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Gタンパク質共役受容体： 微生物代謝産物の標的と微生物-免疫-脳相互作用の機構的関連性

哉百名

脳、行動、免疫 - 健康
オンラインで入手可能 2023年7月31日, 100671
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Gタンパク質共役受容体： 微生物代謝産物の標的と微生物-免疫-脳相互作用の機構的関連性

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666354623000856




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https://doi.org/10.1016/j.bbih.2023.100671
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ハイライト

我々の研究結果は、腸-免疫-脳軸における細菌代謝産物とGPCRの相互作用の重要性を強調するものであり、健康と疾病に影響を及ぼす。

微生物の低分子は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）によって媒介されるヒトの生物学および代謝性疾患、神経精神疾患、炎症性疾患などのさまざまな疾患に関与している。

N-アシルアミド、非リボソームペプチド合成酵素からの微生物ペプチド性分子、二次胆汁酸、そして最近のトリプトファン、チロシン、フェニルアラニンの微生物-ヒト共代謝は、GPCRを介して腸-免疫-脳軸において重要な役割を果たしている。

GPCRは臓器系に広く発現しているが、免疫細胞、腸管細胞、脳細胞などヒトの特定の細胞に選択的に発現しており、腸-免疫-脳の相互作用に関する知見を提供している。

微生物分子がヒトの受容体や生理機能に及ぼす影響については、まだほとんど解明されていない。

要旨
ヒトと微生物の相互作用は、ヒトの健康において重要な役割を果たしている。しかし、その根底にある分子メカニズムはまだ十分に解明されていない。微生物-微生物-ヒトの関係を機能的に読み取ることのできる低分子は、分子レベルでの領域間クロストークをより深く理解する上で大きな関心を集めている。最近の研究では、腸内細菌叢由来の低分子が、ヒトの特定のGタンパク質共役型受容体（GPCR）のリガンドとして働き、ヒトの様々な生理機能を調節することが明らかにされ、微生物とヒトの相互作用のメカニズム解明につながることが期待されている。この目的のため、現在GPCRへの結合が認められており、既知の下流シグナル伝達経路を活性化することが判明している細菌の代謝産物の解析に焦点を当てた。さらに、公開されている質量分析ベースのメタボロミクスデータ全体にわたってこれらの分子の分布をマッピングし、身体の部位全体におけるこれらの分子の存在と健康状態との関連を明らかにした。これを、RNA-Seqによる発現や、公開ヒトタンパク質アトラスデータベースからのGPCRの空間的局在と組み合わせることで、腸-免疫-脳軸を制御する最も優勢なGPCR媒介微生物代謝産物-ヒト細胞相互作用を推測した。さらに、低分子の腸管吸収特性と血液脳関門透過性を評価することで、特にヒト腸管上皮細胞、免疫細胞、神経系に発現する特定のヒト細胞受容体との分子間相互作用を解明し、臨床応用の可能性が大いに期待できることを示した。さらに、ヒトGPCRomeにおける生理活性分子を同時に調べるためのオープンソースリソースの概要を紹介する。このリソースは、腸内細菌-免疫-脳の分子間相互作用とその潜在的な治療法の理解を深めるために、マイクロバイオームと代謝物のカタログ化とメカニズム研究を統合するための有用なフレームワークである。

キーワード
ヒト-微生物叢相互作用代謝産物Gタンパク質共役受容体腸内微生物叢炎症免疫系

  1. はじめに
    近年、迅速かつ費用対効果の高い系統マーカーベースのマイクロバイオーム・プロファイリングや、遺伝子レベルで微生物群集を特徴づけることができるショットガン・メタゲノミクス・シーケンス・アプローチの登場により、マイクロバイオーム研究は大きく進展している。しかし、腸内細菌叢がヒトの生物学に影響を及ぼす正確な分子メカニズムに関する知識は、まだ発展途上にある。ヒトの微生物叢（40,000以上の分類学的運用単位を含むと推定される）（The Human Microbiome Project Consortium, 2012）は、私たちの体内や体外に生息する多様な相互扶助細菌の集合体であり、免疫系、代謝機能、栄養など、ヒトの生理学のほぼすべての側面に影響を及ぼす無数の低分子（分子量1.5 kDa未満と定義）代謝産物を産生する（Donia and Fischbach, 2015; Garg et al、 2017; Han et al., 2021; Husted et al., 2017; Lai et al., 2021; Tan et al., 2017）。そのため、腸内細菌叢は「代謝器官」とも呼ばれている。ヒトの微生物叢は、今のところ解明されていない代謝経路の多様なコレクションをコードしている（Aletiら、2019；Donia and Fischbach、2015；Koppelら、2018）。その低分子産物は、複数の理由から、治療薬だけでなく原因メカニズムを理解するための有望なターゲットである： 第一に、微生物の低分子は通常、生理学的機能に大きな影響を与えうる薬物に匹敵する濃度で産生される（Donia and Fischbach, 2015; Fischbach, 2018）。第二に、微生物関連分子の大部分は、多くの場合、腸内に蓄積することによって局所的に重要な生物学的応答を引き起こすだけでなく、腸から血流への受動的輸送（すなわち、傍細胞および経細胞経路を介した受動的拡散）および能動的輸送（すなわち、トランスポーター媒介または受容体媒介）によって全身機能に影響を及ぼすことが示されている（Fischbach, 2018）。さらに、それらの濃度は個人によって10倍以上も異なり、これは微生物叢が介在する個体間差を意味する（Funabashi et al.） さらに、最近の大規模培養オミックス研究により、微生物の代謝産物を感知するGタンパク質共役型受容体（GPCR）についての理解が大きく広がった（Chenら、2019；Colosimoら、2019）。これらの研究により、腸内細菌叢が産生する低分子がヒト由来の分子を模倣し、主要なヒト受容体、特にGPCRのリガンドとして作用することが実証された。例えば、特定のヒトGPCRを制御することで、これらの微生物代謝産物は、異なるヒトの細胞タイプや組織における様々な生理機能を調節することができ、微生物-微生物-ヒトの関係の機能的な読み出しを提供し、分子レベルでの生物界間のクロストークをより深く理解することができる（Chenら、2019；Cohenら、2017；Colosimoら、2019）。いくつかの微生物分子はGPCRを制御するだけでなく、プレグナンX受容体（PXR；NR1I2とも呼ばれる）、ファルネソイドX受容体（FXR； NR1H4とも呼ばれる）、ヒトペプチドトランスポーター1（PEPT1；SLC15A1とも呼ばれる）、哺乳類/機械的ラパマイシン複合体1（mTORC1）、アリール炭化水素受容体（AhR）といった他の主要なタンパク質クラス受容体も調節することから、腸-免疫-脳経路におけるそれらの関連性が示唆される（Fiorucci et al. , 2018; Kanegawa et al., 2010; Koh et al., 2018; Krautkramer et al., 2020; Mencarelli et al., 2009; Mizushige et al., 2020; Moriyasu et al., 2016; Roager and Licht, 2018）。これらを総合すると、最も優勢な低分子は、マイクロバイオームによって媒介される宿主形質の驚くべき配列に影響を与え、それによって微生物-宿主相互作用のメカニズム的洞察を提供している。

