腸-肺軸：結核と薬剤耐性

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ミニレビュー論文
Front. 微生物学、2023年7月6日
Sec.微生物共生
第14巻 - 2023年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1209932
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腸-肺軸：結核と薬剤耐性

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2023.1209932/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FCIMB_XXXXXXXX_auto-dlvrit

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腸-肺軸が結核の感受性と進行に及ぼす影響
Aditya Enjeti1、Harindra Darshana Sathkumara2、Andreas Kupz2*：1
1オーストラリア、クイーンズランド州タウンズビル、ジェームズ・クック大学医学部・歯学部
2オーストラリア熱帯保健医学研究所分子治療学センター、ジェームズ・クック大学、ケアンズ、QLD、オーストラリア
結核は、何世紀にもわたって世界的な感染症の最前線であり続けてきた。結核を撲滅するための世界的な努力は、結核菌（Mtb）の複雑性、抗生物質耐性Mtb株の出現、そして現在進行中のコロナウイルス感染症のパンデミック（COVID19）の影響によって妨げられている。消化管微生物叢の免疫調節的役割の検討は、結核研究の新たな方向性を提示するものである。腸内細菌叢は、ヒトにおける初期免疫の発達と炎症反応の重要な調節因子として確立されている。動物モデルを用いた最近の研究では、遠位消化管常在菌が肺免疫機能を調節する「腸-肺軸」の存在がさらに立証されている。この腸内細菌-肺免疫クロストークは、結核の病態生理と重要な相関関係があると推測されている。結核におけるこの腸管免疫調節をさらに評価することで、治療標的を探索するための新たな道が開けるかもしれない。このミニレビューでは、腸-肺軸が結核の罹患性と進行に影響を与えるメカニズムについて提唱されているものを評価する。また、現在の抗結核治療が腸内細菌叢に及ぼす影響と、腸内細菌異常症が治療成績に及ぼす影響についても検討する。最後に、新たな治療標的、特に抗生物質耐性結核の治療におけるプロバイオティクスの利用について検討し、この分野における今後の展開について伝えている。
はじめに
結核
結核は、2021年には1,000万人以上の新規患者と160万人以上の死亡者を出し、依然として世界的な疾病負担の最前線にある（世界保健機関、2023年）。現在、結核はCOVID19に次いで2番目に高い感染性死因であり、個人の壊滅的な医療費を通じて中低所得国に不釣り合いな社会経済的影響を及ぼしている（世界保健機関、2023年）。結核を対象とした現在の世界的なイニシアチブは、社会的決定要因への対処、早期の症例特定、国民皆保険の枠組みにおける効果的な抗生物質の提供が中心となっている（世界保健機関、2022年）。END TB戦略や持続可能な開発目標を通じてWHOが主導する世界的な取り組みにより、過去10年間で結核の罹患率は徐々に減少してきた（WHO、2022年）。しかし、COVID19の大流行により、症例の発見と治療へのアクセスが阻害され、その結果、死亡率と罹患率が増加したため、12年前に進歩が逆転したと推定されている（Wingfieldら、2021年；世界保健機関、2022年）。さらに、薬剤耐性マイコバクテリア株の出現により、多くの第一選択抗生物質レジメンが無効となり、中低所得国における結核の復活を促している（Tiberi et al.） 結核菌（Mtb）の病態に関する理解が不十分なため、新規ワクチンの開発は依然として妨げられており、多剤耐性の蔓延は進歩をさらに阻害する恐れがある（McShane, 2019; Stephanie et al.）
腸内マイクロバイオーム
