LongCOVIDにおける腸管関連ウイルス持続性のメカニズム

長いCOVID（COVID-19-PASCの急性後遺症）は、SARS-CoV-2による感染の結果であり、数百万人の罹患者が初感染から数カ月間、健康を害し続けている。PASCの正確なメカニズムはまだ解明されていないが、長いCOVIDの発症機序に関する仮説は様々であり、局所的または全身的な炎症反応の調節異常、自己免疫機序、ウイルスが誘発するホルモンバランスの異常、骨格筋異常、補体調節異常、新規の異常酵素、ウイルスおよび/またはウイルスRNAまたはタンパク質の断片の長期残存などがある（ただし、これらに限定されない）。この総説は、長期のCOVIDで最もよく観察される幅広い症状に関する包括的なレビューと、その情報をPASCの病因に関するもっともらしい仮説に統合する試みに基づいている。特に、ウイルスの持続性に応答する腸の長期的な調節異常が、PASCで観察される無数の症状を引き起こす可能性があることを提案する。

キーワード

ロングCOVID；PASC；ウイルス持続性；SARS-CoV-2；gu

1 はじめに

COVID-19の最初の出現から4年間で、全世界で7億7,400万人以上の患者が発生し、この病気による死亡率はほぼ1％と報告されている [1] 。これらの数字は、世界中の検出・報告方法が不十分であることを考えると、過小評価である可能性が高い。ワクチン接種と新しい治療法により、この病気はある程度抑制されるようになったが、COVID-19後の後遺症（長期COVIDと呼ばれる症候群）は、多くの人々の生活を苦しめている。この総説では、慢性疾患の病態と報告されているさまざまな症状を明らかにし、疾患の進行とウイルスの持続を促す根本的なメカニズムを提案する。ここで提唱する重要な仮説は、長期COVID（COVID-19-PASCの急性後遺症）は主に、基礎にある炎症によって障害された腸によって引き起こされる疾患であるということである。

長期のCOVIDはCOVID-19の流行が始まった数ヵ月後に初めて報告され、200以上の症状を伴うが、その発生と重症度は罹患者ごとに異なる。長期COVIDは、個々の患者の基本的特徴に依存する様々な症状を引き起こす多層的な病態と表現するのが最も適切であろう。この疾患の多面的な性質は、診断と治療を本質的に困難にしている。最も一般的な症状には、疲労、頭痛、筋肉痛、集中力低下、睡眠異常などがある [2] 。

しかし、この複雑な疾患を解明するために著者らがとったアプローチは、症状に焦点を当てるのではなく、主要な病態生理を明らかにし、症状がこれほど多様である理由を説明することである。長期のCOVIDは、パンデミックの初期に感染し、重症化した患者の間で起こりやすいと報告されている。COVID-19に対する重篤なサイトカイン免疫反応によって引き起こされる心臓、肺、腎臓の障害と、軽症または重症の感染後に起こる可能性のある長期COVIDを区別することは重要である。臓器障害のある患者は、息切れのような主に特異的な症状を示す可能性が高く、典型的な長期のCOVIDでみられるような多彩な症状を示さない[5,6,7,8]。重症のCOVID-19を発症した人は、軽症の人に比べて必ずしも長期のCOVIDを発症しやすいわけではないが、その結果、重要な臓器に損傷が生じると、長期のCOVIDによる影響が長期化する可能性がある。今回のレビューには、比較的軽度から中等度のCOVID-19を発症し、入院を必要としなかった患者の研究も含まれている[9]。

2 COVID-19感染の細胞受容体アンジオテンシン変換酵素-2（ACE-2

2003年に南アジアでSARSコロナウイルスが発生した後、ウイルスの細胞表面レセプターは、レニン-アンジオテンシン系（RAS）の重要な酵素であるACEのホモログとしてわずか3年前に発見されたタンパク質であるACE-2であることが急速に同定された[10,11]。同様に、ACE-2はSARS-CoV-2 [12] の主要なレセプターであり、風邪の原因となるコロナウイルスCoV-NL63のレセプターでもある。ACE-2は、ACEと同様、細胞表面の亜鉛メタロペプチダーゼであり、心臓血管系においてACEに対するカウンターレギュラトリータンパク質として働く [13] 。したがって、COVID-19感染後にACE-2が細胞膜から除去されることは、この病気で見られる心血管系の合併症の一因となる。しかしながら、ACE-2は多機能性タンパク質であり、B0AT1アミノ酸トランスポータータンパク質との結合を通じて、腎臓におけるACE-2のC末端ドメインと相同なタンパク質コレクトリンの役割と同様に、腸のアミノ酸、特にトリプトファンの輸送を促進する[14]。

3 重症COVID-1におけるウイルス感染経路、ACE-2、自己免疫性

呼吸器障害を伴う重症COVID-19は、ウイルスのスパイクタンパク質と血清ACE-2の組み合わせによって引き起こされる、ウイルス介在性の自己免疫反応として報告されている。細胞膜から排出された血清ACE-2がウイルスのスパイク蛋白と強固に結合し、抗原提示細胞によるウイルスの免疫提示に巻き込まれる可能性があることは、以前に証明されている[15,16]。その後、免疫系はウイルスだけでなくACE-2に対する抗体も産生する可能性がある。ACE-2自己抗体は、肺、心臓、腎臓の血管内皮に炎症を引き起こし、微小血栓の発生と呼吸困難の原因となる。ACE-2は主に肺、腸、心臓、腎臓、精巣、血管内皮、特に上気道に存在する [18] 。また脳にも存在し、中枢性心血管系の調節に重要な役割を果たしている [19] 。興味深いことに、宿主の遺伝子多型に関する研究 [20] では、他のいくつかの遺伝子多型の中でもACE-2 rs2285666 T対立遺伝子が長期のCOVIDのリスク増加と関連していることが示された。

