエンザ症例の絶対数が少なかったため、その後塩基配列が決定された実験室確定インフルエンザ症例の割合は、通常10％以上であった。季節性インフルエンザのサーベイランス強度はパンデミック中も維持されていたとはいえ、インフルエンザデータベースにおけるウイルス学的およびゲノム学的サーベイランスに偏りがある可能性は否定できない(19,21)。

図1. 2017年1月から2024年3月までの季節性インフルエンザウイルスのウイルス学的およびゲノム学的サーベイランスの強度と陽性率。

(A）インフルエンザウイルス検査のために世界的に処理された検体数の推移で示したインフルエンザのウイルス学的サーベイランスの強度。(B）インフルエンザのゲノムサーベイランスの強度を、高品質で配列決定されたインフルエンザ症例の報告数の割合で示す。(C〜I ）H1N1pdm09（C）、H3N2（E）、B/Victoria（G）、B/Yamagata（I）についての、高品質なHA遺伝子配列の週ごとの数（大陸別に層別化）と、検査された検体中の世界的な陽性率（pos.） H1N1pdm09（D）、H3N2（F）、B/Victoria（H）の陽性率は、パンデミックの急性期にインフルエンザの波が発生した地域（アフリカ、東南アジア、南アジア；本文参照）についても別々に示した。配色は（J）に示した。陽性率は中央揃えローリングアベレージ（5週間ウィンドウ）で示され、95％区間はベイズの枠組みを用いて特定の亜型または系統を推定する際の不確実性を示している。薄いオレンジ色と薄い青色の網掛け部分は、COVID-19パンデミック期間の急性期と移行期を表し、それぞれ2020年4月～2021年3月、2021年4月～2023年4月と定義した。

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パンデミック急性期には、インフルエンザ陽性と判定された検体の割合が大幅に減少した。検査陽性率（各期間における陽性と判定された検体の割合）は、パンデミック前期の平均と比較して、H1N1pdm09で99.2％、H3N2で99.2％、B/Victoriaで96.9％、B/Yamagataで約100％減少した（図1、C、E、G、I ）。検体数の年によるばらつきを考慮するため、さらに各年の処理検体数に対する陽性検査の比率を計算したところ（22）、パンデミック発生後のインフルエンザ伝播のレベルが低いことも示された（図S3）。このような傾向とは逆に、パンデミックの急性期には、アジア（主に南アジアと東南アジア）とアフリカで小規模なインフルエンザの流行がいくつか起こった（図1、D、F、H、J ）。両地域は年間を通じてウイルスの循環を維持できる熱帯気候であり(23,24)、さらにCOVID-19に対する反応の違いによって感染が影響を受けた可能性がある(図S4)。急性パンデミック期の後、H3N2の流行は2021-2022年の北半球の冬に発生し、季節休暇の前後に二重のピークを示し、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）オミクロンBA.1およびBA.2感染の大きな波と重なった(25)。その後、2022-2023年の北半球の冬には、H1N1pdm09、H3N2、B/Victoriaの感染が発生した（図1、C、E、G ）。H1N1pdm09、H3N2、B/Victoriaの実質的な伝播はパンデミック後に再開または継続したが、B/Yamagataの伝播はなかった。パンデミック発生以降に報告されたB/Yamagata症例はほんの一握り（〜20例）であるが、これらは弱毒生インフルエンザワクチンに由来するものか、あるいは潜在的なデータエラーである可能性がある(12,26)。

インフルエンザ流行の予測因子としての航空旅客輸送量

インフルエンザウイルスの世界的な空間的伝播は、人の移動と関連していることが以前に示された(2)。2001年9月に米国で発生したような航空便の混乱は、その後のインフルエンザシーズンの時期に影響を与える可能性がある(27)。時期特異的な予測因子を組み込み、調査期間間のウイルス拡散率の潜在的変動を考慮するために、4つのエポック（プレパンデミック、急性パンデミック、移行期パンデミック、ポストパンデミック）のベイズ系統地理学的一般化線形モデル（GLM）を構築し、2017年1月から2024年3月までに循環したインフルエンザウイルスに適用した（材料と方法を参照）。遺伝子サンプリングにおける潜在的な偏りを考慮するために、ヘマグルチニン（HA）遺伝子配列について3つのサブサンプリング戦略を採用した（図S5）：(i)均等なサブサンプリング、(ii)時間的変動を考慮しながらサブサンプリング、(iii)時間的変動と空間的変動の両方を考慮しながらサブサンプリング（Materials and methods）。これらのサブサンプリングスキームを用いて、2024年3月末までの収集日を持ち（図S6）、12の地理的地域（アフリカ、北米、南米、ヨーロッパ、ロシア、中国北部、中国南部、日本／韓国、南アジア、西アジア、東南アジア、オセアニア；図S1B、表S1）からサンプリングされた、各インフルエンザ亜型または系統について約2500配列のセットを作成した。S1Bと表S1）。地域の定義は、季節性インフルエンザの世界的な系統の動態に関する広範な過去の研究に基づいている(16,17)。人口統計学的、疫学的（すなわち、インフルエンザ活動）、ウイルス学的、航空旅客輸送、地理的、およびサンプリング要因を記述する共変数をGLMに含めて、ウイルス系統の動きとのエポック固有の関連を調べた（材料と方法；表S2およびS3）。