結核の治療と管理のための新たな道は、腸-肺軸の調節である。腸-肺軸とは、消化管マイクロバイオームの組成および代謝と、肺免疫応答の調節との間の双方向の関係であり、最近動物実験で証明された（Mori et al.） 腸内細菌叢は、解毒、病原体からの保護、代謝の調節、免疫系の調節などを通じて、健康における多面的な役割を果たすことが長い間認識されてきた（Wu and Wu, 2012; Zheng et al.） 無胚芽（GF）動物モデルでは、リンパ組織が欠損し、Th1/Th2のバランスが崩れやすく、上皮内リンパ球、IgA抗体、Th17免疫制御細胞が減少している（Zheng et al.） マイクロバイオームの発達は、母親の食事、感染症、プロバイオティクスの使用、遺伝、地理、分娩方法、妊娠年齢、食事、抗生物質の使用など、さまざまな要因の影響を受ける（Vandenplasら、2020；Li P.ら、2022；Wernrothら、2022）。乳児のマイクロバイオーム組成は、これらの環境因子に対応して非常に動的であり（Li P. et al., 2022; Wernroth et al., 2022）、この時期に生じる多様性がIgEのホメオスタシスを調節し、アレルギー感受性を決定する（Méndez et al.）
酪酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）は腸内細菌叢によって産生され、炎症反応を調節し、高分子代謝を制御し、大腸がんリスクを低下させるシグナル伝達分子として機能する（He et al.） 酪酸はpHを調節し、粘液産生を調節し、大腸上皮細胞のエネルギー源として働き、腸の完全性を直接促進する（Blaak et al.） 酪酸塩は、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）キナーゼ、核内因子κB（NF-κB）シグナル伝達を阻害することにより、IL-12とIFNγの産生を減少させ、炎症性Th1/M1表現型への偏向を防ぐ（He et al.） さらに酪酸塩は、一酸化窒素とLPSを介したIL-6、IL-12、IL-1β、TNFαなどの炎症性サイトカインの誘導を抑制する（He et al.） SCFAは樹状細胞（DC）からのIL-12放出も阻害し、抗原特異的CD8+T細胞活性を阻害し、感染リスクを高める（Nastasiら、2017）。SCFAは主に抗炎症的に作用する一方で、Gタンパク質共役受容体（GPCR）を介して炎症促進状態を生じさせ、CD8+ T細胞の記憶能を促進することもできる（Bachemら、2019；Heら、2020）。また、小児における高い酪酸またはプロピオン酸レベルは、アトピーの発症に対して保護的である（Roduitら、2019）。このように、マイクロバイオームの組成とSCFA産生は、免疫の発達と機能不全に大きな影響を及ぼし、成人後の健康に持続的な影響を及ぼす（Zheng et al.）
腸-肺軸
肺などの遠位部位における免疫と炎症の調節における腸内細菌叢の役割を支持する新たなエビデンスが得られている（Osei Sekyere et al.） 微生物叢の代謝産物や組成の変化は、多くの呼吸器疾患における免疫応答の欠陥と相関している（Comberiatiら、2021年）。動物モデルでは、腸内常在菌が減少したマウスでは、toll様受容体（TLR）シグナル伝達、NF-κB DNA結合活性、TNFα、CXCR2、ICAMの腸粘膜発現の減少を介して肺胞マクロファージ（AM）活性が低下するため、大腸菌性肺炎がより重症化することが示された（Chen et al.） 同様に、肺炎球菌感染マウスモデルでは、経口摂取により糞便懸濁液を投与された抗生物質投与マウスはAM機能の亢進を示したが（Schuijt et al.、2016）、抗生物質の影響と経口摂取の使用が結果を混乱させた可能性がある（Budden et al.、2017）。クロストリジウム属菌は、IL10+ CTLA4+結腸T制御細胞（Treg）の誘導を通じて、アレルギー性喘息の重要な制御因子である可能性がある（Di Gangi et al.） 動物モデルでは、バンコマイシンなどのクロストリジウム属に特異的な抗生物質がCD4+CD25+ Tregを減少させることが示されている（Di Gangi et al.） 最近のエビデンスでは、ヘリコバクター・ピロリ感染が喘息の重症度と逆相関することが示唆されている（Chenら、2011；Limら、2016；Katoら、2017；Tsigalouら、2019）が、これは他の研究（Wangら、2012、2013、2017；Molina-Infanteら、2018）によっても矛盾しており、その役割は依然として不明であることが示唆されている。