SARS-CoV-2ウイルスは、主にサステンタキュラー細胞上のACE-2に結合することで鼻咽頭に感染する。一旦感染すると、ウイルスはインターフェロン応答を回避するために多くの戦略をとり [22] 、さらなる感染を可能にし、無症候性に肺に広がる。ウイルスの複製により下気道へのさらなる感染が可能となり、最終的には肺胞マクロファージが感染する [23] 。肺血管の内皮細胞への局所的な広がり [24] は、ウイルスが血液を介して播種される前の最終段階であり、腸管細胞への感染を引き起こし、感染後4日以内に便が陽性となり、腸管腸管細胞への陽性感染も観察される [25] 。

4 COVID-1におけるウイルスの持続性

ウイルスの持続性は、長期にわたるCOVIDの病態の中心であり、症状が継続している患者の血清中のウイルスタンパク質の長期循環レベルによって明らかにされている［26］。これらのウイルス残渣の培養を試みても、生存可能なウイルスは検出されなかったことに注意することが重要である。重要な問題は、これらのウイルス残骸の宿主はどの細胞なのかということである。

長いCOVIDの発生と炎症性腸疾患（IBD）の間には密接な関連があり、COVID-19に感染したIBD患者の約10％のうち、最大40％がIBDの症状を伴う長いCOVIDを発症している[27]。腸の生検では、ヌクレオカプシドやスパイクタンパク質を含むウイルスタンパク質の濃度が、腸の特定部位に集中していることが示された[28]。特定の腸管細胞におけるウイルス残渣の濃度を同定することで、特定のタイプの腸管細胞が主要な標的であるかどうかを理解することが容易になる。

IBDと最近のSARS-CoV-2感染を背景とする46人の患者を対象とした、長いCOVIDの最近の組織研究がある。小腸と大腸からの生検による内視鏡研究が行われた。生検標本はホルマリンで回収され、組織サンプルはさらにSARS-CoV-2 PCR法、免疫蛍光法、ウイルス培養法を用いて処理され、抗原の持続性が分析された[29]。

ウイルスRNAの存在は、十二指腸、回腸、結腸の生検標本の31%で検出されたが、ウイルスを培養できる証拠はなかった。特異的免疫蛍光法で腸管上皮細胞とCD8 Tリンパ球の関与が証明された。どのタイプの上皮細胞が主に関与しているかは不明である。腸の内壁は主に吸収性腸細胞で構成され、固有層と筋層を覆っている。一次細胞の関与を理解することで、長期にわたるCOVID患者の関連病態生理に関する手がかりを得ることができる。可能性のある細胞の候補を図1に示す。

図1 腸管上皮細胞のタイプ（Gerbe et al.

図1は様々な細胞タイプを示すが、腸管細胞は腸の内膜で最も一般的な細胞であり、栄養吸収を主機能とする。しかし、生検のレビュー [28]では、ウイルス粒子の濃度は小腸と結腸の特定の細胞に局在していることが明らかになった。さらに、腸管細胞は通常、新しい細胞と入れ替わるまで約5日間しか存在しないため、ウイルスの残骸が長期的に濃縮される可能性は低い[29]。より可能性が高いのは、長期間生存する能力を持つ腸管細胞である。

ほとんどの腸細胞の前駆細胞である幹細胞は、通常、腸陰窩に存在し、正常な腸機能の維持に役立っている。これらの細胞の位置は、腸管サンプルから観察された局在パターンと一致しないようだ。さらに、もし幹細胞が重要な役割を果たしているとすれば、ウイルスの残骸は複数のタイプの前駆細胞に存在する可能性が高いが、それは証明されていない。

病原体を特定するために腸液を採取するマイクロフォールド細胞やM細胞は、ウイルス残存の可能性がある。しかし、M細胞は一般的に腸の免疫感知領域であるパイエル板に局在しており、腸の内壁に拡散しているわけではない[31,32,33,34]。パネス細胞はマイクロバイオームを調節し、炎症反応を媒介する。パネス細胞は腸管細胞よりも寿命が長く、その寿命は最大60日であり [37] 、SARS-CoV-2ウイルスの残骸の供給源となる可能性がある。

M細胞と似たものにカップ細胞があり、これも腸管細胞のユニークなグループであるが、パイエル板には局在しない。これらの細胞は、通常感知に関与するビメンチンGタンパク質受容体を発現しており、ビメンチンはSARS-CoV-2の細胞侵入を促進する共受容体であると報告されている。したがって、細胞外ビメンチンは、ウイルスの侵入に対する標的となる可能性がある[38,39]。長期のCOVIDでG蛋白受容体抗体が持続的に存在することから、カップ細胞がウイルスの持続に関係している可能性が示唆される。

エンテロクロマフィン細胞（EC）は腸管内膜の神経内分泌細胞である。腸管細胞の1％未満を占める多様な細胞の集まりで、主に腸や遠くの臓器に影響を与える腸管ペプチドの分泌者である [40] 。タフト細胞は、腸の炎症と運動性の制御に関与している。

最後に、タフト細胞は腸の分泌性上皮細胞で、周囲の環境を感知する能力を持ち、セロトニンやカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）などの生体アミンやペプチドを産生する。

すべての生検標本でT細胞の関与が指摘されており、特に腸の炎症が活発な領域ではCD8 T細胞が認められる。ウイルス抗原の持続性はCD8咽頭細胞で証明されており[41]、腸管CD8細胞の持続性を説明できる可能性がある。Tリンパ球が長いCOVIDの中心であることが判明した場合、主要な病態生理学は、この疾患のすべてのパターンに一貫したメカニズムを指し示すはずである。