予想されたように、パンデミック急性期には、各地域間の航空旅客輸送量、および各地域を発着する往路と復路の航空旅客輸送量の大幅な減少が観察された（図2、A～D）。地域間の発着（O/D）航空旅客数（図2E）とO/D年間旅行頻度（図2F）の多次元尺度法（MDS）分析から、パンデミック急性期と移行期の最初の1年間の航空旅行パターンが、パンデミック前の移動性から乖離していることが示された。移行期の2年目には、絶対的な旅客数は減少したものの（図2E）、地域間の航空旅行頻度はパンデミック前の水準に近づいた（図2F）。パンデミック後の時期には、絶対的な航空輸送量と頻度パターンは、パンデミック前のレベルに回復した（図2、EおよびF）。

図2. 4エポック系統地理GLMモデルを用いた季節性インフルエンザウイルスの世界的移動の予測因子。

(A〜C) 3つの期間における12の地域間の月平均航空旅客輸送ネットワーク。ここでは、わかりやすくするために、月平均航空旅客数が10万人を超える路線のみを示している。(D) 各地域の最大値で除して算出した、各地域発着の相対的な航空輸送量。中国南部と中国北部の間の航空交通量は含まれていない。色は(A)から(C)の地図で使用したものに対応する。(E) 異なる時間窓における、地域間の発着絶対航空旅客数の類似性のMDS可視化。ただし、2022/2023年（2022年4月～2023年4月）と2023/2024年（2023年5月～2024年3月）については、WHOのパンデミック終息宣言に合わせた。円弧は、航空旅客ネットワークの順序を示すために使用されている。(異なる時間窓における地域間の発着航空旅客輸送頻度の類似性をMDSで可視化したもの。頻度とは、各時間窓における特定のO/D旅程の航空量の割合を示す。(G) H1N1pdm09、H3N2、B/Victoriaの各系統について、対数貫通時間予測因子係数と予測因子包含確率の積（対数効果量として報告）の事後サマリー（期間にわたってプール）。B/Yamagataの解析は、2020年3月以降の遺伝子配列がないため、時間均質（ワンエポック）GLMのもとで行われた。点と範囲はそれぞれ事後平均と95％HPD区間を表す。場所特異的予測因子は、一対遷移率の起源予測因子（O）と目的地予測因子（D）の両方として含まれた。

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旅行量と地域間頻度の変化が観察されたものの、航空旅客輸送量は、すべての期間にわたって世界的なインフルエンザ伝播の有意な予測因子であり続け、H1N1pdm09の正の対数効果量は0.82［95%事後最高密度（HPD）区間=0. 71～0.94]、H3N2で0.78（95%HPD=0.67～0.90）、B/Victoriaで1.06（95%HPD=0.95～1.20）、B/Yamagataで0.92（95%HPD=0.78～1.05；プレパンデミック期のみ）であった（図2G；サブサンプリングスキームにロバスト：図S7）。発生地でのインフルエンザウイルスの活性レベルと抗原距離も、より小さい程度ではあるが、インフルエンザの拡散に寄与していた（図2Gおよび図S7）。我々の研究は世界的規模であったため、大規模な地理的集計が必要となり、地理的に異質な他の予測変数を含めることには限界があった。しかし、湿度や人口統計など、インフルエンザの伝播に影響を与えることが知られている他の要因のほとんどは、地域のインフルエンザ活動と相関している可能性が高く(28)、そのような要因は我々のモデルに含まれている。均等なサブサンプリング」方式ではサンプルサイズの予測力が低かったため（図2Gおよび図S7）、サンプリングバイアスに対する頑健性を示した過去の解析（17 ）や方法論的研究（29 ）と同様に、本解析ではこのサンプリング方式を選択した。我々の結果は、原産地の人口サイズと地理的距離を除いて、使用した空間スケール（例えば、地域レベル対国レベル）に対してほぼ頑健であった（表S4）。これらの予測因子は、陸路での国境を越えた旅行が、より細かい空間スケールでのインフルエンザの拡散において、さらなる役割を果たしている可能性を示している。

世界的なインフルエンザ循環動態の再構築

私たちは、パンデミック中の人間の行動と移動性の変化が、季節性インフルエンザの系統の循環動態を変化させたと仮定した。このことをグローバルスケールで調査するために、各系統の場所間移行率の唯一の予測因子として時間変動する航空交通量を用い、全体的な移行率の予測因子として航空交通量を含むように系統地理学モデルを拡張した（Materials and methods）。まず、地域間の系統移動イベント数の経時変化を推定した（図3A）（そして系統ごとの全体的な移行率を推定した；表S5）。次に、場所間の系統移動ネットワークが時間経過とともにどのように変化したかを調べ（図3、B～E、図S8、S9）、期間ごとの地域ごとの正味系統輸出イベント（輸出イベント数から輸入イベント数を引いたもの）の変化を計算した（図S10）。第三に、系統発生の基幹枝の時間変化する位置を推定した（図S11）。これまでの研究と同様に、この枝は、定義されたサンプリングスキームの下で、ある流行シーズンから次の流行シーズンまでうまく存続する系統または系統と解釈できる(2)。

図3. 季節性インフルエンザウイルス系統の経時的な世界的移動ダイナミクス。

(A)4系統のインフルエンザウイルスについて、週ごとのマルコフジャンプ数（場所遷移イベント）を経時的にローリングしたもの。(パンデミック前、パンデミック急性期、パンデミック移行期、そしてパンデミック後の各期間における、地理的地域間の1年当たりの場所移行イベント数の推定値。解析は、全体的および相対的な移行率の予測因子として航空交通量データのみを用いた時間非均一（4エポック）GLMの下でのマルコフ・ジャンプの事後要約に基づいている（ただし、B/Yamagataは時間非均一GLM-拡散系統地理モデルで解析）。