Bacteroides fragilisによって産生される多糖類A（PSA）は、有害な炎症反応を抑制し、喘息の発症を抑制する（Johnson et al.） PSAはTLR2/TLR1ヘテロダイマーを介してシグナルを発し、IL-10産生トレグを活性化するなど、免疫寛容を促進する複数のシグナル伝達経路を活性化する（図1；Erturk-Hasdemirら、2019）。さらにPSAはまた、TLR4活性化を通じて、大腸の大網前膜DCによる用量依存的なインターフェロンβ（IFNβ）発現を誘導し、これは水疱性口内炎ウイルスまたはインフルエンザAウイルスによる感染において防御的であることが示されている（Stefanら、2020；Wirusantiら、2022）。このことは、迅速な抗ウイルス反応と効果的なウイルスクリアランスに不可欠な恒常的な1型IFN発現を、微生物叢が決定的に調節しているという仮説を裏付けている（Van Winkleら、2022；Wirusantiら、2022）。
図1
図1. Mtb感染症における腸-肺軸の役割。(1）食事、アルコール、喫煙、感染症、生活習慣、抗生物質、遺伝的条件などが腸内細菌異常症の主な原因である。(2)腸内細菌叢の変化は腸上皮層の損傷を引き起こし、微生物、微生物成分、代謝産物の組織内への移行を促進する(3)。(4)これらの活性化した免疫細胞、免疫分子、微生物、およびそれらの代謝産物の一部は、血液循環を通じて遠位部位に移動する。(5)肺組織では、PSAのような細菌成分が形質細胞様DC（pDC）からのIFNβの分泌を誘導し、Tregの活性化と拡大を引き起こす。(6) SCFAなどの微生物代謝産物は、DCにおける共刺激分子やサイトカインの発現と分泌をダウンレギュレートする。その結果、Th1およびTh2応答に欠陥が生じ、抗原特異的CD8+T細胞の活性化が低下する。(7) 腸内細菌叢が減少すると、AMsの貪食能が阻害され、Mtbの生存と増殖が妨げられる。ある種の微生物とその代謝産物は抗結核活性を示す。(8) ピロリ菌とIPAは、それぞれ炎症性Th1反応を促進し、Trpを模倣することにより、Mtbの生存を制限すると考えられている。図はBiorender.comで作成した。
腸内細菌異常症は、全身性の炎症と細菌の移動をもたらし、最終的には肺の細菌異常症を引き起こす（Donovanら、2020年）。このプロセスは、NLRP3（NOD様受容体タンパク質3）を活性化し、無菌性炎症と好中球の動員を誘発し、腸上皮の損傷と透過性の亢進を引き起こす可能性がある（Donovanら、2020；Liu Q.ら、2021）。ディスバイオーシスは炎症性腸疾患（IBD）とも強く相関しており、IBD患者の60％は不顕性肺疾患も有している（Raftyら、2020年）。SCFAは、AMに見られる典型的なGPCRである遊離脂肪酸受容体（FFAR）に結合することによって肺の免疫緊張を調節し、基礎的なIL-1β発現を引き起こし、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染に対する1型IFN応答を調節する（Liu Q. et al.、2021）。さらに、重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者では、SCFAsレベルが低いことが判明したが、これはおそらく、ZO-1デンスコンタクトタンパク質の発現増加を介して、上皮バリアの完全性にSCFAsが関与しているためであろう（Kotlyarov, 2022）。微生物叢はまた、一次AM貪食能の増強と病原性関連分子パターン（PAMPs）に対する応答性の増強を通じて、肺炎球菌感染に対する防御効果を示すことも示されている（Schuijt et al.）
結核菌感染における腸-肺軸