GPCRは、構造的に多様な細胞外リガンドを感知する7回膜らせんタンパク質で構成される膜受容体の最大クラスである。リガンドを感知すると、GPCRはGタンパク質やアレスチンなどの細胞内エフェクターに結合し、下流の様々な細胞内カスケードを中継し、広範な生理機能と密接に関連する（Insel et al. さらに、GPCRは代謝性疾患、神経精神疾患、炎症性疾患など多くの疾患に関与している。その結果、GPCRは治療薬として非常に魅力的な標的と考えられている。このことは、現在入手可能な医薬品の3分の1以上（約527種類の処方薬）がGPCRを標的として開発されたという事実からも明らかであり、医薬研究において薬剤可能な標的としての重要性が浮き彫りになっている（Hauserら、2018；Sriram and Insel、2018）。ヒトには約826個のGPCRが存在し、そのうち350個は非嗅覚性メンバーであり、これらのうち165個は有効な創薬標的が存在する。しかし、残りの3分の1はリガンドが知られていないオーファン受容体である（Hauser et al.） これらのオーファン受容体は、現在満たされていない医療ニーズや生理学的機能をより深く理解するための、将来有望な標的の集合である(Laschet et al., 2018)。オーファン受容体のスクリーニングにおける課題にもかかわらず、過去10年間に特徴付けられた多くのオーファン受容体は、以前に知られていた生理活性分子と関連している（Laschet et al.） この点から、細菌の代謝産物がオーファンGPCRに結合し、これまでリガンドや機能が同定されていない未知のGPCRの「非定型化」にある程度貢献する可能性があると推測するのは妥当である。

(1)微生物多様性の大部分を占める培養不可能な細菌の多くは、まだ塩基配列が決定されておらず、機能的特性も明らかにされていないこと、(2)ヒトの微生物叢は非常に多様で個体間のばらつきが大きいこと。この点、低分子の研究であるメタボロミクスは、マイクロバイオームの機能的な読み出しを提供し、低分子のメカニズム解明を促進することができる。近年、アンターゲット質量分析に基づくメタボロミクスによって、研究者は代謝物のグローバルな変化を測定し、単離や構造解明のために未知の分子の同一性を確認することができるようになった。最も注目すべきは、分子ネットワークツールの進歩により、メタボロミクスデータの複数の特徴（プレカーサーイオン数、保持時間、フラグメンテーションパターンなど）を分類し、ネットワークにグループ化する能力が向上したことです（Schmid et al. さらに、NCBIのBasic Local Alignment Search Tool (BLAST)に類似した、目的の低分子の単一のMS/MSスペクトルを、公開されているすべてのMS/MSデータセットと照合する計算ツールの重要な進歩により、分子情報のトランスレーショナルな可能性が可能になった(Wang et al., 2020)。さらに、低分子の腸管吸収特性と血液脳関門（BBB）透過性を評価することは、低分子と特定のヒト細胞との相互作用を理解する上で重要である。

そこで、本研究ではまず、微生物に関連する分子に関する現在の知見の概要を提供し、これまでに知られているヒトの受容体（主にGPCR）と細菌の代謝産物との相互作用に関する調査から得られた知見について議論することを目的とする。次に、マルチオミクス解析により、Global Natural Product Social Molecular Networking (GNPS) (Wang et al., 2016a)を介して、複数のヒト生体流体から得られた公開質量分析ベースのメタボロミクスデータ全体の特定分子の存在と分布をリポジトリスケールでマッピングする。これをヒトタンパク質アトラスデータベースのRNA-Seq発現およびGPCRの空間局在と組み合わせることで、臨床転用の可能性を持つ、腸-免疫-脳軸を制御する最も豊富なGPCR媒介微生物代謝産物-ヒト細胞相互作用を推測した。

1.1. ヒト微生物関連分子に関する現在の知見
これまでのところ、およそ172の潜在的な微生物代謝産物が記録されているが、ヒト受容体との相互作用の観点から研究されている微生物化合物はごく少数である（Wishartら、2022）。しかし今回の研究では、ヒト細胞受容体（主にGPCR）に結合することが現在認められている、ユニークな構造を持つ9つの微生物分子に焦点を当てた。これらの分子は、既知の下流シグナル伝達経路を活性化することが判明している。我々はさらに、分子の供給源に基づいて、これらを3つの大きなグループに分類した（1）微生物叢にコードされた分子、例えばN-アシルアミドやジペプチド、（2）微生物によって形質転換されたヒトの分子、例えば二次胆汁酸、（3）微生物によって形質転換された食物成分、例えば短鎖脂肪酸、芳香族アミノ酸（トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン）、ヒスチジン、グルタミン酸の代謝産物。以下の項では、微生物が関連する3つのカテゴリーについて、さらに詳しく説明する。

1.2. 微生物にコードされた分子
1.2.1. N-アシルアミド
ヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP）のショットガンメタゲノムデータからN-アシル合成酵素遺伝子を検索したところ、Cohenらは腸内細菌に高頻度に存在するN-アシル合成酵素をコードする143の微生物遺伝子を同定した（Cohen et al. これらの遺伝子をさらに解析した結果、図1に示すように、アミン基と脂肪酸鎖の構造が異なるN-アシルアミドを生成するN-アシル合成酵素の系統学的に異なる6つのファミリーが同定された。N-アシルアミドはN-アシル、N-オキシアシルまたはN-ヒドロキシアシル脂肪酸鎖とパルミトイルおよびオレオイル類似体のいずれかを含むことが示されている。N-アシル合成酵素は、アミン基質であるグリシン、セリノール、アラニン、リジン、オルニチン、グルタミンに対して選択性を示すことが報告されている（Cohen et al. ヒトの腸細胞、免疫細胞、脳細胞に発現するヒト受容体との潜在的代謝産物の相互作用の概要と、ヒト機能への作用機序を図2に示す。特筆すべきことに、N-アシルアミドは細菌のクオラムセンシングN-アシル-ホモセリンラクトン分子や内因性ヒトGPCRリガンド（例えば内因性カンナビノイド受容体アゴニストN-アラキドノイルエタノールアミン）と高い構造類似性を示し（Devaneら、1992；Parsekら、1999）、ヒトのリガンドを模倣し、脂質様GPCRファミリーに属するいくつかの受容体を活性化することが示されている。例えば、N-アシルセリノールはグルコースホメオスタシスを制御するGPR119のアゴニストであることが示されている。さらに、GPR119アゴニストは、腸内分泌系からのグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）分泌および膵β細胞からのインスリン分泌を介して食欲にも影響を及ぼす（Husted et al. GLP-1放出はまた、腸ニューロン上に局在するGLP-1受容体を介して腸ニューロン活動を調節し、これは迷走神経によって知覚され、上流のCNSに中継される（Müller et al. N-アシルアラニンとN-3-ヒドロキシパルミトイル（コメンダミドとしても知られる）は、GPR132を正に制御することが知られている。N-アシルリジン／オルニチンはS1PR4のアゴニストである。PTGIRはN-アシルグルタミンによって拮抗されることが示されているが、PTGER4はN-アシルセリノール、N-アシルアラニン、N-アシルリジン/オルニチン、N-アシルグルタミンによって拮抗される（Cohenら、2017）。

図1
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図1. ヒトの受容体（主にGPCR）と相互作用することが示されている既知の微生物代謝産物のリスト。微生物代謝産物の3つの大きなカテゴリーには、N-アシルアミドやジペプチドなどの微生物にコードされた分子、二次胆汁酸などの微生物によって変換されたヒトの分子、短鎖脂肪酸、芳香族アミノ酸の代謝産物（トリプトファン、チロシン、フェニルアラニンなど）、ヒスチジン、グルタミン酸などの微生物によって変換された食物成分が含まれる。視覚的にわかりやすくするため、各分子のクラスは異なる色で陰影を付けてある。ヒト受容体の右側にある上下の矢印は、それぞれアゴニスト活性とアンタゴニスト活性を持つ微生物代謝産物を示しています。