長期のCOVIDにおけるウイルスの持続性の問題については、剖検調査でも明らかにされている Steinら[42]は、44の剖検検体について、急性および症状発現後7ヵ月間の感染負荷に焦点を当てて検討した。そのデータでは、症状発現後230日まで、複数の肺および肺外組織にウイルスRNAが広く分布していたが、肺以外では炎症も組織や臓器系の直接的傷害の証拠もほとんどなく、ウイルスによる直接的な細胞障害作用も明らかではなかった。これらの結果は、ウイルスが直接的な炎症反応を起こすことなく、体内で生存・増殖できることを示しており、肺以外では免疫反応の能力が低いことを示唆している。著者らは、14日目以降の症例の半数以上（14/27）で、少なくとも1つの組織でsgRNA（サブゲノムRNA）を検出し、ウイルス複製が肺外組織で99日目まで延長する可能性を示唆した。肺以外の組織学的変化は、主に治療による合併症や既存の併存疾患（主に肥満、糖尿病、高血圧）に関連していた。44の症例において、RNAは85の解剖学的部位のうち79で検出され、すべての組織から少なくとも100N（ヌクレオカプシド）遺伝子コピー/ngのRNAが検出された。著者らはまた、視床から複製コンピテントウイルスを回収した。視床下部では、ニューロンを抗S抗体と抗N抗体で染色したこのように、非腸管および非上皮細胞も複製ウイルスの貯蔵庫として機能する。

5 腸-脳軸：COVID-19関連認知機能障害における潜在的役割

長期にわたるCOVIDの症状のひとつは、集中力の低下や認知機能の低下といった "ブレイン・フォグ "と表現される。現在では「腸脳軸」という概念が確立されつつある文献 [43] を考慮すると、SARS-CoV-2による腸機能障害が、長期COVIDにみられる認知機能障害の少なくとも一部に関与している可能性がある。実際、Chenら [44] は、COVID-19に感染した急性虚血性脳卒中患者において、腸内細菌叢異常と機能的転帰不良との関連を記録している。COVID-19と腸-脳軸との間の潜在的なクロストークについては批判的に議論されており [45] 、Plummerら [46] は、腸-脳軸病態における仮説的なシナリオとして、免疫介在性の全身および神経炎症を促進する腸および脳バリア機能の低下など、神経認知機能の低下につながるメカニズムを引き起こす可能性があると提唱している。一方、Wongら [47] は、長期のCOVIDではセロトニンが減少していることを示し、セロトニンの減少は迷走神経の活動を阻害し、それによって海馬の機能と記憶を損なう可能性があると推論した。いずれにせよ、増えつつある文献に照らせば、SARS-CoV-2が腸内に持続することによって引き起こされる腸の機能障害が、PASCの神経認知機能の低下に寄与している可能性があると推測するのは妥当であると思われる。

6 腸管自己免疫

腸はどのようにして持続的なウイルス複製を受けやすくなっているのだろうか？セリアック病やIBSではEC濃度が高い [48] 。これらの細胞が腸管感染への主要な経路であるとすれば、基底側B0AT1トランスポーターを持つECの数が多いほど、腸管感染のリスクが高まる可能性がある。ACE-2を持つ基底側B0AT1トランスポーターは同定されていないが、先端側には多数のトランスポーターが存在し、感染の可能性がある。さらに、糞便微生物叢の変化は、SARS-CoV-2感染が腸内の免疫反応を誘導していることを強く示唆している [50] 。

腸における食物不耐性に関連する免疫応答は、セリアック病で実証されているように、主にT細胞の活性化を通じて、厳密に制御されている [51] 。SARS-CoV-2による腸内感染は、制御性T細胞とエフェクターT細胞のバランスを崩し、腸の炎症を増加させる可能性がある。SARS-CoV-2感染とリンパ球減少症との関連は、細胞媒介免疫が既存の問題である腸における免疫反応を示唆している [53] 。

7 特定の細胞型におけるウイルスの持続性

本稿では、SARS-CoV-2に関連したウイルスの残骸が主に存在する可能性のある場所として、また長いCOVIDにおける持続的な免疫反応のドライバーとなりうるものとして、腸管EC、房細胞、カップ細胞に注目する。

EC細胞はセロトニンを主要な生体アミンとし、体内のセロトニン含量の95％以上を占める。その前駆体であるトリプトファンの腸管内腔からのECへの取り込みは、B0AT1アミノ酸トランスポーターと、そのホモログであるコレクトリンと同様にシャペロンタンパク質として働くACE-2によって促進されると考えられる[14]。

SARS-CoV-2血清ウイルス血症は腸管ECを感染の標的とする可能性がある。SARS-CoV-2が腸管細胞に広く感染し、拡散複製を続けるという証拠があり、これは腸管内腔での感染を示唆している。血清ウイルス血症との関連では、ECが腸管内腔に到達する主要な経路のひとつである可能性が高い。いったん腸分泌物や糞便中に入ると、ウイルス粒子は後者で複製を続け [55] 、その後、細胞の内腔部分にACE-2が集中している腸細胞に感染する。感染後210日間に及ぶウイルスRNAの糞便中への排出は、腸がウイルス血症の発生源であることを示唆している。

タフト細胞は長いCOVID症状と関連する可能性がある。タフト細胞はノロウイルスと同様にウイルス持続性の特徴を持つことが既に確立されている。一旦感染したタフト細胞は、免疫系からのクリアランスを逃れることができる。