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H1N1pdm09系統とH3N2系統は、いずれも場所間移動の回数に季節的変動を示したが、B/Victoria系統は経時的変化が少なかった。B/Y山形系統の移動回数はパンデミック前の時期には少なく、減少傾向にあった（図3A）。プレパンデミック期には、西アジアからアフリカ、ヨーロッパへのH1N1pdm09系統の移動、および中国北部と南部間のH3N2系統とB/ビクトリア系統の移動が相対的に多く確認された（図3、B～D）。逆に、当時のB/Yamagataの移動のほとんどは、アジアよりもむしろヨーロッパから発生していた（図3E ）。B/Victoriaについてのみ、季節によって地域間の移動強度の変動パターンが観察された（図S8E）。パンデミック期には、B/Victoria系統の中国北部と南部の間の移動が観察されたが（図3D）、これはB/Victoriaが季節の変わり目に局地的に存続する能力が高いこと（17 ）と、パンデミック期に中国で観察された適応的なアミノ酸変化の獲得（30 ）に関係している可能性がある。地域間のインフルエンザ移動の強度と頻度のデータにデータシートを適用したところ、そのパターンがパンデミック前とは著しく異なることがわかった（図S8）。2023年から2024年までに、地域間のインフルエンザの移動強度と頻度は、パンデミック前のパターンにほぼ戻ったと推察された（図S8）。

アジア域内では、パンデミック期間中（急性期と移行期を含む）、H1N1pdm09とH3N2亜型では南アジアへ、B/Victoria亜型では西アジアへと、系統の純輸出がシフトしていた（図S10）。西アジアにおける航空交通の流入と流出が東南アジアよりも早く回復したため、ポストパンデミック期には西アジアからのH3N2の純輸出量が増加した（図S4およびS10B）。

プレパンデミック期には、H1N1pdm09の基幹系統について、妥当な範囲の場所が推定された。しかし、パンデミックの急性期と移行期には、H1N1pdm09の幹の位置は、最も事後確率の高い南アジアであった（図S11A）。H3N2については、プレパンデミック期で最も可能性の高い幹細胞位置はアジア（東南アジア、南アジア、西アジア）と推定され、急性パンデミック期では南アジアと推定された（東南アジアの事後確率は低い；図S11B）。プレパンデミック期とパンデミック期におけるB/Victoriaの基幹位置の事後確率は、南アジア、西アジア、アフリカの合計が60％以上を占め、パンデミック急性期では西アジアが最も可能性の高い基幹位置であった（図S11C）。

不均一な滞在時間パターンと潜在的相関関係

インフルエンザウイルスの系統がそれぞれの場所で過ごす時間（滞留時間）を推定することは、循環株の世界的分布を予測し、ワクチンの構成に役立てることができる(16)。この滞留時間とは、樹を遡ったときに、時刻xに存在した各枝について、その系統が時刻xに推定された場所で過ごす時間の長さを表すものである（補遺参照）(31)。

系統に関連する滞留時間を推定するのに十分なデータが得られた地域（アフリカ、南アジア、東南アジア）で循環しているH3N2亜型に限定して解析を行った。パンデミック前の滞留期間は、2019年後半のアフリカを除き、概ね6ヵ月未満であったと推定された（図S12A）。アフリカにおけるH3N2の比較的長い滞留時間は、そこでの3C.2a1b.1aクレードの持続的な循環に起因するかもしれない（図S13）。パンデミック急性期には、調査した3つの地域すべてで系統に関連した滞留時間が長くなったが、これは長距離移動が減少し、その結果系統の移動（図3C ）と系統の入れ替わりが減少したためと考えられる。南アジアでは2022年半ばまで長い滞留時間が維持されたが、これはおそらく南アジアが基幹拠点としての役割を果たし続けた結果であろう（図S11B）。移行期に人口混合が進むにつれて、国際的なウイルス系統の移動と世界的な循環が再確立され、その結果、滞留時間が減少した（図S12A）。これらの結果は、他の（チップに関連した）滞留時間の指標でも一貫している（図S14）。

ベイズ階層回帰モデル（「材料と方法」参照）を用いると、アフリカ、南アジア、東南アジアでは、航空交通量の減少（ヒトの長距離移動の代理）と抗原性ドリフト（3、6、9ヵ月間隔のアミノ酸ベースのエピトープ距離を用いて測定）（32 ）（図S15）がH3N2の系統関連滞留時間と関連していることがわかった（図S12、B、C）。COVID-19以前の研究(17)で報告されたように、インフルエンザの季節的強制力が弱い地域では、抗原ドリフトが速いことが滞留時間の短さと相関していることがわかった（図S12C）。また、アフリカでのパンデミック急性期には、抗原ドリフトの速さと系統関連滞留時間の長さ［zスコア：0.58、90％最高密度区間（HDI）：0.32～0.84］に正の相関があるという逆の結果も観察された（図S12C）。これは、地理的に構造化された進化と、限られた場所間でのウイルスの移動が組み合わさった結果であると考えられる。

遺伝的多様性の時間的パターン

インフルエンザウイルス系統の比較進化ダイナミクスを把握するために、2011年までさかのぼるインフルエンザ遺伝子配列のグローバルデータセットを構築した（材料と方法を参照）。予想通り、インフルエンザH1N1pdm09ウイルスとB/Victoria系統の相対的遺伝的多様性は、パンデミック急性期に減少し、パンデミック移行期の初めから再び遺伝的多様性を蓄積し始めた（図4B ）。相対的な遺伝的多様性の減少はH3N2ウイルスではやや弱かったが（図4B ）、これはパンデミック期にも複数のクレードが共存していたためである（図S16B）。