図2
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図2. 同定された細菌代謝物とヒト受容体との相互作用、および腸-免疫-脳経路への作用メカニズムの概要。我々の結果は、RNA-Seqによる発現、腸、免疫、脳細胞からのGタンパク質共役型受容体（GPCR）の局在パターン、腸および血液脳関門（BBB）の透過性に基づいている。その結果、微生物叢が産生するN-アシルアミドは、腸関門やBBBを通過し、腸細胞、免疫細胞、脳細胞に発現するGタンパク質共役型受容体132（GPR132）、スフィンゴシン-1-リン酸受容体4（S1PR4）、プロスタグランジンI2受容体（PTGIR）、プロスタグランジンE受容体4（PTGER4）を介して、グルコースホメオスタシスや免疫細胞の分化など様々なプロセスを制御する可能性が示唆された。さらに、これらのN-アシルアミドはPTGER4を介して腸内分泌細胞（EEC）を刺激し、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）の分泌を誘導する（Cohenら、2015、2017）。また、腸内の微生物にコードされたジペプチドは、腸細胞の微絨毛に高発現しているペプチドトランスポーター1（PEPT1）によって検出され、内分泌細胞に局在するカルシウムセンサーレセプター（CasR）がコレシストキニン（CCK）とGLP-1の産生を刺激するという仮説もある（Sala-Rabanalら、2008；Xuら、2009）。これらのホルモンは、腸管バリアの安定化、粘膜炎症反応の調節、リポ多糖誘発性の腸管バリア機能不全の予防に役立っている（Saiaら、2020；Tangら、2015）。さらに、二次胆汁酸などの微生物が形質転換した宿主分子は、プレグナンX受容体（PXR）、ファルネソイドX受容体（FXR）、タケダGタンパク質受容体-5（TGR5、Gタンパク質共役胆汁酸受容体1および膜型胆汁酸受容体としても知られる）を活性化し、免疫寛容において重要な役割を果たす（Dorresteinら、2021；Fiorucciら、2018；Mencarelliら、2009；Quinnら、2020）。興味深いことに、胆汁酸は腸管吸収性とBBB透過性の両方を示しており、胆汁酸による脳内のこれらの受容体の活性化を示唆している。腸細胞はこれらの受容体を発現しており、活性化されると線維芽細胞増殖因子19（FGF19）とGLP-1を放出し、中枢神経系（CNS）へのシグナル伝達も可能であることが示されている。短鎖脂肪酸（SCFA）は、腸細胞および免疫細胞に発現し、腸-免疫-脳経路において重要な役割を果たすGPR41、GPR43、およびGPR109Aと相互作用する、微生物によって変化した食物分子の別のクラスである（Dalileら、2019；RooksおよびGarrett、2016）。さらに、トリプトファン異化物は腸管上皮を拡散し、脳、腸細胞、粘液分泌細胞、樹状細胞、その他の免疫細胞に発現するPXR、アリール炭化水素受容体（AhR）、GPR35、5-ヒドロキシトリプタミン受容体（5-HT3Rおよび5-HT4R）を介して、自然免疫応答および適応免疫応答を調節することができる（Agusら、2018；Cervenkaら、2017）。ドーパミンはドーパミン受容体（DRD1-4）を調節し（Rekdalら、2019；van Kesselら、2019）、フェネチルアミン（PEA）は容易にBBBを通過し、DRD2-4を介して気分を調節することができる（Chenら、2019）。ヒスタミンは4つのヒスタミン受容体サブタイプ（HRH1-4）を活性化し（Barcik et al. また、ガンマアミノ酪酸（GABA）受容体も脳で、そしてある程度は内分泌細胞や腸細胞で高発現していることが報告されている。ドーパミンとは異なり、全身GABAはBBBを通過し、脳内のGABA受容体を直接制御することができる。GPR、Gタンパク質共役型受容体；S1PR4、スフィンゴシン-1-リン酸受容体4；PTGIR、プロスタグランジンI2受容体（PTGIR）；PTGER4、プロスタグランジンE受容体4；EEC、腸内分泌細胞；GLP-1、グルカゴン様ペプチド1；PEPT1、ペプチドトランスポーター1；CasR、カルシウムセンサー受容体；CCK、コレシストキニン； PXR、プレグナンX受容体、FXR、ファルネソイドX受容体、TGR5、武田Gタンパク質受容体-5、FGF19、線維芽細胞成長因子19、AhR、アリール炭化水素受容体、5-HT3Rおよび5-HT4R、5-ヒドロキシトリプタミン受容体、DRD1-4、ドーパミン受容体、HRH1-4、ヒスタミン受容体、GABA、γ-アミノ酪酸。

免疫細胞の分化（S1PR4、PTGIR、PTGER4）や免疫細胞の輸送（S1PR4、G2A）から組織の修復（PTGIR）に至るまで、前述のGPCRが広範な生物学的プロセスを制御していることを示唆する証拠が増えている。注目すべきは、肥満や糖尿病（GPR119）、大腸炎（S1PR4、PTGER4、PTGIR）、自己免疫（GPR132）、アテローム性動脈硬化症（GPR132、PTGIR）の病態生理における脂質様GPCRの関与が、いくつかの疾患モデルで示されていることである（Flockら、2011；Kabashimaら、2002；Manieriら、2015；Schulzeら、2011）。

1.2.2. ジペプチド
最近のゲノムおよびメタボローム・マイニングの取り組みにより、ヒト微生物由来の構造的に多様なジペプチドの生合成に関与する非リボソーム型ペプチド合成酵素をコードする生合成遺伝子クラスターが同定された（Aleti et al. しかし、これらの多くは未解明である。ジペプチドは細菌細胞のシグナル伝達やヒトの神経活性代謝において重要な役割を果たすことが報告されており（Hatanakaら、2020；Kanegawaら、2010；Mizushigeら、2020）、これらの枯渇は以前、炎症性腸疾患と関連していた（Franzosaら、2019）。最近のマルチオミクス研究では、ヒト、食事、微生物に由来する可能性のある、肥満-うつ病の相互関係におけるいくつかの構造的に異なるジペプチドを我々の知る限り初めて同定し、そのうちPhe-Val（フェニルアラニン-バリン）とTyr-Val（チロシン-バリン）は微生物由来の可能性がある（Aleti et al. いくつかの動物実験で、芳香族アミノ酸を含むジペプチドが脳内のセロトニン、ドーパミン、γアミノ酪酸（GABA）代謝を調節することが示されている（Kanegawa et al., 2010; Mizushige et al. しかしながら、ジペプチドとヒト腸管上皮細胞との相互作用や、ジペプチドが腸-免疫-脳軸に影響を及ぼす根本的なメカニズムについては、まだ確立されていない。