年間数百万人が、明らかな免疫不全を伴わずに潜伏性または活動性の結核感染を発症しており、これまで確認されていなかったリスク因子が存在することを示している（Namasivayam et al.） 腸-肺軸の変化は、Mtb感染の病因とその臨床症状の一因であると仮定されている（Comberiatiら、2021年）。初期のGFモデルでは、当初はGFマウスと通常のマウスとの間でMtbの組織蓄積量に差がないことが示唆されていた（Suter and Kirsanow, 1962; Huempfner and Deuschle, 1966）が、腸内細菌を介した免疫調節の理解における最近の進展により、この領域への関心が再び高まっている。結核の重要な危険因子であるヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、栄養不良、糖尿病、アルコール、喫煙、大気汚染もすべて、腸内細菌叢の変化を引き起こすことが示されている（Naidoo et al.） これらの要因やその他の要因によって腸内細菌叢異常症が引き起こされ（図1）、その結果、微生物叢の生合成経路が変化し、肺微生物叢が変化し、下流の免疫調節作用が生じる（Shah et al.） その結果、外部病原体によるコロニー形成に対する抵抗力が低下したり、封じ込められた病原体が脱出したり、良性の肺常在菌が消失したりして、肺疾患につながる（Naidooら、2019）。
高脂肪食を与えたC3HeB/FeJマウスは、活動性結核の発症リスクを高める炎症反応を示し、肥満マウスではBCGワクチン接種による免疫防御が損なわれた（Arias et al.） 著者らは、これは腸内細菌叢におけるファーミキューテス/バクテロイデーテス門の比率の低下とポルフィロモナデス科の存在量の減少によるものであるという仮説を立てた（Arias et al.） さらに、Alistipes、Parasuterella、Mucispirillum、Akkermansiaなど、ディスバイオーシスと関連する属の増加が観察された（Arias et al.） しかし、エネルギー高密度食の投与によって生じた2型糖尿病（T2D）モデルマウスでは、ファーミキューテス/バクテロイデーテス比の増加が認められた（Sathkumaraら、2021年）。この研究はまた、腸内細菌叢におけるこのような変化が、SCFA代謝の変化を通じて結核に対する感受性を高める可能性を示唆した（Sathkumaraら、2021年）。さらに、Mtb感染により重症化したアカゲザルは、重症度の低いサルと比較して腸内細菌叢が明瞭であった（Namasivayam et al.） 特に、重症度の高い動物では、ラクノスピラ科とクロストリジウム科の細菌が濃縮され、レンサ球菌科の細菌が減少していた（Namasivayam et al.） これらの知見は、腸-肺軸のクロストークによる腸内ディスバイオーシスに影響する因子の重要性と、結核の病因および感受性への示唆を支持するものである。
マウスにおけるMtbのエアロゾル感染は、特にClosteridiales目とBacteroidetales目における腸内細菌組成の急速な変化をもたらす可能性がある（Winglee et al.） 低用量のMtbエアロゾルチャレンジは、T2Dのマウスモデルにおいて、糖尿病マウスと非糖尿病マウスの両方で、急速な腸内細菌異常と多様性の喪失を引き起こした（Sathkumaraら、2021年）。マウスモデルにおけるMtb感染に関する同様の研究でも同様の傾向が認められたが、研究期間を通じて有意ではなかった（Namasivayamら、2017年）。Mtb呼吸器感染症患者は、健常対照者と比較して腸内細菌叢の多様性が減少していることが示されており、結核感受性における腸-肺軸の役割が証明されている（Hu et al.、2019；Comberiati et al.、2021）。肺Mtb感染もまた、最近のヒトの研究において、特にバクテロイデス属の個体群の変化を通じて、腸内細菌叢のα多様性を減少させることが示された（Huら、2019；Wang Y.ら、2022；Wang S.ら、2022）。ある横断研究では、潜伏性結核患者において腸内細菌叢に有意な変化がないことを見出し、これらの結果と矛盾しているが、同じ患者は感染前後にサンプリングされていない（Wippermanら、2017；Naidooら、2019）。