図4. 季節性インフルエンザウイルス系統の遺伝的多様性の測定値の動態。

(A ）B/Yamagata系統の最大クレード信頼度（MCC）ツリー。先端の色は各配列のサンプリング位置を示す。挿入図は、主要なB/Yamagataクレードを示すために先端を注釈したMCCツリー。(B) Bayesian Skygrid集団再構築によって推定されたインフルエンザウイルスの相対的遺伝的多様性。(C)インフルエンザウイルスの平均対多様性。月ごとの系統における先端の対間の平均枝長距離（パトリスティック距離）を年単位で測定。

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B/山形系統は2020年初頭以降、流通を停止したようである（図1Iおよび4A ）。B/Yamagata系統の相対的遺伝的多様性は、2018年をピークに2019年に減少し始めた（図4B ）。2018年から2019年にかけて、2016年から循環していたB/Yamagata系統の1クレード（Y3）だけが残った（図4A ）。2016年以降の遺伝的に類似したY3ウイルスの優勢は、B/Yamagata配列の平均ペアワイズ多様性の減少として明らかである（図4C；系統の入れ替わりの代理である共通祖先の日付でも明らかである；fig. S17D）。いくつかのB型インフルエンザウイルスのセグメントの進化の歴史は、B/Victoria系統とB/Yamagata系統で共有されていることに注目した。

注目すべきことに、B/YamagataのHAセグメントでは、2011年1月から2020年3月までの間に、非同義置換と同義置換の割合が低く[dN/dS: 0.11, 95%信頼区間(CI): 0.10〜0.12]、正の選択を受けているアミノ酸残基がないことが観察された（表S6）。対照的に、B/Victoria HAセグメントはわずかに大きなdN/dS比（0.15、95% CI: 0.14〜0.16）を示し、免疫侵襲性のあるいくつかのアミノ酸残基（n= 5; table S6）が正の選択下にあった(30,35)。HAとは対照的に、B/Yamagataのノイラミニダーゼ（NA）セグメントには観察可能な選択的スイープがあり（表S6）(36)、これはB/Victoria系統とB/Yamagata系統の間でNAの再選択が繰り返されたこと（HAセグメントでは再選択が長期間行われなかったこと）と関連している可能性がある(33)。これらの知見に基づき、我々は、B/Yamagataの「絶滅」は、（2017年から2018年にかけての大規模な流行による）感受性宿主の枯渇、COVID-19パンデミックの初期にヨーロッパからの輸出が減少したことによる急速なヒトの行動の変化、およびHAの最小限の抗原進化が組み合わさって説明できるかもしれないという仮説を立てた(34,37)。B/Yamagataの消滅の可能性に対するこれらの要因の相対的な寄与を評価するためには、モデル化と実証的な調査が必要である。

考察

我々は、COVID-19パンデミックによって引き起こされた摂動が、季節性インフルエンザの世界的な流行を3年間再形成し、その後、インフルエンザの系統集団構造はパンデミック前に観察されたものに戻ったことを発見した。パンデミック急性期には、インフルエンザの伝播は世界的に減少し、系統の移動が観察されたのは、熱帯の気候条件を共有し、パンデミックに関連した制約が少なかった一部の地域だけであった。パンデミック期間中、世界的なヒトの移動が激減したにもかかわらず、海外渡航がインフルエンザ系統の世界的伝播の主要な原動力であることに変わりはなかった。最近、海外渡航が呼吸器合胞体ウイルスを含む他の呼吸器系病原体の拡散と混合を支配しているという仮説が提唱されている(38)。

さらに、世界的なウイルスゲノムのサーベイランスの増加により、インフルエンザの世界的な循環におけるアフリカと西アジアの役割がより詳細に理解されるようになった。パンデミックの急性期には、インフルエンザの系統は他の地域よりもアフリカに長く留まる傾向があり、西アジアはB/ビクトリア系統の循環と維持に重要な役割を果たしていたようである。他の研究では、特に2003年のSARS流行時にアジア太平洋地域で、航空交通が途絶えた後にH3N2の世界的な集団構造が一過性に変化したことが報告されている(2,17,39,40)。この時期、中国に代わって東南アジアが一時的にH3N2系統の基幹地域となった(2,17,39)。航空交通量、人口動態、地理的距離以外の要因が、インフルエンザの局地的な系統の動態（28,41 ）とその後の拡散を決定している可能性はあるが、インフルエンザゲノムサーベイランスの空間的解像度が低いため（42 ）、系統力学の枠組みでは、今回紹介したものよりも高い時空間的解像度でこれらの要因を解析することは依然として困難である。他の系統地理学的アプローチ（例えば、構造化合体モデルや出生-死亡モデル）により、将来、よりメカニズム的な洞察が得られる可能性があることは認めるが（43,44 ）、そのような解析は、現在のところ、ここで検討したよりも小規模なデータセットと少ない地理的位置に限られている。

私たちはパンデミック期間中、ウイルスの遺伝的ボトルネックを観察した(6,11)。B/Yamagata系統はCOVID-19パンデミックの開始後に消滅したようであるが、その潜在的な理由は不明である（11,12 ）。B/Yamagataが完全に絶滅してしまったのか、それとも検出レベル以下で存続し続けているのかは、まだ解明されていない(45)。これまでの研究で、季節性インフルエンザの循環を予測する上で、集団の大きさ、ウイルスの突然変異、交差免疫の相互作用が注目されてきた。季節性インフルエンザウイルスの進化と循環のダイナミクスは、（循環株に対する免疫の蓄積による）集団の感受性の定常的な低下と、抗原的に新規な株の出現との間のバランスによって決定される。パンデミック以前のB/Yamagata系統は、B/Victoria系統と比較して、有効再生産数（Re ）が低く、HAセグメントの抗原適応度が低いという特徴があり、感受性宿主のプールを制限していた可能性がある(34,35)。もしB/Yamagata系統が本当に消滅したのであれば、B/Victoriaの感染率の変化に対する影響を監視することが重要である。