さらにタフト細胞は、甘みと苦みに関して化学感作を行うというユニークな能力を持っている[58]。化学反応はGタンパク質受容体を介して起こる持続感染 [59] による細菌毒素との相互作用が、これらのGタンパク質受容体に対する免疫反応を刺激する可能性がある。Gタンパク質受容体に対する自己抗体の持続的な上昇もまた、長いCOVIDにおける多様な変化の多くを説明できる可能性がある [59,60,61] 。G蛋白受容体と化学反応を感知する腸管細胞との関連は、味覚や嗅覚の異常にも関連している可能性があり、これらは長期のCOVIDで最も一般的な症状の一部である [62] 。

ウイルス抗原は腸管内膜のCD8+T細胞に明確に存在した。明らかでなかったのは、これらのCD8+細胞の正確な形態であった CD8+細胞の一群は粘膜関連不変性T（MAIT）細胞であり、自然免疫と適応免疫の橋渡しをする能力などのユニークな特徴を持っている [63] 。腸内微生物との相互作用や腸管内での濃度が、炎症の引き金となるメカニズムを構成している可能性がある [64] 。これらの細胞は全身を循環しているため、長期のCOVIDに伴う幅広い症状に関係している可能性がある [65] 。

8 長COVIのモザイク理論

長期のCOVIDにおける疾患症状のスペクトルは幅広い特定の腸管細胞に残存するSARS-CoV-2ウイルスに対する免疫反応も、同様に様々であり、関与する細胞の数や種類、個人の素因によって異なると予想される。しかし、比較的一貫性のあるパターンが発展する可能性が高い。このような理解から、長いCOVIDのモザイク理論が考案された。モザイク理論は、医学研究の他の分野でも応用されている。例えば、高血圧症では、多くの因子の相互作用が血圧上昇と末端臓器障害を引き起こすと提唱された [66] 。

この疾患における嗅覚と味覚の異常は、COVID-19のいくつかの症状の主な要因として房細胞の関与を示唆している。Santinらによる研究 [67] では、口腔外の苦味（TAS2Rs）と甘味（TAS1Rs）の味覚受容体の遺伝子変異の関与の可能性が示唆された。関連するビメンチンを持つカップ細胞は、Gタンパク質受容体自己抗体に関連している可能性があり、下垂体におけるGタンパク質コルチゾールフィードバック受容体への潜在的な影響により、長期のCOVIDにおけるコルチゾール低下 [68] および関連する疲労につながる可能性がある。体位性頻脈症候群は、ウイルス感染によって発症することが多い多系統疾患であるため、感染ECの関与は、セロトニン相互作用を通じて、姿勢起立性頻脈症候群（POTS）型の症状およびうつ病を引き起こす可能性がある [69] 。COVID-19患者の最大60％が体位性頻脈症候群様症状を発症する可能性がある [70] 。

長期のCOVID疲労の症状は、ウイルス感染後の疲労症候群と非常によく似ている [71] 。一方、慢性疲労、筋肉痛、集中力欠如、不眠などの自覚的でありながら特異的な症状は、特に軽症から中等症を発症している患者において、偽陽性をスクリーニングする必要がある [3]。エプスタイン・バーウイルス(EBV)の再活性化がCOVID-19感染と関連していることが指摘されており [72] 、本疾患のいくつかのパターンの一因となっている可能性がある。EBVの腸管持続性および腸管免疫 [73] との関連は、腸管免疫系におけるSARS-CoV-2ウイルスの持続性との関連において特に重要である。

凝固活性化と微小血栓は長いCOVIDの典型的な特徴であり、この疾患の新たな側面を浮き彫りにしている。実際、Cervia-Hasslerら [74] は、長期のCOVIDにおける補体系の成分とバイオマーカーを分析し、補体系の調節異常と代替および古典的補体系の両方の経路の継続的な活性化と表現される一連の異常を同定した。

長COVIDにおけるvon Willebrand因子（VWF）レベルの上昇は、メタロプロテアーゼADAMTS13レベルの低下とともに、腸内毒素が関連因子であることを示唆している [75] 。シゲラ症では、細菌感染による外毒素が、血栓性血小板減少性紫斑病の形で過剰な凝固を引き起こすことがある [76] 。長期のCOVIDにおける毒素に関連した微小血栓との類似性は顕著である。これらすべての所見を考慮すると、少なくとも3つの重要な因子が相互に作用して重症の長期COVIDの発生を促進する可能性がある（図2参照）。

図2 長期COVIDは複数の疾患の組み合わせである

9 考察

長COVIDは、ウイルスが介在する炎症性疾患であり、腸管免疫応答の調節異常が症状の主な要因であるようである。長期COVIDの素因は、慢性腸炎を発症していることであると思われる。炎症部位では、EC、タフト細胞、カップ細胞などの特定の細胞型が増加する可能性があり、継続的な症状を引き起こすウイルスの残骸が存在する可能性がある。

長期のCOVIDは、先行する腸内炎症の特徴や、それがT細胞介在性か液性介在性かに依存する不均一なパターンを示す。全体として、SARS-CoV2ウイルス感染は腸の炎症部位でT細胞の制御異常を引き起こし、慢性炎症を悪化させる可能性がある。長いCOVIDの不均一性は、複数の要因が関与している可能性を示している。症状をより詳細に理解することで、ウイルスが持続する確率を下げるために特定の細胞タイプを標的とすることができるかもしれない。広範な症状は、一次病態の特定を困難にしている多くの重複した要因が存在することを示唆している。細菌毒素は、長いCOVIDの一因である可能性がある。細菌毒素は、慢性疲労症候群や線維筋痛症などの他の疾患の一部であることが知られており、細菌性外毒素に対する免疫反応に関連している可能性がある。