1.3. 微生物によって変化するヒトの分子
1.3.1. 二次胆汁酸
ヒトの胆汁酸の微生物による形質転換については、最近広くレビューされている（Guzior and Quinn, 2021）。一次胆汁酸は肝臓内でコレステロールから合成される（Hofmann, 1999）。しかし、腸内微生物はこれらを、生物学的機能を拡大した、より化学的に多様な二次胆汁酸に変換することが知られている（Ridlonら、2006）。胆汁が、腸内微生物、ヒトの免疫反応、代謝の間の微調整された均衡の維持に重要な役割を果たしていることを示唆する証拠が増えつつある（Brestoff and Artis, 2013; Fiorucci et al. 最も豊富な一次胆汁酸には、コール酸（CA）、デオキシコール酸（DCA）、チェノデオキシコール酸（CDCA）が含まれ、これらは腸内に分泌される前にグリシンまたはタウリンと抱合される（Guzior and Quinn, 2021）。腸内細菌叢は、胆汁酸塩ヒドロラーゼの分泌によるグリシンとタウリンの脱共役化、次いでコレステロールコアの脱水素化、脱水素化、エピマー化など、いくつかのメカニズムによって一次胆汁酸を変化させる（Gérard, 2014; Guzior and Quinn, 2021; Quinn et al. 腸内における二次胆汁酸の化学的性質やレベルの変化は、肝硬変、炎症性腸疾患、がんなど、いくつかの疾患に関与している（Dubocら、2013; Guzior and Quinn, 2021; Lleoら、2009）。最近の研究では、腸内微生物がアミノ酸を一次胆汁酸に抱合させ、抱合胆汁酸を生成するという新たな修飾メカニズムが発見されている（Dorrestein et al. 最も優勢なアミノ酸抱合は、スレオニン（Thr）、グルタミン酸（Glu）、ヒスチジン（His）、Phe、トリプトファン（Trp）、Tyr、リジン、イソロイシン／ロイシンであったが、これらの抱合の頻度は胆汁酸の種類によって異なっていた（Guzior and Quinn, 2021）。これらのうち、Thr-CA、Glu-DCAおよびGlu-CDCAはプレグナンX受容体（PXR）の強力なアゴニストであり（Dorresteinら、2021）、Phe-CAおよびTyr-CAはファルネソイドX受容体（FXR）の強力なアゴニストである（図1）（Quinnら、2020）。PXRとFXRはともに、免疫寛容の重要な構成要素であるマクロファージ（Fiorucciら、2018）、樹状細胞、NK細胞（Mencarelliら、2009）の抑制因子として同定されている。

1.4. 微生物によって変化した食餌成分
1.4.1. 短鎖脂肪酸
酢酸、プロピオン酸、酪酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）は、消化管内の嫌気性菌による食物繊維の発酵に由来し、腸-免疫-脳のコミュニケーションにおける役割について広く研究されている（Dalileら、2019；Krautkramerら、2020；Rooks and Garrett、2016）。SCFAは腸上皮細胞にとって重要なエネルギー源であるため、受動輸送と能動輸送（モノカルボン酸トランスポーターおよびナトリウム共役モノカルボン酸トランスポーターなど）の両方を介して腸細胞に吸収され（Sivaprakasamら、2017）、腸細胞におけるヒストン脱アセチル化酵素の阻害につながる。SCFAは、腸上皮細胞や免疫細胞に局在する3つのGPCR-GPR41、GPR43、GPR109Aを主に制御する（図3）（Dalile et al.） 健康な腸では、SCFAは複数の機序を介して腸の恒常性に関連する上皮バリア機能と免疫寛容を高めることが知られている（Dalile et al. 例えば、SCFAは核因子-κB（NF-κB）の発現を抑制し、粘液分泌細胞を刺激して粘液産生を増加させ、B細胞による免疫グロブリン分泌を促進することが報告されている。SCFAはまた、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）やインターロイキン-10（IL-10）などのサイトカインを介して、T細胞がTreg、Tヘルパー（Th1）、Th17細胞に分極した後の樹状細胞を制御する。SCFAは、上皮細胞によるIL-18産生を促進し、マクロファージによる炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子α（TNF-α）、IL-6、IL-1βなど）産生を抑制する（図2）。さらに、SCFAは脳に移行し、神経炎症を抑制する（Dalileら、2019年）。これらは、SCFAの免疫調節的役割とその治療的可能性を強調するものである。さらに、SCFAは腸内分泌細胞からの腸ホルモンであるペプチドYY（PYY）、セロトニン、CCK、GLP-1の分泌を刺激する（Dalile et al. ディスバイオーシスでは、SCFAは（TNFα）、IL6、CXCL1（C-X-Cモチーフ・ケモカイン・リガンド1）、CXCL10などの炎症性サイトカインやケモカインの産生を増加させるだけでなく、Tヘルパー（Th）1リンパ球やTh17リンパ球の産生を促進する（Dalileら、2019；Rooks and Garrett、2016）（図2）。

図3
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図3. ヒトタンパクアトラスから得られた、主に腸管細胞、血液細胞、脳組織におけるヒト受容体のRNA-Seq発現プロファイル。赤色の強度スケールは、ヒト受容体の発現が高いことを示す。

したがって、SCFAは、最近の文献では、さまざまな心代謝性疾患（肥満、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪肝疾患、メタボリックシンドローム、2型糖尿病）や神経精神疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、自閉症スペクトラム障害、不安障害、うつ病）、そしてがんにもある程度関与している（Krautkramerら、2020年）。

1.4.2. トリプトファン異化物
腸内微生物のTrp代謝がヒトの生理機能に及ぼす影響については、別のところで広くレビューされている（Krautkramer et al.） 簡単に説明すると、腸内で食事性タンパク質が代謝されるとTrpが生成され、少なくとも3つの経路-キヌレニン経路、セロトニン経路、タンパク質合成経路によって代謝されるが、これらは腸内細菌叢によって直接的または間接的に制御されている可能性がある。Trpの異化物（図1参照）は、シグナル伝達分子や毒素として、ヒトの幅広い機能を制御している（Krautkramer et al.） トリプタミンは腸内分泌細胞によるセロトニン産生を刺激する。トリプタミンとセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン）はともに、腸細胞に見られるセロトニンタイプ3受容体（5-HT3R）とセロトニンタイプ4受容体（5-HT4R）を介して腸の運動を刺激する（Bhattaraiら、2018；Mawe and Hoffman、2013）。さらに、セロトニンは、セロトニントランスポーター（SERT）を介して腸管ニューロンにシグナルを送る（Mawe and Hoffman, 2013; Yano et al.） Trpの異化物であるインドールおよびインドール誘導体、例えばインドールプロピオン酸（IPA）やインドールアクリル酸（IA）は、PXR（図2）を介して腸管透過性を低下させ、粘膜の恒常性を調節することが示されている（Krautkramer et al.） インドールは腸内分泌細胞によるGLP-1の放出を刺激し、その誘導体であるIPAおよびIAは免疫細胞上のアリール炭化水素受容体（AhR）を制御し、自然免疫応答および適応免疫応答を調節することができる（Krautkramer et al.） インドールから肝臓で生成されるインドキシル硫酸（IS）は、神経毒性を示すことが報告されている（Roager and Licht, 2018）。キヌレニン代謝産物は、GPR35を介して粘膜恒常性とヒト-微生物叢免疫寛容を媒介する（Agusら、2018；Cervenkaら、2017）。別のトランスポーターGPR142は、腸内分泌細胞に選択的に発現し、必須芳香族アミノ酸（例えばTrpやPhe）の感知や腸内ホルモンの制御に関与していることが報告されている（Lin et al.