本研究で報告された季節性インフルエンザの系統の滞留時間は、既存のインフルエンザ株間の抗原性競合のレベルや性質が変化する可能性や、地域的多様化によって地理的に構造化された株が出現する可能性を示唆している。一般に、パンデミック後の罹患率が極めて高いシーズンは、ワクチン不一致のリスクが高まる新型インフルエンザウイルスのクラスターの出現と関連している可能性があり(47)、サーベイランスの強化が必要である。パンデミック中のインフルエンザワクチン接種の減少によるワクチン誘発免疫の中断（48,49 ）に加え、自然感染の欠如による集団免疫の蓄積の低下も、2023年に香港で発生した波（50 ）に示されるように、将来のインフルエンザ流行の大規模化につながる可能性がある。

我々は、系統力学的な結果をいくつかの限界の中で解釈している。第一に、他のところで議論されているように(51)、ゲノムのサンプリングにばらつきがあり、系統学的データの相関構造があるため、推定されたウイルス系統の移動数と感染者数は同じではない。潜在的なサンプリングバイアスに部分的に対処するため、複数のサブサンプリングデータセットを使用した。さらに、GISRSの非センティネルデータとセンチネルデータは類似したパターンを示し、このようなデータは、いくつかの高所得国で得られた廃水モニタリングデータと比較すると、頑健であるように見える（図S19）。残念ながら、インフルエンザに関する体系的かつ大規模な廃水サンプリングと分析は限られているため、現時点ではこれ以上の比較はできない。第二に、私たちの分析に用いた4つのエポックは、WHOの主要マイルストーン、国際航空便、COVID-19のストリンジェンシーデータに基づいており、パンデミック期を2つのフェーズ（急性期と移行期）に細分化した。しかし、これらのデータソースは、パンデミックに関連するすべてのNPIを網羅しているわけではないし、NPIの強度の地域差もすべて含んでいるわけではない。しかし、心強いことに、我々の結果はエポック数やその時期の変更に対して頑健であった（図S20とS21）。また、インフルエンザ流行の地域的強度を考慮するために、地域間のインフルエンザ陽性率を予測因子として統計的枠組みに含めた。第三に、ここで用いた系統の滞留時間の尺度は系統学的解析に基づくものであり、系統学的サンプリングバイアスの影響や系統地理学的推論における不確実性のため、シーズンをまたいだ伝播の持続性という疫学的概念とは直接一致しない(29,31)。系統解析とインフルエンザの伝播に関する詳細な数理モデルを統合したモデルは、将来このギャップを埋めるのに役立つ可能性がある。第四に、我々の系統発生学的解析は、利用可能なウイルスゲノムデータとインフルエンザサーベイランスの地理的解像度に制約され、大きな地理的地域にわたって変数を集計する必要があった。インフルエンザの世界的な個体群構造に関する先行研究(16,17)と直接比較できるように、我々は以前に定義された空間的領域を使用することにした。しかし、我々の結果は、分析の空間的スケールを多少変更しても（国レベルなど；表S4）頑健であった。今後の研究では、より高解像度の、オープンな、世界的に代表的なウイルスゲノムと、数万配列の解析が可能な手法の組み合わせが有効であろう。

結論

COVID-19パンデミックは、海外渡航パターンの変化が世界のインフルエンザ循環にどのような影響を与えるかを評価するまたとない機会となった。我々の研究は、最近の季節性インフルエンザの動態に対するパンデミックの移動制限を実証的に評価するものであるが、COVID-19パンデミックがインフルエンザの遺伝的および抗原的進化に与える長期的な影響については、今後も監視を続ける必要がある（8,52,53 ）。

材料と方法

データソースと準備

ウイルス遺伝子配列データ

2024年4月11日にヒト検体から得られた、GISAID（21 ）およびNCBI（GenBank）（54 ）で公開されている季節性インフルエンザウイルス（H1N1pdm09、H3N2、B/Victoria、B/Yamagata）のHAセグメントの全塩基配列をダウンロードした（図S5）。データの品質評価、重複排除、集計、およびクリーニングの手順については、補足資料の補足テキストに詳述されている。

インフルエンザ疫学サーベイランスデータ

2017年1月からの国または地域レベルでの季節性インフルエンザのインフルエンザ検査のために処理される週ごとの検体および届出症例が、2024年4月11日にFluNetツールからダウンロードされた；これらのデータはGISRS（19 ）から提供された。検体が採取されなかった週や、陽性検体が検査済み検体よりも多かった週など、分析に有益でない、あるいは無意味であると考えられる記録を除外し、合計18,000行以上を削除した。中国南部と北部のインフルエンザ疫学サーベイランスデータは、GISRSデータよりも粒度の高い中国国家インフルエンザセンターのインフルエンザ週報から取得した[詳細は(22)を参照]。サブタイプや系統が未確定のサンプルは、週ごとおよび国ごとのサブタイプや系統の割合に基づいて、特定のサブタイプや系統にインプットした。そのために、事前情報がないベータ（1, 1）のベイズモデルを用いて、事後割合と95％の不確実性レベルを計算した。