公正を期すために、Appelmanら[77]を含む他の著者は、アミロイド沈着物や炎症細胞の骨格筋への浸潤が、少なくともこれらの患者でしばしば観察される労作後倦怠感に関して、長COVIDの病態形成に関与している可能性を示唆する興味深いデータを示している。Songらによるもう一つの興味深い研究 [78] は、長COVID患者の血清中の免疫グロブリン（「アブザイム」）中にACE-2様酵素活性を発見したことを報告している。ACE-2はアンジオテンシンIIを分解し、アンジオテンシン1-7というペプチドを産生するが、それ自体が生理学的に興味深い役割を担っている [15,16] ことを考えると、これらのアブザイムが長COVIDの病因に関与している可能性は否定できない。

重要であるがあまり理解されていない問題は、COVID-19ワクチン接種がPASCでしばしば観察される長期症状を予防できるかどうかである。英国、スペイン、エストニアにおけるCOVID-19患者の時差コホート研究において、Catalaら［79］は、mRNAベースとアデノウイルスベースの両方のCOVID-19ワクチンが、WHOが定義する長期COVID症状のリスクを減少させるのに有効であることを明らかにした。ワクチン接種が長期のCOVID症状のリスクを減少させるメカニズムは現在のところ不明であるが、特に安全性の懸念によるワクチン接種のためらいや、若年者における重症COVID-19のリスクの低さを考慮すると、さらなる注目に値する（同書）。

一方、ワクチン接種後だけでなく、SARS-CoV-2再感染後にもCOVID症状が長期化するリスクが低下することが報告されており、COVID-19後の後遺症を予防するためには、自然感染、ワクチン接種、またはその両方（ハイブリッド）によって獲得された既存の免疫の役割が示唆されている[3]。実際、LCは再感染後に劇的に低下し、オミクロン期にはほとんど急増した［3,80］が、最初の1-2年のパンデミック期に観察されたまれな再感染は、それぞれのCOVID-19の一次感染よりも重症であったと報告されている。

免疫反応の特徴を明らかにすることで、長期のCOVIDを管理するための適切な免疫抑制法を導き出すことができる。長期のCOVIDは、複雑で多系統のウイルス介在性自己免疫疾患であることを強く示している。上記の疑問に対する包括的な答えを導き出すには、かなりの時間とさらなる研究が必要であることは間違いない。

著者貢献

本文の主要な構想、構成、執筆はP.M.が行った。その後の草稿では、A.J.T.とB.D.U.が本文を拡充するために再構築と文献検索を行った。原稿はA.J.T.とB.D.U.が編集、修正、書式設定を行った。