1.4.3. チロシンとフェニルアラニンの代謝産物
腸内細菌叢はPheとTyrを変化させ、ヒトの健康と疾病にその役割を果たすことが示されている（Krautkramer et al.） 腸内微生物はPheまたはTyrまたはレボドパ（L-DOPA）を脱炭酸し、ドーパミン受容体（DRD1-4）を介して運動と気分を調節する神経伝達物質であり、パーキンソン病に関与するドーパミンに変換する（Rekdalら、2019；van Kesselら、2019）。

TyrまたはPheの微生物-ヒト共代謝により、神経毒性の代謝産物である4-エチルフェニル硫酸（4EPS）およびp-クレジル硫酸が生成されることも示されており、これらは自閉症スペクトラム障害などの神経発達障害や多発性硬化症などの自己免疫疾患と関連している（Hsiao et al.） しかし、腸-脳軸におけるこれらの神経毒性代謝産物の根底にある分子メカニズムは依然として不明である。培養ベースのアプローチでは、Phe、L-DOPA、Tyrからフェネチルアミン（PEA）が産生されることが確認されている。最近の微生物に焦点を当てたメタボロミクス・アプローチでは、N-(cinnamoyl)glycineやhippuric acidなどのPhe誘導体の生産における腸内微生物の寄与が確認されているが、ヒトの健康におけるそれらの役割についてはまだ調査されていない（Han et al.）

1.4.4. ヒスチジン誘導体
腸内細菌叢は、食事由来のヒスチジンを、4つのヒスタミン受容体サブタイプ（HRH1-4）を介して、粘膜免疫反応に重要な役割を果たすヒスタミンに脱炭酸する（Barcik et al.） 最近、別のヒスチジン誘導体であるイミダゾールプロピオン酸が、mTORC1シグナル伝達経路を介したインスリンシグナル伝達を障害し、2型糖尿病と関連することが報告された（Koh et al.）

1.4.5. γ-アミノ酪酸
γ-アミノ酪酸（GABA）は、グルタミン酸の脱炭酸により腸内細菌によって産生される。GABAはストレス誘発性のコルチコステロンを減少させることが示されており、GABA受容体（GABAR1-6）を介して不安や抑うつに重要な役割を果たしている（Yunes et al.） GABAはまた、腸細胞によるCCK分泌を介して腸関門の安定化を調節し、タイトジャンクションタンパク質の発現を増加させ、粘液分泌細胞を刺激して粘液産生を増加させることが報告されている（図2）（Braun et al.） GABAは、マクロファージによる炎症性サイトカイン（IL-1βなど）産生を抑制し、抗炎症性サイトカインTGFβを介して樹状細胞を制御することが示されている（Bajic et al.）

  1. 方法
    2.1. 本研究におけるマルチオミクスデータの解析と統合
    まず、これまでにGPCRとの結合が報告されている低分子を選択した。次に、GNPS公開メタボロミクスデータ（Jarmusch et al., 2020; Wang et al., 2016b）で利用可能なリファレンススペクトルライブラリから、これらの注目分子のスペクトルデータを抽出した。さらに、Mass Search Tool (MASST) と Reanalysis of Data User Interface (ReDU) (Jarmusch et al., 2020) を利用して、これらのスペクトルデータを公開タンデム質量分析 (MS/MS) データリポジトリから検索しました。これにより、身体部位にわたる特定分子の存在と健康状態との関連性を探索するユニークな方法が提供された。次に、これをRNA-Seqによる発現と、一般公開されているヒトタンパク質アトラスデータベースからのGPCRの空間的局在と組み合わせることで、腸-免疫-脳軸を制御する潜在的な分子間相互作用を推測した。特に、ヒト腸管上皮細胞（腸細胞、内分泌細胞、粘液分泌細胞など）、免疫細胞（マクロファージ、単球、T細胞、B細胞、NK細胞、好中球、樹状細胞など）、および神経系と腸内微生物の低分子相互作用に焦点を当て、腸-免疫-脳の相互作用に関するメカニズム的洞察を提供した。本研究では、ヒトタンパクアトラスデータベース（Thul and Lindskog, 2018）のトランスクリプトーム証拠を用いて、合計34の受容体を調べた。これらのうち、18の受容体は抗体検出に基づくタンパク質レベルのエビデンスも有しており、これにはGPR132、S1PR4、PTGER4、CasR、GPBAR1、HTR4、NR112、AhR、DRD1、DRD2、DRD5、HRH1、HRH2、GABRA1、GABRA2、GABRA3、GABRA5、GABRB2が含まれる（Thul and Lindskog, 2018）。逆に、GPR119、PTGIR、SLC15A1、GPR142、NR1H4、FFAR3、FFAR2、GPR35、DRD3、DRD4、HRH3、HRH4、GABRA4、GABRA6、GABRB1、およびGABRB3を含む他の16の受容体の発現は、トランスクリプトーム証拠によって支持された（Thul and Lindskog, 2018）。さらに、低分子の腸管吸収特性と血液脳関門（BBB）透過性の計算機解析により、微生物分子と特定のヒト細胞受容体との潜在的相互作用を評価した。最後に、GPCRを介した微生物代謝産物とヒト細胞との相互作用のうち、臨床応用の可能性が大いに期待できるものを特定した。以下では、ヒト細胞受容体からのRNA-Seqデータとメタボロミクスからの微生物代謝産物データを統合することによって本研究で同定された、腸-免疫-脳軸におけるGPCRと微生物代謝産物との相互作用の主要な知見について述べる。

2.2. GNPS公開データ中の微生物分子MS/MSスペクトルのクエリー
まず、Global Natural Product Social Molecular Networking (GNPS) (Wang et al., 2016a)で利用可能な参照スペクトルライブラリーから、GPCRと相互作用することが以前から知られている分子のスペクトルデータを抽出した。次に、メタボロミクススペクトル検索ツールMASST (Wang et al., 2020)を用いて、スペクトルデータをGNPS/MassIVE (mass spectrometry interactive virtual environment)データリポジトリの公開メタボロミクスデータとMS/MSの一致を検索し、52,875サンプル(2023年3月現在)にわたる特定分子の出現を評価した。その結果得られたアノテーションは、2007年のメタボロミクス標準イニシアチブ(Sumner et al., 2007)に従ってレベル2でした。最後に、Reanalysis of Data User Interface（ReDU）インフラストラクチャ（Jarmusch et al. 各分子の頻度は、合計52,875サンプルにおける出現をカウントすることで計算した。次に、総サンプル数で出現回数を割ることで、対応するパーセンテージを計算した。ヒートマップは、RStudio（バージョン5019年2月1日）内のRソフトウェア（バージョン3.6.3）のtidyverseパッケージを使用して、カラムZスコアスケーリング法で分子の出現の対応するパーセンテージに基づいて生成された。

2.3. ヒトタンパクアトラスからのヒト受容体のRNA-seq発現と空間局在解析
ヒト腸管上皮細胞（腸細胞、内分泌細胞、粘液分泌細胞）、免疫細胞（マクロファージ、単球、T細胞、B細胞、NK細胞、好中球、樹状細胞）、脳組織のさまざまな領域など、さまざまな組織サンプルで発現している目的のヒト受容体のサブセットのタンパク質コードRNA-Seqデータを、ヒトタンパクアトラスデータベースバージョン21（Thul and Lindskog, 2018）から抽出した。次に、2つの公開データベース、すなわちHuman Protein Atlas（HPA）とGenotype-Tissue Expression Project（GTEx）のトランスクリプトームデータ（Lonsdale et al. コンセンサス正規化発現は、両データセットにおける各遺伝子の最大Transcripts Per Kilobase Million（nTPM）値として決定された（Thul and Lindskog, 2018）。最後に、RStudio（バージョン5019年2月1日）のRソフトウェア（バージョン3.6.3）のtidyverseパッケージで遺伝子発現データを表現し、行Zスコアスケーリング法でnTPM値についてヒートマップを作成した。特に、グローバルスケーリング法（row Z-score scaling method）を用いて、全遺伝子の全発現値にわたる平均値と標準偏差を計算し、グローバル平均値と標準偏差で発現値を変換した。この方法では、すべての遺伝子が同じように変換されるため、遺伝子間の発現レベルの比較が可能になる。しかし、非常に高い発現を示す遺伝子など、サンプル中の外れ値が平均値と標準偏差の推定値を歪め、ヒートマップを支配する可能性があることに注意することが重要である。したがって、ヒートマップにおける発現値の解釈には注意が必要である。