その後、ウイルス学的サーベイランスの強度を反映するために、インフルエンザ検査のために処理される検体数を経時的にまとめた。検査の不均一性の少なくとも一部を考慮するため、全検体中の各インフルエンザ亜型または系統の陽性率（5週間のローリングウィンドウ）を週単位で推定した(20)。このパターンはさらに、カナダ、スイス、ハンガリーを含む複数の国におけるインフルエンザウイルスの下水モニタリングデータと照合された（図S19）。インフルエンザのゲノムサーベイランスの強さは、報告されたラボで確定されたインフルエンザ症例のうち、塩基配列が決定された症例の割合によって示された。サーベイランスの強度が時系列で異なっていることの影響を最小化するために、各年の検体処理総数に対するインフルエンザ陽性症例の比率を計算し、標準化されたインフルエンザ活動レベルも推定した(22)。

航空交通データ

2017年1月から2023年12月までの月次発着航空旅客予約データは、Official Airline Guide (OAG) Ltd.からデータ共有契約（https://www.oag.com/ ）を通じて提供された。データは世界中のグローバル・ディストリビューション・システム（GDS）および航空会社から提供されている。これらのデータを他の旅行・出入国データセットと照合することで、データの調和を図り、空港間のおおよその航空旅客予約総数を算出した。これらのデータを航空旅客数と呼ぶ。各地域間の月別航空旅客数は、図1.で定義した関連期間について集計した。S1. 次に、MDSを用いて2つの尺度を用いてネットワークの類似性を評価した(55)： (i)ベクトル化した地域間の発着地（O/D）絶対航空旅客数と、(ii)各時間窓における地域間O/Dの頻度である。頻度とは、1年間の各時間窓における特定のO/D旅程の航空旅客数の割合を指す。さらに、各地域内を移動した航空旅客数を計算し、（各地域で記録された最大旅客数で除して）スケールを変更した。航空交通量は人間の移動全体を構成する要素のひとつに過ぎないが、それでも地域内の航空交通量の時間的動態は、地域内の人間の長距離移動の代理として機能する可能性がある。

遺伝的サンプリングと選択

系統力学的推論はサンプリングバイアスの影響を受けやすいことから（29,56,57 ）、計算効率を保ちつつ、できるだけ代表的で均等な分布になるように、2017年1月から2024年3月までの遺伝子配列を選択し、サブサンプリングした。

サンプリングバイアスの影響を軽減するために、(17)と同様の均等サンプリング戦略(29)を用いた。これは、各インフルエンザ亜型または系統について、年および地理的地域にわたるサンプルの比較的公平な分布を反映したものである（17）。

(i)世界的なインフルエンザ陽性率の時間的変動を考慮した戦略、(ii)地域間のインフルエンザ陽性率と個体数の時空間的変動を考慮したサンプリング戦略。どちらの方式でも、まず、各季節性インフルエンザウイルスの世界的な陽性率に比例して、世界レベルでサブサンプリングする配列の週数を決定した。その後、前者の方式では、各週に12の地理的地域にわたって均等に配列のサブサンプリングを行い、後者の方式では、各週に地理的地域ごとの集団サイズと亜型または系統特異的インフルエンザ陽性率の積に基づく重みで配列のサンプリングを行った。推定された移行率の比較可能性を高めるため、各サンプリング方式で合計約2500の遺伝子配列を保持した。特にインフルエンザ陽性率が低い週については、時間スケールの一貫性を保つため、入手可能な場合は少なくとも3つの配列をサンプリングした。

2011年までさかのぼる進化のダイナミクスを捉えるために、さらに偶数サブサンプリング戦略（ここでは1年あたり1地域あたり15配列）を採用し、2011年1月から2024年3月までに収集されたHAセグメントのグローバルな遺伝子データセットを作成した。このデータセットを基に、ノイラミニダーゼ（NA）セグメントの遺伝的データセットがある場合は、さらに対応するデータセットを組み立てた。

系統推定

H1N1pdm09、H3N2、B/Victoria、B/Yamagataの系統樹は、BEAST v1.10(58)とBEAAST v1.10(58)を用いたベイズの枠組みで推定した。 10 (58) とBEAGLEライブラリv4 (59) を用いたベイアンの枠組みで、出発木（補足テキストに記載）、ガンマ分布の部位間速度不均一性を持つHKYヌクレオチド置換モデル、集団サイズ（6ヶ月間隔で等間隔に格子点を配置した）に対するハミルトンモンテカルロ（HMC）カーネルを用いたベイズSkygrid合体事前分布(60)、厳密な分子時計モデルを組み込んだ。マルコフ連鎖モンテカルロ（MCMC）は、2つまたは3つの独立した連鎖について実行され、各連鎖について50,000ステップごとに少なくとも合計1億6,000万ステップをサンプリングした。ステップはチェーン間で結合され、最初の10～20%はバーンインとして破棄された。MCMCの収束はTracer v.1.7.1 (61)でチェックし、連続パラメータの有効サンプルサイズは100以上であった。300,000から400,000ステップごとに状態を再サンプリングし、各サブサンプリング戦略の下で、各インフルエンザ亜型または系統について合計約1,000の経験木を得た。