資金提供

本研究は外部資金援助を受けていない。

施設審査委員会声明

該当なし

インフォームド・コンセント

該当なし

謝辞

Jacqueline Elaine Allisonの専門的な編集および準備作業に感謝する。

利益相反

Philip McMillanはMcMillan Research Ltdの従業員であった。他の著者は利益相反がないことを表明している。

参考文献

世界保健機関COVID-19ダッシュボード https://data.who.int/dashboards/covid19/cases（2024年3月26日アクセス）。
Frontera、J.A.；Guekht、A.；Allegri、R.F.；Ashraf、M.；Baykan、B.；Crivelli、L.；Easton、A.；Garcia-Azorin、D.；Helbok、R.；Joshi、J.；他。 COVID-19の神経学的急性期後遺症に対する評価と治療アプローチ。COVID-19の急性期後遺症に対する神経学的評価と治療アプローチ：世界COVID-19神経研究連合からのコンセンサス・ステートメントとスコーピング・レビュー J. Neurol Sci. 2023,454, 120827 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Cegolon、L.; Mauro、M.; Sansone、D.; Tassinari、A.; Gobba、F.M.; Modenese、A.; Casolari、L.; Liviero、F.; Pavanello、S.; Scapellato、M.L.; et al. イタリア北東部の医療従事者における長期COVID-19に関する多施設共同研究有病率、危険因子および既存の体液性免疫の影響-ORCHESTRAプロジェクトワクチン 2023,11, 1769 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central
(1)ヒトの体内における免疫の発現は、ヒトの体内における免疫の発現の程度によって異なる。ナット医学 2021,27, 626-631 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
長いCOVID：概要。Diabetes Metab Syndr 2021,15, 869-875 [Google Scholar] [CrossRef
Crook,H.、Raza,S.、Nowell,J.、Young,M.、Edison,P. Long covid-機序、危険因子、および管理 BMJ 2021,374, n1648 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Sandler、C.X.、Wyller、V.B.B.、Moss-Morris、R.、Buchwald、D.、Crawley、E.、Hautvast、J.、Katz、B.Z.、Knoop、H.、Little、P.、Taylor、R.、他。長時間コビドと感染後疲労症候群。総説オープンフォーラム Infect Dis 2021,8, ofab440 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central
この論文では、感染症に罹患した患者を対象として、感染症に罹患するまでの経過とその影響について検討した。[Google Scholar] [CrossRef
Lopez-Leon, S.; Wegman-Ostrosky, T.; Perelman, C.; Sepulveda, R.; Rebolledo, P.A.; Cuapio, A.; Villapol, S. COVID-19の50以上の長期的影響。システマティックレビューとメタアナリシス Sci. Rep. 2021,11, 16144 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Tipnis、S.R.; Hooper、N.M.; Hyde、R.; Karran、E.; Christie、G.; Turner、A.J. アンジオテンシン変換酵素のヒトホモログカプトプリル非感受性カルボキシペプチダーゼとしてのクローニングと機能発現 J. Biol Chem 2000,275, 33238-33243 [Google Scholar] [CrossRef
Donoghue、M.; Hsieh、F.; Baronas、E.; Godbout、K.; Gosselin、M.; Stagliano、N.; Donovan、M.; Woolf、B.; Robison、K.; Jeyaseelan、R.; et al. 新規アンジオテンシン変換酵素関連カルボキシペプチダーゼ（ACE2）は、アンジオテンシンIをアンジオテンシン1-9に変換する。循環 Res. 2000,87, e1-e9 [Google Scholar] [CrossRef
SARS-CoV-2の細胞侵入はACE2とTMPRSS2に依存し、臨床的に実績のあるプロテアーゼ阻害剤によって阻害される。セル 2020,181, 271-280.e278 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Hooper、N.M.; Lambert、D.W.; Turner、A.J. ACE2の発見と特性-バソペプチダーゼからCOVID-19への20年にわたる驚きの旅路臨床サイエンス 2020,134, 2489-2501 [Google Scholar] [CrossRef
SARS-CoV-2レセプターACE2と複合体化したB0AT1アミノ酸トランスポーターはヘテロ二量体機能ユニットを形成する。放射線不活性化解析を用いたその場構造解析機能 2021,2, zqab027 [Google Scholar] [CrossRef
McMillan、P.; Dexhiemer、T.; Neubig、R.R.; Uhal、B.D. COVID-19-ACE-2に対する自己免疫の理論が説明された。フロント免疫学 2021,12, 582166 [Google Scholar] [CrossRef
McMillan、P.; Uhal、B.D. COVID-19-ACE-2に対する自己免疫の理論 MOJ Immunol 2020,7, 17-19 [Google Scholar
Arthur, J.M.; Forrest, J.C.; Boehme, K.W.; Kennedy, J.L.; Owens, S.; Herzog, C.; Liu, J.; Harville, T.O. SARS-CoV-2感染後のACE2自己抗体の発現。PLoS ONE 2021,16, e0257016 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Hou, Y.; Okuda, K.; Edwards, C.E.; Martinez, D.R.; Asakura, T.; Dinnon, K.H., 3rd; Kato, T.; Lee, R.E.; Yount, B.L.; Mascenik, T.M.; et al. SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract. 細胞 2020,182, 429-446.e14 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
脳におけるアンジオテンシン変換酵素2のその性質と今後の方向性 J. Neurochem 2008,107, 1482-1494 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
COVID-19の長期症状に関与する宿主の遺伝子多型。Emerg 微生物感染症 2023,12, 2239952 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central
SARS-CoV-2による嗅覚上皮の一過性の巨大障害とサステンタキュラー細胞感染との関連性脳行動免疫 2020,89, 579-586 [Google Scholar] [CrossRef
この研究は、SARS-CoV-2がSARS-CoV-2に感染すると、SARS-CoV-2がSARS-CoV-2に感染する可能性があることを示すものである。SARS-CoV-2によるI型インターフェロンの回避 Cell Rep. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
SARS-CoV-2は肺胞マクロファージにおける免疫検出を回避する。EMBO Rep. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
SARS-CoV-2はin vivoおよびin vitroで内皮細胞に感染する。フロント細胞 Infect Microbiol 2021,11, 701278 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
SARS-CoV-2は糞便を介して感染するか？Curr Opin Gastroenterol 2022,38, 26-29 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Swank、Z.; Senussi、Y.; Manickas-Hill、Z.; Yu、X.G.; Li、J.Z.; Alter、G.; Walt、D.R. 持続性循環重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2スパイクは急性コロナウイルス疾患後の2019年後遺症と関連する。Clin Infect Dis 2023,76, e487-e490 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