多くの有益な常在菌を含むバクテロイデーテス門の腸内細菌も、再発性結核患者では減少していることが判明した（表1；Luo et al.） Lachnospira属とRoseburia属（ファーミキューテス門）の種も結核患者で減少しており、SCFAの産生とその結果としての下流の制御作用に悪影響を及ぼす可能性があった（Luo et al.） 大腸菌を含む、より病原性の高い系統のActinobacteriaとProteobacteriaの種は、再発性結核患者の糞便サンプルで増加しており、喀痰を分析した先行研究と一致していた（Luo et al.） Prevotella属とLachnospira属はともに、再発結核と逆相関し、新規症例では末梢CD4+細胞数と正の相関があり、新規結核患者群と再発結核患者群の両方で減少することが示された（Luo et al.） しかし、結核罹患率の高い抗レトロウイルス治療を受けているHIV+陽性集団では、プレボテラ属の種を含む口腔内嫌気性菌の増加が、活動性結核の発症リスクと正の相関を示す肺SCFAレベルの上昇と関連していた（Segal et al.）
表1
表1. 主要なヒトの研究における、健常対照者に対するMtb感染患者の腸内マイクロバイオームの変化のまとめ。
小児患者における肺結核の症例対照研究でも、健常対照と比較して、プレボテラ科と腸球菌科は濃縮されているが、有益なオシロスピラ科とビフィズス菌科は減少しており、有意な腸内細菌異常症が認められた（表1；Liら、2019年）。著者らは、プレボテラ属の個体数の増加が、結核を悪化させる炎症性サイトカイン産生を誘導している可能性があると推測しているが、このことはまだメカニズム的に確認されていない（Li et al.） Faecalibacterium ruminococcaceaeとFaecalibacterium prausnitziiの種の減少（Oscillospiraceae科の一部）は、免疫調節SCFAの減少を通じて悪影響を及ぼす可能性がある一方、細菌科Bifidobacteriacaeの減少は他の多くの呼吸器疾患と関連している（Li et al.）
16S rRNA遺伝子と全ゲノムショットガン配列決定を通じて結核患者の腸内細菌叢の変化を調べた研究でも、プロベタラの著しい減少とバクテロイデス腸内細菌属の増加が認められた（表1；Maji et al.） 結核患者では、Faecalibacterium属、Roseburia属、Eubacterium属、Phascolarctobacterium属の酪酸産生腸内細菌とプロピオン酸産生腸内細菌のかなりの増加が検出された（Maji et al.） 治療前の結核患者はまた、健常対照群と比較して、便サンプル中の細菌科LachnospiraceaeおよびErysipelotrichaeceaeの酪酸産生嫌気性菌種の増加を示した（表1；Naidooら、2021）。酪酸塩はIFNγとIL-17Aを阻害し、Th17の増殖を強く低下させ、Mtbに対する免疫応答の有害な調節不全を引き起こす（Lachmandasら、2016；Segalら、2017；Naidooら、2021）。さらに、腸における免疫抑制性Tregの誘導とそれに伴うIL-10の放出を通じて、酪酸は結核患者における重要な炎症性T細胞応答を抑制し、免疫回避と慢性感染を促進する可能性がある（図1；Maji et al.） さらにこの研究では、LachnospiraceaceaeおよびErysipelotrichaceaeの種と、結核患者におけるインターフェロン調節、インフラマソーム活性化、細胞死シグナル伝達および抗菌活性との間に正の相関関係があることが示された（Naidoo et al.）
対照的に、小規模コホート研究では、健常対照者は結核患者と比較して、酪酸産生菌であるRoseburia属、Coprococcus属、Eubacterium属などの腸内細菌叢のSCFA産生菌のレベルが高いことが明らかになった（表1；Hu et al.） 結核患者は、前駆代謝産物およびエネルギーの産生の減少、分解／利用／同化能力の低下、ビタミン合成の増加を通じて、マイクロバイオーム代謝経路の活性が変化していた（Hu et al.） 研究著者らは、活動性結核患者は、株レベルの一塩基多型と菌種パターンを通して、健常対照者と区別する独自の微生物叢シグネチャーを持っていることを発見した（Hu et al.）