時間非均一系統地理学的再構成

一般化線形モデル（GLM）の枠組みで系統地理学的再構成を行うために、経験的な樹木分布を用いた(2)。系統に沿ったウイルスの地理的拡散速度が時間を通じて一定であるというデフォルトのモデル仮定は、COVID-19パンデミック時のヒトの行動変化が呼吸器感染症の移行速度を変化させる可能性があるというシナリオに適合しない可能性がある。そこで、区間特有の予測因子を組み込み、COVID-19パンデミック前、パンデミック中、パンデミック後のインフルエンザの拡散率の潜在的変動を考慮できるように、時間非均一GLM系統地理学モデル（31 ）を採用した。3つの期間（パンデミック前、パンデミック中、パンデミック後）を定義するカットオフ点は、(i) 2020年3月31日で、この月以降、世界のCOVID-19厳格化指数は高水準に達し、世界の航空交通量は激減し、WHOはこの月にパンデミックを宣言した、(ii) 2023年4月30日で、世界の航空交通量はほぼ再開し、WHOは2023年5月初旬にCOVID-19緊急事態の終結を宣言した（図S1A）。NPI実施の地域的不均一性を考慮するため、パンデミック期間にさらに2つの段階を定義した：2020年4月から2021年3月までの急性期と、2021年4月から2023年4月までの移行期である。エポックの数とタイミングを変える2つの感度分析を行った： (i)2022年1月（アフリカ南部諸国への海外渡航制限が解除された時）をポストパンデミック期を定義するカットオフ点とした3つのエポック（2017年1月～2020年3月、2020年4月～2022年1月、2022年2月～2024年3月）、(ii)移行期をさらに2つのエポックに分けた5つのエポック（2017年1月～2020年3月、2020年4月～2021年3月、2021年4月～2022年3月、2022年4月～2023年4月、2023年5月～2024年3月）。

具体的には、まず予測因子の包含・除外を表すために、区間固有の指標変数を用いた4エポック（流行前、流行期の急性期、流行期の移行期、流行後）のGLM-拡散系統地理モデルを採用した（31 ）。予測因子の包含は、さらに階層モデル(62)を用いて区間間でプールされた。階層的指標と区間特異的指標は，スパイク・アンド・スラブ法(62)で推定した．対数係数と包含確率の積は、我々の結果では対数効果量として報告されている。ここでは、インフルエンザの空間的伝播の潜在的予測因子の複数のカテゴリー（人口規模、インフルエンザ活動、航空旅客輸送量、インフルエンザワクチン接種率、抗原距離、地理的距離、サンプルサイズなど）をGLMに含めた（表S2）。COVID-19ストリンジェンシー指数は、地域内の航空交通量との相関が高く、2022年末までしか利用できないため、解析には含めなかった（図S22）。エポックおよび地域特異的なインフルエンザ活動は、対応するインフルエンザ陽性率によって示された(20)。航空旅客データは2023年12月までしか入手できないため、ポストパンデミック期間に使用した航空交通データは2023年5月から2023年12月までであった。高齢者のインフルエンザワクチン接種率は、さまざまな情報源から収集した（表S3）。発地と目的地の間の抗原性距離は、地域間を流通するHAセグメントのHA1領域のアミノ酸配列のハミング距離を用いて計算した。注目すべきは、COVID-19パンデミックの発生後、入手可能な配列が限られていることから、B/Yamagataについては時間均質（ワンエポック）モデルのみを採用したことである。

地域間の航空交通量は、上記の解析で示されたインフルエンザの空間的広がりを強く予測することができることから（図2G ）、我々は航空交通量データを相対率の唯一の予測因子とする4エポックGLM系統地理学モデルを指定し、全体の移行率スカラーの予測因子として航空交通量も含めるように拡張した。具体的には、地域間の非対称な航空交通量行列を、各対の地域間の相対的な移行率の予測因子として含めた。さらに、各エポックにおける年間平均航空交通量を対数変換して標準化したものを、4つのエポックにわたる全体的な移行率の予測変数として組み入れた。したがって、相対的な移行率と全体的な移行率の両方が4つのエポックにわたって変化することができ、COVID-19パンデミック時の行動の変化がインフルエンザの空間伝播に与える潜在的な影響を正確に合理化することができる。相対的な移行率に対する航空移動性の予測力における潜在的な偏差を検出するために、モデルの移行率のパラメータ化に時間均質なランダム効果を追加した（31 ）。各インフルエンザ亜型または系統について、移行率のランダム効果の10％未満は、95％HPDが0を除外しており、良好な予測能力を示していた。全体的な移行率を推定するために遺伝的データと空間的データのみを用いた場合の違いを評価するために、全体的な移行率スカラーの予測因子として航空交通データを設定しないモデルを追加で実行した（表S5）。少なくとも1つの連鎖について500万ステップを実行し、系統地理学モデルでは5000ステップごとにサンプリングした。

共変量とインフルエンザウイルスの空間的伝播との関係に対する空間的集約の影響を検証するために、H3N2についても国レベルの分解能で同様の解析を行った。簡単に説明すると、12の地理的地域を国に分解し、2017年1月から2024年3月までに十分なゲノム配列が利用可能な国を選択した後、合計106カ国（中国南部と中国北部は依然として2つのデメとみなされる）を選択し、偶数サブサンプリングスキームを用いてサブサンプリングした結果、9857の遺伝子配列が得られた。このような大規模なデータセットを合理的な時間で実行することは不可能であったため、GLM系統地理学的解析では、時間較正された開始木を固定木トポロジーとして使用した。いくつかの国の共変量（n= 18は国内の航空交通量、n= 5はインフルエンザの活動量）は、空間解像度が細かいため利用できず、代わりに対応する地域レベルの値で置き換えた。

ベイズ階層回帰モデル

アフリカ、南アジア、および東南アジアで循環しているH3N2亜型の場合、十分なデータが得られた地域で、より細かい時間スケールで推定できる系統関連滞留時間の潜在的な要因について検討した。この疑問は、COVID-19パンデミックの急性期に、これら3つの地域でH3N2の系統関連滞留時間が長かったことに端を発している（図S12A）。