炎症性腸疾患におけるLong COVIDについて J. Clin. 医学 2021,10, 5575 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Zollner、A; Koch、R; Jukic、A; Pfister、A; Meyer、M; Rössler、A; Kimpel、J; Adolph、T.E.; Tilg、H. 炎症性腸疾患における急性期後のCOVID-19は腸内ウイルス抗原の持続によって特徴づけられる。Gastroenterology 2022,163, 495-506.e8 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Snoeck、V.; Goddeeris、B.; Cox、E. 腸管バリア機能と抗原取り込みにおける腸細胞の役割微生物感染症 2005,7, 997-1004 [Google Scholar] [CrossRef
Gerbe, F.; Legraverend, C.; Jay, P. 腸管上皮房細胞の仕様と機能細胞 Mol 生命科学 2012,69, 2907-2917 [Google Scholar] [CrossRef
大野裕之；金谷知之；ウィリアムズ、I.R. M細胞の分化別系統か表現型移行か？サルモネラがその答えを示す細胞宿主微生物 2012,12, 607-609 [Google Scholar] [CrossRef
粘膜免疫系への抗原および病原体の経上皮輸送におけるM細胞の役割。Am J. Physiol. 肝臓生理学 1998,274, G785-G791 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Miller, H. 腸管M細胞誤りを犯しやすいセンチネル世界消化器病学会 2007,13, 1477-1486 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Neutra, M.R.; Mantis, N.J.; Kraehenbuhl, J.-P. 組織化された粘膜リンパ組織と上皮細胞の協働 Nat 免疫学 2001,2, 1004-1009 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
パネス細胞：未成熟小腸のキュレーターとディフェンダーフロント免疫学 2020,11, 587 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
クレバース, H.C.; ベヴィンス, C.L. パネス細胞小腸陰窩のマエストロ生理学 Physiol. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
腸管ホメオスタシスと組織傷害におけるパネス細胞。PLoS ONE 2012,7, e38965 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Suprewicz,Ł;Swoger,M;Gupta,S;Piktel,E;Byfield,F.J;Iwamoto,D.V;Germann,D;Reszeć,J;Marcińczyk,N;Carroll,R.J;他 SARS-CoV-2宿主細胞浸潤に対する標的としての細胞外ビメンチン Small 2022,18, e2105640 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
細胞外ビメンチンはSARS-CoV-2のヒト内皮細胞への侵入を促進する付着因子である。論文 Natl. Sci. USA 2022,119, e2113874119 [Google Scholar] [CrossRef
Diwakarla、S.; Fothergill、L.J.; Fakhry、J.; Callaghan、B.; Furness、J.B. 消化管内におけるエンテロクロマフィン細胞の不均一性 Neurogastroenterol Motil 2017,29, e13101 [Google Scholar] [CrossRef
SARS-CoV-2の持続性は、抗原特異的CD8 T細胞応答と関連している。[Google Scholar] [CrossRef
Stein,S.R.；Ramelli,S.C.；Grazioli,A.；Chung,J.-Y.；Singh,M.；Yinda,C.K.；Winkler,C.W.；Sun,J.；Dickey,J.M.；Ylaya,K.；他 SARS-CoV-2の感染と剖検時の人体および脳における持続性ネイチャー 2022,612, 758-763 [Google Scholar] [CrossRef
微生物叢-腸-免疫-脳軸とメンタルヘルスとの関連における慢性ストレス反応の危険性。ナラティブレビューフロント免疫学 2024,15, 1365871 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central
膵臓の胆汁酸分泌が亢進すると、膵臓の胆汁酸分泌が亢進し、膵臓の胆汁酸分泌が亢進すると、膵臓の胆汁酸分泌が亢進し、膵臓の胆汁酸分泌が亢進すると、膵臓の胆汁酸分泌が亢進し、膵臓の胆汁酸分泌が亢進すると、膵臓の胆汁酸分泌が亢進し、膵臓の胆汁酸分泌が亢進すると、膵臓の胆汁酸分泌が亢進する。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
COVID-19と腸脳軸のクロストーク。直感医学医学 J. 2024,100, qgae030 [Google Scholar] [文献] [PubMed
急性COVID-19後神経認知症状の腸-脳病態. フロント神経科学 2023,17, 1232480 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central
ウイルス感染の急性後遺症におけるセロトニンの減少細胞 2023,186, 4851-4867.e20 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central
難治性セリアック病患者の十二指腸粘膜における神経内分泌細胞の増加 Am J. Gastroenterol 2014,109, 258-269 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
COVID-19による消化管感染の病態とメカニズムフロント Immunol 2021,12, 674074 [Google Scholar] [CrossRef
COVID-19患者における退院までの入院期間中の糞便真菌叢の変化。Gastroenterology 2020,159, 1302-1310.e5 [Google Scholar] [CrossRef
Christophersen, A.、Lund, E.G.、Snir, O.、Sola, E.、Kanduri, C.、Dahal-Koirala, S.、Zühlke, S.、Molberg, Ø.、Utz, P.J.、Rohani-Pichavant, M.、他。複数の自己免疫疾患で確認されたセリアック病を駆動するCD4+ T細胞の異なる表現型。Nat Med 2019,25, 734-737 [Google Scholar] [CrossRef
SARS-CoV-2はCD4を使ってTヘルパーリンパ球に感染する。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Tavakolpour、S.; Rakhshandehroo、T.; Wei、E.X.; Rashidian、M. COVID-19感染におけるリンパ球減少症。それは何を示し、何を学ぶことができるか Immunol Lett. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Qian, Q.; Fan, L.; Liu, W.; Li, J.; Yue, J.; Wang, M.; Ke, X.; Yin, Y.; Chen, Q.; Jiang, C. 腸内におけるSARS-CoV-2増殖の直接的証拠。Clin Infect Clin. Infect. 2021,73, 361-366 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
糞便サンプル中のSARS-CoV-2 RNA量の増加はSARS-CoV-2の生物学とCOVID-19疫学の再考を促した。F1000Research 2021,10, 370 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