ヘリコバクター属によるコロニー形成は、結核の発症に多様な影響を及ぼす。ヘリコバクター・ヘパティカスのマウスモデルは、エアロゾルチャレンジ後に炎症の亢進、重篤な肺病理、Mtb負荷の増加、死亡率と罹患率の悪化を示す（Arnoldら、2015；Majlessiら、2017）。これは、Mtbに対する初期の免疫応答においてマクロファージの活性化とDCの機能を抑制するIL-10の増加（Cervantes and Hong, 2017）に起因すると推測されている（Redford et al.） 対照的にヘリコバクター・ピロリ菌は、ヒトの結核リスクを低下させる防御的な免疫調節反応を誘導する可能性がある（Perry et al.） ピロリ菌感染者は、結核菌抗原に対するIFNγおよびTh1様応答が亢進し（図1）、潜伏期を維持しやすく、活動性疾患を発症しにくいことが判明した（Perry et al.） しかし、これらの結果は、Mtbとピロリ菌の間に関連性がないとした3つの研究（Sanakaら、1998；Tsangら、1998；Torresら、2003）、およびピロリ菌がMtb感染の発生率を増加させるとした3つの研究（Mitchellら、1992；Woeltjeら、1997；Philippouら、2003）の結果と矛盾する。ピロリ菌はTreg集団を増加させ、DCの成熟を阻害し、Tリンパ球の成熟を阻害する能力によって結核を悪化させる可能性がある（Bustamante-Rengifoら、2021年）。しかし、ピロリ菌と結核菌の正確な関係は、適切な対照群を用いた大規模な研究によって、まだ完全に解明されていない。
結核、抗生物質、BCG
抗生物質が腸内細菌叢に劇的な変化を引き起こす可能性があることは、マウスモデルで一貫して証明されている（Khanら、2016；Namasivayamら、2017；Dumasら、2018）。広域抗生物質の投与により誘導された腸内細菌異常症モデルマウスでは、感染1週目にMtbによる肺のコロニー形成が増加し、粘膜関連不変性T（MAIT）細胞が減少した（Dumas et al.） 非治療マウスの微生物叢を経口接種すると、これらの変化が逆転し、MAIT細胞集団が再生した（Dumas et al.） 結核モデルマウスにおける抗生物質治療の別の研究でも、マイクロバイオームの有意な変化が示された（Khan et al.） 抗生物質のレジメンは、特にMtbの生存率を変化させず、腸内細菌叢の異常のみを引き起こすように選択された（Khan et al.） 抗生物質を投与されたマウスは、肺と肺外の両方でMtbの負荷が高かった（Khan et al.） これは、腸内細菌叢の変化によるTh1免疫の抑制とTregの亢進に起因すると考えられる（Khan et al.） さらに、糞便移植は腸内細菌叢の再構築、Th1免疫の改善、Treg集団の抑制、Mtb負荷の軽減に有効であった（Khan et al.） 同様に、Mtb感染前に広く使用されている抗結核薬であるイソニアジドとピラジナミドでマウスを処理すると、腸内細菌叢の著しい異常が生じ、Mtb負荷が増加した（Khan et al.） これはAM代謝障害と殺菌活性の欠損と関連しており、未処置動物からの糞便移植により可逆的であった（Khan et al.） これらの抗生物質は、Treg誘導に関連するClosteridia属の減少（Khanら、2019）を含む、腸内細菌叢のより選択的な変化と関連している（Atarashiら、2013）。
Mtb感染マウスに広域抗生物質を使用したところ、抗生物質が有意な腸内細菌叢異常を引き起こし、その結果、約7,592の長鎖非コードRNA（lncRNA）配列が制御されなくなることが示された（Yang et al.） 特に枯渇した高度に保存されたlncRNAの一つは、仮にlncRNA-CGB（常在性腸内細菌関連lncRNA）と名付けられ、活動性結核のマウスモデルとヒトの両方で特にダウンレギュレートされ、Mtb感染症の予後不良と相関していた（Yang et al.） マウスlncRNA-CGBゲノムノックアウト（KO）モデルとヒトlncRNA-CGBノックダウンCD3+T細胞モデルの両方で、Mtbの複製と感染を制御する能力が低下していた（Yang et al.） B.fragilisは一般的にMtb感染で枯渇するが、マウスモデルや活動性結核患者においてlncRNA-CGBの主要なアップレギュレーターであることが見出された（Yang et al. これらの知見は、微生物叢と、腸-肺軸を通じてもたらされる結核に対する免疫防御との間に直接的な関連性を与えるものである。