これまでの研究から、インフルエンザウイルスの局所的な滞留時間は抗原性ドリフトや季節性と関連していることが示されている(17)。さらに我々は、パンデミック期間中のヒトの行動の変化、特に地域間のヒトの移動の減少（地域間の航空便の到着数によって示される）が、系統関連滞留時間にも影響を与えるかもしれないという仮説を立てた。ここでは、ベイズ階層回帰モデルを構築し、抗原ドリフト（w）および航空便到着数の減少（x）と、系統関連滞留時間（y）（ここでは年単位で測定され、毎月変化する）との関連を、地域および月を考慮しながらモデル化した（概念的な詳細は図S12Bに示す）。

謝辞

標本の入手を担当した著者とその所属研究室、および遺伝子配列とメタデータを作成し、GISAID InitiativeとNCBIを通じて共有した提出研究室を含め、本研究の基礎となったすべてのデータ提供者に感謝する。使用した遺伝子データの謝辞表は、我々のGitHubリポジトリ（https://github.com/zychenfd/global_influenza_project2 ）に掲載されている。貴重な議論をしてくれたW. WintとJ. Brittainに感謝する。本研究における計算は、復旦大学のCFFF（Computing for the Future at Fudan）プラットフォームを用いて行った。

資金援助 H.Y.は、中国国家自然科学基金会重点プログラム（82130093）および中国国家自然科学基金会一般プログラム（82073613）からの資金援助を受けた。M.U.G.K.は、The Rockefeller Foundation、Google.org、Oxford Martin School Programmes in Pandemic Genomics（O.G.P.およびB.G.も含む）、およびDigital Pandemic Preparedaredからの資金援助を受けた。およびDigital Pandemic Preparedness）、欧州連合（EU）のHorizon EuropeプログラムプロジェクトMOOD（874850）およびE4Warning（101086640）、John Fell Fund、Branco Weiss Fellowship、Wellcome Trust助成金225288/Z/22/Z、226052/Z/22/Z、228186/Z/23/Z、United Kingdom Research and Innovation（APP8583）、Medical Research Foundation（MRF-RG-ICCH-2022-100069）からの資金提供を受けた。本書の内容は著者個人の責任によるものであり、必ずしも欧州委員会や他の資金提供者の見解を反映するものではない。P.L.は、欧州研究評議会（助成金契約番号725422-ReservoirDOCS）の支援を受けた。P.L.とM.A.S.は、米国国立衛生研究所の助成金R01 AI 153044による支援を受けた。Z.C.は、中国国家自然科学基金会（823B2089）からの資金援助を受けた。J.L.-H.T.は、オックスフォード大学ニュー・カレッジのヨータウン奨学金の支援を受けている。J.C.は、中国国家自然科学基金会若手科学者基金（82304199）の資金援助を受けた。

著者の貢献： M.U.G.K.およびH.Y.が研究を発案し計画した。Z.C.、M.U.G.K.、P.L.、S.B.M.がデータを解析した。J.L.-H.T.、B.G.、L.d.P.、X.D.、J.C.、S.B.、M.A.S.、O.G.P.、P.L.、M.U.G.K.、H.Y.が方法論について助言した。Z.C.とM.U.G.K.は最初の原稿を執筆した。著者全員が原稿を編集し、読み、承認した。

競合利益： H.Y.はSanofi Pasteur、GlaxoSmithKline、Yichang HEC Changjiang、Shanghai Roche Pharmaceutical Company、SINOVAC Biotech Ltd.から研究資金を受領した。これらの資金はいずれも本研究とは無関係である。他のすべての著者は、競合する利害関係がないことを宣言している。

データおよび材料の入手： 使用した遺伝子配列はNCBI（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/virus/vssi/#/）（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/home/about/policies/ ）およびGISAID（https://www.gisaid.org/;https://gisaid.org/terms-of-use/ ）で利用可能であり、使用や配布に制限はない。インフルエンザウイルス学的サーベイランスデータは、WHOの概説する条件（https://www.who.int/about/policies/publishing/data-policy/terms-and-conditions ）に基づき、FluNet（https://www.who.int/tools/flunet ）から入手可能であった。O/D旅客航空交通データは、Official Airline Guide (OAG) Ltd. () からデータ共有を通じて提供された。(https://www.oag.com/)からデータ共有契約を通じて提供されたもので、解析の再現に利用できる(63)。分析を再現するためのコードとデータは、GitHub(https://github.com/zychenfd/global_influenza_project2) (63) で入手可能である。

ライセンス情報： Copyright © 2024 the authors, some rights reserved; exclusive licensee American Association for the Advancement of Science. 米国政府のオリジナル著作物であることを主張しない。https://www.science.org/about/science-licenses-journal-article-reuse 。公衆衛生に即座に関連する結果を迅速に普及させるため、また本研究の全部または一部は、United Kingdom Research and Innovation (APP8583), the Wellcome Trust (225288/Z/22/Z, 226052/Z/22/Z, 228186/Z/23/Z), and the European Commission [projects MOOD (874850) and E4Warning (101086640)], cOAlition S organizationsから資金提供を受けたため、著者はAuthor Accepted Manuscript (AAM)版をCC BY public copyright licenseの下で公開する。

補足資料

PDFファイルには以下が含まれます：

補足テキスト

図S1からS22

表S1からS6

参考文献 (64-81)

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本原稿のその他の補足資料は以下の通り：

MDAR再現性チェックリスト

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参考文献および注釈

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Crossref

PubMed

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