2.4. ヒト血液脳関門と微生物分子の腸管吸収特性の評価
微生物分子のヒト血液脳関門（BBB）および腸管吸収特性を評価す るために、特定の分子のSMILES（Simplified Molecular-Input Line-Entry System）をPubChemデータベースからダウンロードするか、構造に基づいて生成し、ADMET（吸収、分布、代謝、排泄、毒性）構造活性相関データベースに対してadmetSARツールで照会した。これには、既知の吸収特性を持つ96,000以上のユニークな化合物について、十分にキュレートされたADMETプロファイルが含まれていた（Yang et al. さらに、腸管吸収特性とBBB透過特性の予測精度により、新規微生物分子であってもADMETプロファイルの予測が可能となった。

  1. 結果と考察
    腸-免疫-脳経路について同定されたヒトGPCR-微生物代謝産物相互作用について以下に述べる。

3.1. GPCR-N-アシルアミド相互作用
前述のように、N-アシルアミドはヒトのリガンドを模倣し、脂質様GPCR-GPR119、GPR132、S1PR4、PTGIR、PTGER4に属する多数の受容体を活性化することが示されている（Cohenら、2015、2017）。ヒトの腸、免疫、脳細胞に発現するこれらの受容体とGPCR-N-アシルアミドとの相互作用の概要、およびヒト機能への作用機序を図2に示す。本研究では、ヒトタンパクアトラスのRNA-Seqデータに基づいて、ヒト腸管上皮細胞（腸細胞、内分泌細胞、粘液分泌細胞）、免疫細胞（マクロファージ、単球、T細胞、B細胞、NK細胞、好中球、樹状細胞）、および異なる脳領域からこれらのGPCRの選択的発現を評価し、最も優勢に発現しているGPCRを同定した（図3参照）。GPR119は肥満と糖尿病の重要な標的であることが以前に報告されているが（Overton et al.、2008）、GPR119はあまり発現していないことがわかった（図3）。GPR132は樹状細胞やNK細胞などの免疫細胞、B細胞、マクロファージ、中脳や脳梁などの脳部位にある程度高発現している。しかし、S1PR4はほとんどの免疫細胞で高発現しており、単球での発現は減少している。PTGER4は免疫細胞と腸細胞に発現しているが、PTGIRは単球と樹状細胞に選択的に発現している（図3）。N-アシルアミドの生物学的役割の可能性を支持するものとして、われわれのin silico研究結果は、N-アシルアミドが腸関門とBBBを通過する可能性があることを示している（表1で予測）。このことは、N-アシルアミドが腸関門を通過して拡散し、血流にしみ込んで、そこで腸細胞や血液細胞を制御したり、BBBを通過して拡散することによって脳のGPCRを直接呼び起こしたりする可能性があることを示唆している。

表1. 微生物低分子のヒト血液脳関門（BBB）および腸管吸収特性（またはADMET化学プロファイル）の評価。示したように、微生物関連分子のほとんどは、キヌレン酸、ドーパミン、フェニルエタノールアミン以外は、BBBだけでなく腸上皮層を通過する可能性がある。

空細胞 微生物代謝物リガンド 腸管吸収 血液脳関門透過性
吸収確率 吸収確率
微生物コード化 N-アシルセリノール Yes 0.98 Yes 0.76
N-アシルアラニン Yes 0.9 Yes 0.93
N-アシルリジン/オルニチン Yes 0.94 Yes 0.9
N-アシルグルタミン Yes 0.65 Yes 0.86
N-アシルグリシン/コマンダミド Yes 0.74 Yes 0.84
Phe-Val Yes 0.91 Yes 0.59
Tyr-Val Yes 0.81 Yes 0.82
微生物による宿主分子の形質転換 グリコール酸 Yes 0.95 Yes 0.84
フェニルアラノコ ール酸
チロソコール酸 Yes 0.93 Yes 0.71
ロイココール酸
食餌前駆体の微生物変換 酢酸 はい 0.95 はい 0.97
酪酸 はい 0.96 はい 0.98
プロピオン酸 Yes 0.96 Yes 0.97
トリプトファン Yes 0.95 Yes 0.98
トリプタミン
セロトニン Yes 1 Yes 0.98
キヌレン酸 Yes 0.98 No 0.55
インドール酢酸 Yes 1 Yes 0.99
インドールプロピオン酸 Yes 1 Yes 0.98
インドール乳酸 Yes 1 Yes 0.87
インドオキシル硫酸 Yes 1 Yes 0.87
インドールアクリル酸 Yes 1 Yes 0.97
P-クレゾール Yes 1 Yes 0.89
4-エチルフェニル硫酸 はい 0.98 はい 0.94
ドーパミン Yes 0.96 No 0.84
ヒスタミン Yes 0.98 Yes 0.86
フェニルアラニン Yes 0.97 Yes 0.59
N-シナモイルグリシン Yes 0.97 Yes 0.93
ヒプリン酸 Yes 0.94 Yes 0.93
フェニルエタノールアミン Yes 0.98 No 0.56
γ-アミノ酪酸 Yes 0.93 Yes 0.91
GNPS公開メタボロミクスデータ(Wang et al., 2016a)の52,875サンプルに対して、これらの注目分子のスペクトルデータをクエリすることで、疾患状態に関連するヒト組織および体液の種類にわたる特定の分子の存在を評価した(図4AおよびB)。その結果、睡眠不足や概日リズム障害に関連する糞便や大腸のサンプルでは、健康なサンプルや疾患の報告がないサンプルと比較して、コメンダミドが濃縮されていることがわかり、さらなる調査が必要であることがわかった。公開されているメタボロミクスデータリポジトリにはコメンダミド以外のN-アシルアミドの参照スペクトルがないため、他のN-アシルアミドの検索は控えた。したがって、今後の研究で同定を容易にするためには、これらの分子を合成し、参照MS/MSスペクトルを取得することが不可欠である。

図4
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図4. GNPS公開データにおける微生物分子MS/MSスペクトルの表現。A) 組織と体液の種類にまたがって見つかった各分子のスペクトルマッチの出現率。B) 疾患の状態別に検出された各分子のスペクトルマッチの割合。赤色の強度スケールは、ヒト受容体の発現が高いことを示す。

3.2. GPCR-ジペプチド相互作用
最近のマルチオミクス研究で、我々は微生物叢に由来する可能性のある芳香族アミノ酸含有ジペプチドPhe-ValとTyr-Valを同定した（Aleti et al.） しかし、それらのヒト腸管上皮細胞との相互作用や、腸-免疫-脳軸への影響についてはわかっていない。腸管上皮細胞や内分泌細胞上の特異的受容体の選択的発現が、食事性ペプチドの取り込みと能動的輸送を担っていることを考えると、微生物ペプチドの場合も、腸関門やBBBを介した受動的輸送の可能性が高いと推測される（図2参照）。

ヒトの腸内のタンパク質は、プロトン依存性アミノ酸トランスポーターPEPT1によって感知される。PEPT1は、小腸内腔からの食事性オリゴペプチド（2-4アミノ酸）、主にジペプチドの能動輸送に重要に関わっている（Sala-Rabanalら、2008；Xuら、2009）。我々の知見と一致するように、RNA-Seq解析から、PEPT1は腸細胞に高発現し、腸細胞によるオリゴペプチドの取り込みを媒介する腸細胞の微絨毛に局在していることが示された（図2、図3）。カルシウムセンサーであるCasRは、図3に示されるように内分泌細胞でのみ発現しているが、腸細胞と内分泌細胞の基底膜上に局在していると報告されており、PEPT1とともにアミノ酸とオリゴペプチドの感知にも関与している（Diakogiannakiら、2013；Hustedら、2017）。CasRは、腸内分泌細胞によるコレシストキニン（CCK）とGLP-1の分泌を刺激する一方で、腸細胞のCCK分泌による栄養取り込みと腸関門の安定化を制御している。特に、CCKは粘膜の炎症反応を制御し、リポ多糖によって誘導される腸管バリア機能障害を予防する（Saiaら、2020；Tangら、2015）。