最近の研究では、マウスモデルで非経口BCGワクチン接種を行うと、酪酸産生の増加に伴う腸内細菌叢異常が時間依存的に発症することも示された（Jeyanathanら、2022年）。さらに、BCGは軽度の自己限定的で時間依存的な腸炎を引き起こし、腸管透過性を著しく亢進させ、酪酸のような管腔分子の上皮からの漏出を可能にする（Jeyanathanら、2022）。抗生物質で治療したナイーブマウスにBCG免疫宿主の微生物叢を移植したところ、肺胞マクロファージ（AM）のMHC II、IL-6、TNF産生がベースラインでも刺激でも上昇した（Jeyanathanら、2022）。これらの結果は、BCGワクチン接種によってもたらされる防御の一部は、肺-腸軸の調節を通じて起こることを示している（Jeyanathanら、2022年）。
イソニアジド-リファンピシン-ピラジナミド-エタンブトール（HRZE）の従来の抗結核レジメンは、コンパニオンマウスおよびヒトの研究（Namasivayam et al.） 被験者は、潜伏結核対照群と比較して、エリシペライクロトリディウム、プレボテラ、フソバクテリウムの個体数の増加、ブラウティア、ラクトバチルス、コプロコッカス、ビフィドバクテリウム、バクテロイデス属の個体数の減少を示した（Wipperman et al.） バクテロイデス属が産生する多糖類は、マウスにおいてIL-10産生Treg細胞を誘導することが実証されている（Johnsonら、2018；Erturk-Hasdemirら、2019）。同様に、一部のラクトバチルス属もTreg細胞集団を増加させ、免疫寛容に寄与することができ（Dingら、2017）、コプロコッカスは真菌刺激に応答してIL-1β、IFNγ、およびその他のサイトカインを調節することができ（Schirmerら、2016）、ビフィドバクテリウムは動物モデルにおいて腸Th17細胞を誘導することができる（Tanら、2016）。このことは、腸内細菌異常症が免疫シグナル伝達の変化を促し、HRZE治療の有効性を変動させる一因となる可能性があるという考え方を裏付けている（Wippermanら、2017年）。さらに、治療中止後も腸内細菌異常症が持続すると、結核患者の再感染や他の感染症の可能性が高まる可能性がある（Osei Sekyere et al.）
プロバイオティクスと腸内代謝産物
従来の抗結核療法では、抗生物質の副作用、費用、服薬アドヒアランスの問題があり、結核における微生物叢の役割に関するエビデンスが増加しているため、プロバイオティクスが新たな治療手段として検討されている（Wippermanら、2017；Rahimら、2022）。プロバイオティクスは、より集中的で高価な治療を必要とする抗生物質耐性菌の抑制に有効であることが以前に示されている（Rahim et al.） 健康な女性の膣から分離された乳酸桿菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）は、培養液中でMtbの増殖を抑制し、マウスマクロファージ細胞株において、細胞毒性を示すことなく、薬剤感受性および耐性Mtb株に対する細胞内殺菌活性を示した（Rahim et al. ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus casei）の胃内投与を含むマウス実験では、SCFAの調節を通じて、イソニアジドとリファンピシンの腸内有害反応に対するプロバイオティクスの保護的役割が示された（Li Y. et al. これは、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus casei）の大規模な無作為化オープンラベル用量反応臨床試験で、抗結核に関連する消化管有害作用の軽減が認められたことと一致していた（Lin et al.、2020）。