SARS-CoV-2 RNAの胃腸症状および糞便中への排出は胃腸感染の長期化を示唆している。Med 2022,3, 371-387.e9 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Wilen,C.B.;Lee,S.;Hsieh,L.L.;Orchard,R.C.;Desai,C.;Hykes,B.L.,Jr.;McAllaster,M.R.;Balce,D.R.;Feehley,T.;Brestoff,J.R.;et al.ノロウイルス病原体の免疫促進を決定する房細胞への向性サイエンス 2018,360, 204-208 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Ting, H.-A.; von Moltke, J. 腸粘膜表面におけるタフト細胞の免疫機能とその先 J. Immunol 2019,202, 1321-1329 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Cabral-Marques、O.; Halpert、G.; Schimke、L.F.; Ostrinski、Y.; Vojdani、A.; Baiocchi、G.C.; Freire、P.P.; Filgueiras、I.S.; Zyskind、I.; Lattin、M.T.; et al. GPCRおよびRAS関連分子を標的とする自己抗体はCOVID-19 severityと会合する。Nat Commun. 2022,13, 1220 [Google Scholar] [CrossRef
Szewczykowski, C.、Mardin, C.、Lucio, M.、Wallukat, G.、Hoffmanns, J.、Schröder, T.、Raith, F.、Rogge, L.、Heltmann, F.、Moritz, M.、他。長いCOVID：Gタンパク質共役受容体に対する機能性自己抗体と網膜微小循環障害との関連。イント J. Mol. Sci. 2022,23, 7209 [Google Scholar] [CrossRef
Hohberger, B.; Harrer, T.; Mardin, C.; Kruse, F.; Hoffmanns, J.; Rogge, L.; Heltmann, F.; Moritz, M.; Szewczykowski, C.; Schottenhamml, J.; et al. 症例報告 G蛋白質共役受容体を標的とする自己抗体の中和は、COVID-19感染後の毛細血管障害と疲労症状を改善する。フロント医学 2021,8, 754667 [Google Scholar] [CrossRef
Ballering, A.V.; van Zon, S.K.R.; Hartman, T.C.O.; Rosmalen, J.G.M. オランダにおけるCOVID-19感染後の身体症状の持続。観察コホート研究 Lancet 2022,400, 452-461 [Google Scholar] [CrossRef
Toubal, A.; Nel, I.; Lotersztajn, S.; Lehuen, A. 粘膜関連不変性T細胞と疾患 Nat Rev. Immunol 2019,19, 643-657 [Google Scholar] [CrossRef
Wang,X.；Liang,M.；Song,P.；Guan,W.；Shen,X.消化管における粘膜関連不変性T細胞：ローカルガーディアンまたは破壊者免疫学 2023,170, 167-179 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Howson、L.J.；Salio、M.；Cerundolo、V. MR1制限粘膜関連不変T細胞と感染症におけるその活性化フロント Immunol 2015,6, 303 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
ハリソンD.G.；コフマンT.M.；ウィルコックスC.S.高血圧の病態生理モザイク理論とその後循環 2021,128, 847-863 [Google Scholar] [CrossRef
Santin, A.; Spedicati, B.; Pecori, A.; Nardone, G.G.; Concas, M.P.; Piatti, G.; Menini, A.; Tirelli, G.; Boscolo-Rizzo, P.; Girotto, G. COVID-19のほろ苦いシンフォニー TAS1RおよびTAS2R38の遺伝子変異とCOVID-19症状との関連性ライフ 2024,14, 219 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
免疫プロファイリングによって同定された長いCOVIDの特徴。ネイチャー 2023,623, 139-148 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Fedorowski、A. 体位性起立性頻脈症候群臨床像、病因および管理 J. Intern. Med 2019,285, 352-366 [Google Scholar] [CrossRef
Ormiston、C.K.；Shuwiątkiewicz、I.；Taub、P.R.COVID-19の後遺症としての姿勢起立性頻脈症候群心臓リズム 2022,19, 1880-1889 [Google Scholar] [CrossRef
Lechner-Scott、J;Levy、M;Hawkes、C;Yeh、A;Giovannoni、G.長いCOVIDまたはポストCOVID-19症候群 Mult Scler 関連 Disord 2021,55, 103268 [Google Scholar] [CrossRef
Zubchenko, S.; Kril, I.; Nadizhko, O.; Matsyura, O.; Chopyak, V. ヘルペスウイルス感染とCOVID-19後の症状。パイロット観察研究 Rheumatol 2022,42, 1523-1530 [Google Scholar] [CrossRef
Ryan、J.L.；Shen、Y.-J.；Morgan、D.R.；Thorne、L.B.；Kenney、S.C.；Dominguez、R.L.；Gulley、M.L.；Epstein-Barrウイルス感染は炎症を起こした消化管粘膜に多い。ディグ Dis. Sci. 2012,57, 1887-1898 [Google Scholar] [CrossRef
Cervia-Hasler、C.; Brüningk、S.C.; Hoch、T.; Fan、B.; Muzio、G.; Thompson、R.C.; Ceglarek、L.; Meledin、R.; Westermann、P.; Emmenegger、M.; et al. 活発なLong Covidにおける血栓性炎症の徴候を伴う持続的な補体調節異常。サイエンス 2024,383, eadg7942 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Fogarty，H.；Ward，S.E.；Townsend，L.；Karampini，E.；Elliott，S.；Conlon，N.；Dunne，J.；Kiersey，R.；Naughton，A.；Gardiner，M.；他。長COVID症候群における持続的なVWF-ADAMTS-13軸の不均衡と内皮症は免疫機能障害と関連している。J. Thromb ヘモスト 2022,20, 2429-2438 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Motto、D.G.、Chauhan、A.K.、Zhu、G.、Homeister、J.、Lamb、C.B.、Desch、K.C.、Zhang、W.、Tsai、H.-M.、Wagner、D.D. Shigatoxinは遺伝的に感受性の高いADAMTS13欠損マウスにおいて血栓性血小板減少性紫斑病を誘発する。J. Clin. Investig 2005,115, 2752-2761 [Google Scholar] [CrossRef
Appelman, B.、Charlton, B.T.、Goulding, R.P.、Kerkhoff, T.J.、Breedveld, E.A.、Noort, W.、Offringa, C.、Bloemers, F.W.、van Weeghel, M.、Schomakers, B.V.、他。長時間COVIDにおける労作後倦怠感の後に筋異常が悪化する。Nat コミュニケーション 2024,15, 17 [Google Scholar] [CrossRef
ACE-2様酵素活性は、COVID-19患者の免疫グロブリンと関連している。[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central
Català, M.; Mercadé-Besora, N.; Kolde, R.; Trinh, N.T.H.; Roel, E.; Burn, E.; Rathod-Mistry, T.; Kostka, K.; Man, W.Y.; Delmestri, A.; et al. 長いCOVID症状を予防するCOVID-19ワクチンの有効性英国、スペイン、エストニアのデータを用いた時差コホート研究 Lancet Respir 医学 2024,12, 225-236 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed
Cegolon、L.; Magnano、G.; Negro、C.; Filon、F.L.; ORCHESTRAワーキンググループを代表して医療従事者のSARS-CoV-2再感染、2020年3月1日～2023年1月31日ウイルス 2023,15, 1551 [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central

免責事項／出版者注：すべての出版物に含まれる声明、意見およびデータは、著者および投稿者個人のものであり、MDPIおよび／または編集者のものではありません。MDPIおよび/または編集者は、コンテンツで言及されているアイデア、方法、指示、製品に起因する人体または財産の損害について責任を負いません。