ジペプチドは腸管吸収特性とBBB透過性を示したことから（表1）、ジペプチドは受動輸送によって腸関門を通過し、GLP-1放出による腸管ニューロン調節を介して間接的に、あるいはBBBや脳のPEPT1やCasR受容体を介してある程度直接的に中枢神経系に影響を及ぼすことが示唆された。我々は、Phe-Valは主に肥満や概日リズム障害に関連した唾液、消化管（GI）および脳サンプルに濃縮されているのに対し、Tyr-Valは健常人の尿、糞便、GI管および脳に高レベルで見いだされることを見いだした（図4AおよびB）。

3.3. GPCR、PXR、FXRと胆汁酸の相互作用
一次胆汁酸のほとんどは回腸内で再吸収され再利用されるが、残りの5%は肝臓や消化管でPXR、FXR、TGR5（GPBAR1）などの胆汁酸受容体を活性化する（Sepe et al. 胆汁酸の吸収は、胆汁酸の腸管吸収特性に関する我々のインシリコ予測と一致している（表1）。注目すべきことに、胆汁酸はBBB透過性を示すこともわかった。これは、胆汁酸が腸内で作用するだけでなく、全身循環に入り、脳のPXR、FXR、TGR5受容体を直接呼び起こす可能性があることを示唆している。腸では、腸内PXR、FXR、TGR5受容体の活性化が、中枢神経系へのシグナル伝達が可能な線維芽細胞増殖因子19（FGF19）とGLP-1の放出をもたらす可能性がある。GPCRのRNA-Seq解析によると、TGR5は樹状細胞や腸内分泌細胞などの免疫細胞サブセットに高発現している。これまでの研究で、TGR5は腸管ニューロン上でも豊富に発現していることが示されている（腸管ニューロンについてはRNA-Seqデータがない）（図2、図3）。胆汁酸受容体PXR、FXRおよびTGR5は、マクロファージ（Fiorucciら、2018）、樹状細胞およびNK細胞（Mencarelliら、2009）の負の制御因子として報告されており、肝臓および腸における免疫寛容に寄与している（Mencarelliら、2009）。最近、Campbellらは、樹状細胞のコスティミュレイトリー分子の発現と炎症性サイトカインの産生を減少させることにより、樹状細胞を介するT細胞刺激を変化させる免疫抑制剤として胆汁酸を同定し、その結果、FoxP3+ T制御細胞（Tregs）の生成を促進した（Campbellら、2020）。Tyr-CAは潰瘍性大腸炎に関連するGI管サンプルで検出されるのに対し、Phe-CAは潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満の尿およびGI管サンプルで高レベルに検出される（図4AおよびB）。これらの知見は、微生物胆汁酸の多様性を拡大するものであるが、ヒトの生理学と健康への影響はほとんど不明なままであり、ヒトと微生物のコミュニケーション研究の新たな道を保証するものである。公開メタボロミクスデータリポジトリに他の胆汁酸のリファレンススペクトルがないことから、今後の研究をサポートするために、リファレンススペクトルのさらなる合成と取得の必要性が浮き彫りになった。

3.4. GPCR-SCFAs相互作用
短鎖脂肪酸（SCFAs）は、腸-免疫-脳のコミュニケーションにおいて重要な役割を果たすことが知られている（Dalile et al.、2019；Krautkramer et al.、2020；Rooks and Garrett、2016）。表1で予測される）腸管吸収所見を裏付けるように、SCFAは受動輸送と能動輸送の両方を介して腸管細胞に吸収され、腸管細胞におけるヒストン脱アセチル化酵素の抑制につながる（Sivaprakasamら、2017）。SCFAは、腸管上皮細胞や免疫細胞に局在するGPCR-GPR41、GPR43、GPR109Aと相互作用することが示されている（Dalile et al.、2019；Rooks and Garrett、2016）。RNA-Seq解析に基づくと、GPR41は発現が乏しいようだが、GPR43とGPR109Aは好中球、内分泌細胞、中脳で高発現している（図3）。さらに、SCFAは脳に移行し、神経炎症を抑制する（表1のBBB透過性の所見を裏付ける）（Dalile et al. メタボロミクスデータでは、溶媒や添加物による干渉ピークを多く含むマススペクトルの質量範囲が低いため、SCFAは検出されなかった。

3.5. GPCR、PXR、AhRとトリプトファン異化物の相互作用
既存のエビデンスと一致して、キヌレン酸を除くすべてのTrp代謝物は強い腸管吸収とBBB透過性を示した（表1）（Krautkramer et al. トリプタミンとセロトニンは受容体5-HT3Rと5-HT4Rを活性化することが知られており（Bhattarai et al., 2018; Mawe and Hoffman, 2013）、本研究でさらにRNA-Seq解析を行ったところ、これらの受容体は脳の基底核と腸管および免疫細胞である程度発現していることが明らかになった（図2参照）。Trp異化物は、腸細胞やNK細胞に高発現しているPXRを介して腸管透過性を低下させることが示されている（図2、図3）（Krautkramerら、2020；Roager and Licht、2018）。インドール誘導体IPAおよびIAは腸管上皮を拡散し、免疫細胞（マクロファージおよび樹状細胞；図3参照）上のアリール炭化水素受容体（AhR）を制御し、自然免疫応答および適応免疫応答を調節することができる。キヌレニン代謝産物は、図3に示すように、樹状細胞、腸細胞、粘液分泌細胞に発現しているGPR35（Agusら、2018；Cervenkaら、2017）を介して、粘膜のホメオスタシスとヒト-微生物叢免疫寛容を制御する。もう一つのトランスポーターGPR142は、腸内分泌細胞に選択的に発現し、必須芳香族アミノ酸の感知と腸内ホルモンの制御に関与していることが以前に報告されているが、腸管細胞ではほとんど発現していない（Lin et al.、2016）（図3）。われわれの検討では、うつ病に関連する血液、結腸、肝臓、胆嚢のサンプルにおいてTrpが高濃度であることが示された（図4AおよびB）。しかし、これは先行研究とは対照的であり、Trpの利用可能性の低下や代謝、キヌレニン経路の調節異常がうつ病と関連していることから、絶対濃度のさらなる測定が必要である（Chenら、2021；Huntら、2020）。インドキシル硫酸塩は、調べたほぼすべての組織と体液に含まれ、健康なサンプルと同様にCOVID-19感染でも濃縮されているようである（図4AおよびB）。公開メタボロミクスサンプルでは、Trpとインドキシル硫酸以外のトリプトファン異化物は検出されなかったことから、これらの研究で使用されたLC-MS法は、他のトリプトファン異化物の検出には最適ではない可能性が示された。