マイクロバイオームによる免疫調節は、主にその分泌代謝産物によって調節されることが強く支持されているため、ポストバイオティクスと呼ばれる不活性化微生物細胞やその成分の使用も研究されている（Liu Y. et al.、2021）。フラグメントライブラリーの全細胞スクリーニングにおいて、最近の研究では、腸内微生物の代謝産物であるインドールプロピオン酸（IPA）が、ファーストラインの抗生物質に匹敵する有意な用量依存的抗結核効力をin vitroで示すことが見出された（Negatu et al.） In vivo実験では、Mtb感染マウスの脾臓における細菌量の7倍減少により、IPAの効果が確認された（Negatu et al.） IPAのin vitroにおける抗マイコバクテリア特異的活性は、トリプトファン合成に関する生理学的負帰還ループの一部として、アントラニル酸合成酵素TrpEに対するトリプトファン（Trp）のアロステリック阻害効果を模倣することによって生じることが示されている（Kaufmann, 2018; Negatu et al.） このように、結核におけるプロバイオティクスと微生物代謝産物の有益な役割を支持するエビデンスはあるものの、依然として限定的であり、より大規模な動物実験を通じて調査されるべきである。
結論
腸-肺軸の存在は、最近の文献を通じて一貫して支持されてきた。腸内細菌叢は、疾患状態における炎症反応を調節するシグナル伝達分子やSCFAの産生を通じて、肺免疫に影響を及ぼすことが示されている。また、結核の病因における腸-肺軸の役割を支持する重要な証拠もあり、最近の研究では細菌種と結核に対する免疫との直接的な関連性が示されている。しかし、Mtb感染における微生物叢組成の変化とその意義に関する証拠は矛盾しており、大規模なヒト研究を通じてより詳細に評価する必要がある。結核治療における抗生物質の使用は、プロバイオティクスの補充によって解消される可能性のある著しい腸内細菌叢異常に関連している。結核におけるプロバイオティクスの使用に関する研究は限られており、その使用には好意的であるが、この仮説は動物実験やヒトを対象とした研究でより詳細に検証する必要がある。結核の病因と微生物叢の変化との関連性の強さは、特にプロバイオティクス製剤や精製細菌化合物による結核に対する新たな治療法の開発に期待が持てる。
著者貢献
AEとAKが原稿を構想。AEが第1稿を執筆。HSは編集および知的意見を提供し、図をデザインした。著者全員が原稿の修正に貢献し、提出された原稿を承認した。
資金提供
AEはJames Cook UniversityのAmuthan Medical Research Grantの支援を受けた。AKはNHMRC Ideas（APP2001262）とInvestigator Grant（APP2008715）の支援を受けた。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
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キーワード：結核、マイクロバイオーム、腸肺軸、免疫、ディスバイオシス、プロバイオティクス
引用 Enjeti A, Sathkumara HD and Kupz A (2023) Impact of the gut-lung axis on tuberculosis susceptibility and progression. Front. Microbiol. 14:1209932.
受理された： 2023年4月21日；受理された： 2023年6月19日；
発行：2023年7月6日
編集者
ファーザム・ヴァジリ（カリフォルニア大学デービス校、米国
査読者
Aude Remot, フランス国立農業・食料・環境研究所（INRAE）, フランス
Abbas Yadegar、シャヒード・ベヘシュティー医科大学、イラン
Copyright © 2023 Enjeti, Sathkumara and Kupz. 本記事はCreative Commons Attribution License (CC BY)の条件の下で配布されたオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
*通信： アンドレアス・クップス andreas.kupz@jcu.edu.au
免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。
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