3.6. GPCR-チロシンおよびフェニルアラニン代謝物の相互作用
腸内細菌叢は、Phe、Tyr、L-DOPAをドーパミン受容体（DRD1-4）を制御する神経伝達物質であるドーパミンに変換する（Rekdalら、2019；van Kesselら、2019）。本研究におけるRNA-Seq解析により、ドーパミン受容体はほとんどの脳領域で高発現していることが明らかになったが（図3）、全身性のドーパミンはBBBを通過できないため（表1）、ドーパミン合成に対する腸内微生物の潜在能力は、パーキンソン病におけるL-DOPAの生物学的利用能や、ドーパミンの有害作用に関して広く研究されている（Rekdalら、2019；van Kesselら、2019）。腸内細菌叢の神経活性ポテンシャルの変化は、脳内の神経伝達物質レベルの変動と関連しているが（Valles-Colomerら、2019）、神経伝達物質、特に腸内のドーパミンが腸管ドーパミン作動系を呼び起こすことができるかどうかは、まだわかっていない。さらに、培養に基づく方法により、Phe、L-DOPA、TyrからのPEAの生合成が検証されている。PEAはBBBを容易に通過し（表1）、DRD2-4を介して気分を調節する（Chen et al. 公開メタボロミクスサンプルにチロシンとフェニルアラニンの代謝物がないことから、これらの研究で使用されたLC-MS法はこれらの代謝物の検出に最適ではない可能性がある。

3.7. GPCRとヒスチジンおよびGABAとの相互作用
腸内細菌叢は、食事のヒスチジンをヒスタミンに変換し、4つのヒスタミン受容体サブタイプを活性化することができる（Barcik et al.） 私たちは、脳におけるヒスタミン受容体（HRH1-4）の発現が、上皮細胞や免疫細胞よりも高いことを見出した（図3）。GABA受容体の発現は脳で高く、内分泌細胞や腸細胞でもある程度高いことが報告されている（図3）。ドーパミンとは異なり、全身GABAはBBBを通過し（表1）、脳内のGABA受容体を直接制御することができる。公開されたメタボロミクスサンプルに基づくと、ヒスチジンとGABA分子がないことから、これらの研究で利用されたLC-MS法は、これらの特定の代謝物を検出するのに最適な方法ではない可能性がある。

全体として、これらの受容体の発現プロファイルには、免疫細胞と比較して、腸および腸細胞で高い重複があることに注意することが重要であり、腸と脳の接続におけるこれらの受容体の役割を示唆している（図3に示すように）。

3.8. GPCRを介したヒト微生物相互作用の監視を可能にするアプローチ
オミックス "アプローチでは、マイクロバイオームやメタボロームの変化と健康との間に比類ない関連性を見出すことができるが、マイクロバイオームやメタボロームがヒトの生理機能にどのような影響を及ぼすかというメカニズムの詳細を明らかにするには限界がある。この場合、動物モデルは特定の代謝物を生物レベルの表現型に関連付ける能力を実証している。しかし、根本的な作用機序をより深く理解するためには、ヒトの標的を特定することが極めて重要である。この目的のために、Gタンパク質非依存性のβ-アレスチンリクルートメントアッセイを介して315のヒトGPCR標的の同時プロファイリングを容易にするルシフェラーゼレポーター遺伝子ベースの細胞アッセイが現在ベンチマークされている（Chenら、2019；Kromezeら、2015）。

Gタンパク質にはαサブユニットに基づくいくつかの種類があり、それぞれのGPCRは異なる下流シグナル伝達を開始するため、潜在的なアゴニストやアンタゴニストを同定するためにGPCRのコレクション全体にわたって多くの分子をスクリーニングすることは面倒な作業であり、多面的なアッセイが要求される。しかし、β-アレスチンはほとんどすべてのGPCRと直接相互作用することが示されている。この点で、GPCR-β-アレスチン相互作用は、GPCRの全レパートリーにわたるアゴニストを同定するための合理的な読み出しとして利用できる。以前、Chenら（2019）は、PRESTO-Tangoアッセイ（転写結果に基づくβ-アレスチンリクルートメントアッセイ）（Kromezeら、2015）を用いて、非嗅覚性GPCRのコレクション全体に対して微生物代謝物をスクリーニングした（Chenら、2019；Kromezeら、2015）。PRESTO-TangoはGPCRとそのリガンド間の相互作用を研究するために使用できるが、この方法には、時間分解されず、測定が遅れるため、一部の受容体ではシグナル対ノイズ比が低くなるなどの限界がある。その結果、カノニカルGタンパク質カップリングを介した受容体シグナル伝達を解明するために、BRETベースのアッセイなどの代替法が近年開発されている（Avetら、2022；Namkungら、2016）。特にβ-アレスチンのリクルートメントや下流のシグナル伝達経路の解明のための実験的フォローアップを行う際には、これらの限界に対処することが重要である。BRETベースのアッセイでは、タンパク質間相互作用をリアルタイムで測定できるため、結果の精度と信頼性が向上し、GPCRの活性化とその下流のシグナル伝達を細胞内レベルで研究できる（Avet et al.

このように、PRESTO-TangoとBRETベースのアッセイにより、標的となるヒトGPCRome全体の低分子を同時に調べることが可能になり、微生物叢とヒトの分子間相互作用の理解を深めるための代謝物カタログ研究とメカニズム研究の統合に有用なフレームワークとなり、新規微生物低分子治療薬の開発に新たな道が開ける。特に腸内微生物、腸管上皮細胞、免疫細胞、神経系間の分子間相互作用の潜在的なメカニズムの詳細をよりよく理解し、治療化合物の発見につなげることが可能になる。

  1. 結論
    今回の研究結果は、臨床的意義のあるヒトと微生物の相互作用に関する新たな知見を提供するとともに、GPCRが臓器系に広く発現している一方で、免疫細胞、腸管細胞、脳細胞など特定のヒト細胞に選択的に発現していることを示し、腸-免疫-脳の相互作用を解明する手がかりを提供するものである。GPCRの発現と活性は、発生と加齢を通じて変化し、ライフコースを通じて健康と疾病に重大な影響を及ぼす可能性がある。したがって、GPCRの発現プロファイルの変化を調べることは、腸-免疫-脳軸におけるGPCRの役割や、様々な生理学的・病理学的プロセスへのGPCRの潜在的寄与について理解を深める上で極めて重要である。本研究で説明した微生物低分子は、ヒトの生物学や、GPCRを介する代謝性疾患、神経精神疾患、炎症性疾患などの様々な疾患において役割を果たしている。GPCRと細菌代謝物の相互作用に関する我々の知見と、それらの局在および存在量プロファイルから、特に非リボソームペプチド合成酵素に由来するN-アシルアミドや微生物ペプチド性分子、および二次胆汁酸や最近のトリプトファン、チロシン、フェニルアラニンの微生物-ヒト共代謝のような他のよく知られた微生物分子が、健康対疾患において非常に関連していることが明らかになった。さらに、これらは腸-免疫-脳軸において重要な役割を果たしている可能性があり、さらなる研究が必要である。

加えて、現在までに約172の微生物代謝産物の可能性が報告されているが、本研究で検討された微生物分子のうち、ヒトの受容体に対して直接調査されたものはほんの一握りである（Wishartら、2022）。さらに、ヒトのメタボロームから得られた分子スペクトルのうち、アノテーションが可能なものは約10%に過ぎず、残りはアノテーション不可能なもの、あるいはダークマターとして残されている。この点に関して我々は、いくつかの未解決の細菌代謝物がGPCRと結合し、GPCRの未開拓の宝庫の「非定型化」に寄与するのではないかと推測している。このような代謝産物とそのヒトとの相互作用は、マイクロバイオーム治療薬の有望なターゲットとなり、ヒト疾患の予防と介入に新たな道を開くことになるかもしれない。

利害関係
なし。

謝辞
Aletiは、ウェイン州立大学寄付基金（Hong）およびKavli Institute for Brain and Mind (KIBM) Innovative Research Grant（Aleti）の支援を受けた。HongはNIH R01-HL90975およびR01-90975S1の支援を受けた。TroyerはNIMH T32-MH018399の研修生フェローシップの支援を受けた。

データの入手可能性
データはリクエストに応じて提供する。

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